天津医药２０１２年２月第４Ｏ卷第２期 ｌ８ｌ ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－９８９６．２０１２．０２．０３３ 综述 付刚龚珉 徐为人 综述 胰高血糖素样肽１及其受体激动剂研究进展 关键词糖尿病，２型胰高血糖素样肽１受体激动剂糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）是一种慢性高血糖综合 征，其中２型糖尿病（ｒＩ’２ＤＭ）占糖尿病患者群体的９０％以上。 世界卫生组织预测，到２０３０年，全球Ｔ２ＤＭ患者的数量将超 过３亿ｎ 。目前，常规治疗Ｔ２ＤＭ的药物包括胰岛素、双胍类、 磺酰脲类以及噻唑啉二酮类。然而这些药物很少能长效控 制血糖水平，且存在致低血糖、浮肿及体质量增加等不良反 映。胰高血糖素样肽（ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＬＰ）一１是一种 由肠Ｌ细胞分泌的肠促胰岛素，具有促进胰岛素分泌和生物 合成、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛细胞增殖等多种生理 功能，具有良好的药物应用前景。 ｌ ＧＬＰ一１的发现 人进食后会通过神经和激素信号激活一系列生理反应， 从而调节消化和吸收过程，其中肠促胰岛素在此过程中起重 要作用。肠促胰岛素的概念由Ｍｕｒｃｅ于２Ｏ世纪初提出，１９７３ 年分离纯化出第１个肠促胰岛素一葡萄糖依赖性促胰岛素多 肽（ｇｌｕｃｏｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｅ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）。ＧＩＰ 主要由近端小肠Ｋ细胞合成并分泌，由４２个氨基酸组成，多 集中在十二指肠和上部空肠，能促进胰岛细胞分泌胰岛素。 后来人们发现了第２种肠促胰岛素多肽一ＧＬＰ。ＧＬＰ一１的发 现源于对胰高血糖素原（ｐｒｏｇｌｕｅａｇｏｎ，ＰＧ）基因序列的分析， 胰高血糖素原基因序列由６个外显子和５个内显子组成，含 有３个主要的结构域：胰高血糖素（ＰＧ３３—６１）、ＧＬＰ一１（ＰＧ７２— １０８）和ＧＬＰ一２（ＰＧ１２６—１５８）。ＰＧ基因在胰岛０【细胞、肠Ｌ细 胞及部分神经细胞中表达，通过组织特异性翻译后修饰，从 而在不同组织结构中形成不同的最终产物，见图１。ＧＬＰ有 ＧＬＰ一１和ＧＬＰ一２两种亚型，ＧＬＰ一１是由末端空肠、回肠和结 肠的朗格汉斯细胞分泌的一种多肽激素，具有葡萄糖依赖性 的促进胰岛素分泌和生物合成、抑制胰高血糖素的分泌及抑 制胃排空等多种功能；ＧＬＰ一２能促进正常小肠的生长和发 育，保护和修复各种肠道疾病中损伤的肠黏膜，抑制胃酸的 分泌和胃肠的运动，增加肠道的血液供应等。 ２ ＧＬＰ－１的结构及生理功能 ＧＬＰ一１（１－３７）由胰高血糖素基因的转录产物剪切后表 达生成，但其并非人体内的活性形式，Ｎ端截短的ＧＬＰ一１ （７—３６或７—３７）是循环中的主要活性形式，其中ＧＬＰ一１ （７—３６）约占８０％ ，此后绝大多数ＧＬＰ一１类似物的开发也是 基于此种截短序列。ＧＬＰ一１的Ｎ端区域和受体结合能力相 关。尤其是Ｈｉｓ７ Ｇｌｆ．Ｔｈｒ 及Ａｓｐ 直接与受体结合，Ｈｉｓ 的丧 失会导致ＧＬＰ一１完全失去生物活性，同样ｃ端氨基酸残基丧 失也会导致ＧＬＰ—ｌ生物活性明显下降。ＧＬＰ一１的主要生理 功能包括葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌和生物合成，抑制 胰高血糖素的分泌，促进胰岛 细胞增殖，抑制胰岛 细胞凋 亡。保存１３细胞对血糖的敏感性，抑制胃肠道蠕动和胃液分 泌。延迟胃排空等。ＧＬＰ—ｌ也能直接作用于中枢神经系统，诱 导神经复合体产生饱腹感，从而降低食欲，抑制食物的摄取。 相关研究发现ＧＬＰ一１还能降低心收缩压（ＳＢＰ），减少血液中 三酰甘油、纤维蛋白溶酶原激活抑制子一１（ＰＡｌ一１）和Ｂ型脑钠 肽（ＢＮＰ）的浓度，具有一定保护心血管的功能 １。另外，动物 实验表明ＧＬＰ—ｌ能够防止心肌细胞缺血，保护内皮细胞功能 和利尿等功能州。 ＧＬＰ一１的分泌基于机体对能量的摄人，包括糖类、脂肪酸 以及少量氨基酸 。有研究显示，ＧＬＰ—Ｉ的分泌与细胞内ＡＴＰ 的生成、Ｋ 通道的阻塞以及细胞内ｃａ２ 浓度的增加有关柳。 另有研究则表明，在小鼠体内一些神经内分泌多肽通过迷走 神经参与了ＧＬＰ一１的分泌 。但目前对于人体内ＧＬＰ－１的快 速响应性分泌机制尚不确定。 ＧＬＰ一１通过与其在Ｂ细胞上的特异性受体ＧＬＰ一１Ｒ相结 合发挥相应的生理作用，其受体属于７次跨膜的Ｇ蛋白偶联 受体（ＧＰＣＲ）Ｂ家族。ＧＬＰ一１Ｒ包括１个胞外Ｎ端结构域 （Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ。ＮＴ）、３个胞外环状结构域（ＥＣＩ一３）、３个 胞内环状结构域（ＩＣ１—３）、７个跨膜核心结构域（ＴＭ１—７）及胞 内ｃ末端结构域（ｃＴ）。根据多肽结合结构域模型分析结果嘲， ＮＴ结构域主要负责提供多肽结合所需的能量，而核心结构域 ＴＭ１—７负责结合配体的Ｎ端并将信号传递至细胞内的Ｇ蛋 白。ＧＬＰ一１受体与其配体的结合机制不是单一的，根据体外 表达ＧＬＰ一１Ｒ全长和ＮＴ结构域的配体结合结果，ＧＬＰ一１Ｒ的 ＮＴ结构域（Ａｌａ￣－Ｌｅｕ ）与ＧＬＰ一１的结合能力很差，却能和 Ｅｘｅｎｄｉｎ一４正常结合，表明２种多肽与ＧＬＰ一１Ｒ的结合机制不 同，Ｅｘｅｎｄｉｎ一４与ＧＬＰ一１Ｒ的结合更多的依赖于ＮＴ结构域，而 ＧＬＰ一１与ＧＬＰ一１Ｒ的结合与ＴＭ核心结构域关系紧密。 ＧＬＰ一１Ｒ在胰岛细胞中高度表达，通过原位杂交和免疫组化 实验证实ＧＬＰ一１Ｒ在胰岛中主要存在于Ｂ细胞，在 细胞和８细 ＋国家十一五重大新药创新课题基金资助项目（项目编号： ２００９ＺＸ６９３０１—００８一Ｐ一０５） 作者单位：３０００７１天津药物研究院 审校者 １８２ 胞中表达较少 ’。除胰腺外，ＧＬＰ一１Ｒ在肠、心脏、脑、肺及肾 脏等组织中都有广泛分布，用 Ｉ标记的ＧＬＰ一１（７－３６）对人组 织切片进行的放射自显影实验发现中枢神经中的ＧＬＰ一１Ｒ含 量很高，表明这些受体可能通过改变葡萄糖敏感性参与葡萄 糖的代谢调节 。 ＧＬＰ一１Ｒ激活后会增加细胞内ｃＡＭＰ浓度并激活蛋白激 酶Ａ（ＰＫＡ），通过ｃＡＭＰ￣ＫＡ激酶通路增强Ｂ细胞内胰岛素基 因的转录和翻译，并提高对葡萄糖刺激信号的敏感性，从而 增加胰岛素分泌量㈣。Ｐｄｘ一１基因对胰岛细胞增长和胰岛细 胞基因转录具有重要作用，实验证实用ＧＬＰ一１及其类似物注 射大鼠和兔子能够增加Ｐｄｘ一１基因的表达水平 。ＧＬＰ一１还 通过与ｑ细胞上的ＧＬＰ一１Ｒ作用抑制胰高血糖素的分泌 ，或 者间接通过促进胰岛素和生长抑素的分泌来抑制胰高血糖素 的分泌 。ＧＬＰ一１对于调节胃排空速率和餐后血糖浓度的动 态平衡可能是通过迷走神经起作用ｔ １。研究发现ＧＬＰ一１及其 类似物能够抑制胰岛Ｂ细胞的凋亡，用ＧＬＰ－１与人胰岛细胞共 同孵育能够降低细胞内凋亡基因的表达，抑制其死亡，动物实 验也证实在Ｚｕｃｋｅｒ和ｄｂ／ｄｂ小鼠体内注射ＧＬＰ一１后，Ｂ细胞的 凋亡数量比对照组减少了２０％ 。ＧＬＰ一１在体内能够迅速地 被二肽基肽酶４（ＤＰＰ４）所降解而失去活性，见图２，这是造成 其半衰期缩短（约２ ｍｉｎ）的直接原因。ＤＰＰ４能够识别并特异 性切割ＧＬＰ一１ Ｎ端的丙氨酸，造成ＧＬＰ一１由活性形式ＧＬＰ一１ （７－３７）变为失活形式ＧＬＰ一１（９—３７）。而且由于其失活形式在 体内的代谢速率较慢，ＧＬＰ一１与活性形式的ＧＬＰ一１（７－３７）竞 争性的与ＧＬＰ－１Ｒ相结合，对胰岛素分泌和释放产生不利作 用。另外，一种结合于膜上的锌金属肽酶ＮＥＰ ２４．１１也能于６ 个可能的识别位点上降解ＧＬＰ一１ｔ”ｌ，这种酶在肾脏中高度表 达，而肾脏也是ＧＬＰ一１被快速代谢而失活的重要场所ｎ １。据 此可推断，ＮＥＰ ２４：１１也参与了ＧＬＰ一１的体内代谢。 ３ ＧＬＰ一１受体激动剂 ３．１艾赛那肽（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）艾赛那肽是由美国Ａｍｙｌｉｎ公司 和Ｌｉｌｌｙ公司联合研制的基于Ｅｘｅｎｄｉｎ一４的化学合成多肽，商 品名为百泌达。Ｅｘｅｎｄｉｎ一４是从毒蜥唾液中分离得到的一种 多肽类物质，全长３９个氨基酸，比ＧＬＰ—ｌ多９个氨基酸，见图 ３。艾赛那肽与ＧＬＰ一１有５３％的同源性，Ｎ端的同源性更是高 达８０％。该多肽与ＧＬＰ一１有同样的促胰岛素分泌的作用，相 比原生ＧＬＰ一１，其与ＧＬＰ一１Ｒ有很强的结合能力（大于１ ０００ 倍）。由于Ｅｘｅｎｄｉｎ一４ Ｎ端的第２个氨基酸为甘氨酸，能够耐 受血浆中ＤＰＰ—ＩＶ的分解，ｃ端比ＧＬＰ一１多９个氨基酸，不易 被肽链内切酶降解，所以其稳定性远高于ＧＬＰ一１。艾赛那肽 同样具有葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分 泌及减慢胃排空等生理功能，其血浆半衰期长达６０～９０ ａｒｉｎ。２００５年被美国和欧洲批准用于口Ｈｔ￣ｚ．甲双胍等糖尿病 药物无效的Ｔ２ＤＭ患者的辅助治疗，给药方式为每２ ｄ １次。 艾赛那肽能够显著降低患者的糖化血红蛋白（ＨｂＡｌｃ），调节 餐后及空腹血糖水平，增强胰岛Ｂ细胞功能，降低体质量ｕ ， 且不会引起血糖过低。临床数据显示，２次／ｄ注射１０ ｍｇ艾赛 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄ Ｊ，Ｆｅｂ ２０１２，Ｖｏｌ ４０ Ｎｏ ２ 那肽患者的ＨｂＡｌｃ水平降低了０．８％～０．９％；２次／ｄ注射５ ｍｇ 艾赛那肽患者的ＨｂＡｌｃ水平降低了０．４％一０．６％；安慰剂组患 者的ＨｂＡｌｃ水平上升了０．１％一０．２％ｔ２ｏ］。１项为期３年的跟踪 研究结果显示，２次／ｄ注射ｌ０ ｇ艾赛那肽的患者，其ＨｂＡｌｃ 水平一直保有１．Ｏ％左右的降低水平，４６％患者的ＨｂＡｌｃ水平 始终保持在７％的降低水平以下，３年内体质量平均降低５．３ ｋ ”。艾赛那肽还显示出与胰岛素的协同作用，实验证实注 射艾赛那肽的患者降低了对速效胰岛素的需求量∞１。尽管如 此，临床实验显示其仍具有一定的不适反应，如恶心（５７％）、 呕吐（１７％）等，降低药量并持续治疗后症状减轻；有极少数 患者产生胰腺炎等严重不良反应，但并没有直接证据证明其 与艾赛那肽有直接关系 １。 ３．２艾赛那肽ＬＡＲ艾赛那肽ＬＡＲ是由Ａｍｙｌｉｎ，Ａｌｋｅｒｍｅｓ 和ＥｌｉＬｉｌｌｙ公司共同开发的一种由聚合物微球包裹的Ｅｘｅｎａ． ｔｉｄｅ长效释放制剂，目前在美国和加拿大已进入Ⅲ期临床研 究阶段，给药方式为每周皮下注射１次。其采用多聚乳酸一羟 基乙酸与艾赛那肽混合而成，这种微球颗粒可被人体自然降 解，是一种用于缓释药物的成分，见图３。包裹后的艾赛那肽 表现出２４ ｈ缓释效果，全天都能检测到血液中治疗浓度的药 物。根据一项２９５例患者参与的长达３０周的随机对照实验 结果，一周注射２ｍｇ艾赛那肽ＬＡＲ的患者与２０ｒＪｄ注射１０ ｇ艾赛那肽的患者相比，艾赛那肽ＬＡＲ能够更有效的降低 ＨｂＡｌｃ（１．９％郴１．５％）并降低体质量（３．７ ｋｇ ｓ ３．６ ｋｇ）ｔ 。然 而一项３０周的随机对照研究显示 ，艾赛那肽ＬＡＲ与艾赛那 肽相比，恶心（２６％椰３５％）和呕吐（１１％ ｓ １９％）等典型不良 反应降低，但是抗体产生概率高于艾赛那肽，且注射部位瘙 痒现象也更为明显（１８％１３５ １％）。 ３．３利拉鲁肽（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）利拉鲁肽又叫做ＮＮ２２１ １，由诺 和诺德公司研发，其氨基酸序列与人ＧＬＰ—ｌ具有９７％的同源 性，其３４位的赖氨酸被精氨酸取代，并在２６位赖氨酸上经由 一谷氨酸连接上了１个１６碳脂肪酸，该脂肪酸能在进入血浆 后与白蛋白形成非共价结合，见图３，使利拉鲁肽抵抗ＤＰＰ４ 的降解作用，同时起到缓释作用，半衰期为１０～１４ ｈ，给药方 式为１次，ｄ。另外利拉鲁肽还能在注射点形成微团样聚集 物，从而降低对ＤＰＰ４降解的分子易感性口 。一项超过４ ０００ 名患者参与的Ⅲ期临床实验表明，单用１．２ ｍｇ和１．８ ｍｇ利拉 鲁肽比格列美脲（８ ｍｓ）等口服降糖药能够更明显地降低患 者的ＨｂＡｌｃ、空腹及餐后血糖，并减轻体质量 。另有实验证 实利拉鲁肽比ＧＬＰ一１能够更明显的抑制Ｂ细胞的凋亡 ，也 能增加人Ｂ细胞的功能 ，增加胰岛素的生物合成 。此外其 还可以控制患者收缩压，调节心血管功能ｎ ｌ。利拉鲁肽的不 良反应包括恶心、呕吐和轻微头痛，三分之二的患者在１－３ ｄ 内症状消失。利拉鲁肽与艾赛那肽相比有更低的抗体反应， 这可能是由于其与艾赛那肽相比，利拉鲁肽与原生ＧＬＰ一１有 较高的同源性。 ３．４ ＣＪＣ一１１３１ ＣＪＣ一１１３１是由ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ公司利用其专利 技术“药物亲和复合体”（ｄｒｕｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｏｍｐｌｅｘ，ＤＡＣ）开发的一 种ＧＬＰ一１类似物，其Ｃ末端具有一个化学合成的连接子，皮下 天津医药２０１２年２月第４Ｏ卷第２期 ｌ８３ 注射后可以与人血清白蛋白３４位的赖氨酸共价结合，并能够 耐受ＤＰＰ４的降解，体内半衰期较长（健康人约为８．９—１４．７ ｄ； Ｔ２ＤＭ患者约为９．１～１３．８ ｄ），目前处于Ⅲ期临床阶段。临床数 激动剂。相信在不久的未来，必将出现更多更好的治疗 Ｔ２ＤＭ的ＧＬＰ一１受体激动剂药物，造福广大Ｔ２ＤＭ患者。 （图１－３见插页） 据显示其能够降低患者血糖和体质量，体外实验证实其能够 增加ｃＡＭＰ水平，不良反应包括恶心、呕吐，多发生在给药后。 ３．５其他ＧＬＰ一１受体激动剂 除上述ＧＬＰ一１受体激动剂 外，还有一些处于研发及早期临床阶段的ＧＬＰ一１受体激动 剂，这些新的激动剂有望在延长半衰期的同时进一步减轻胃 肠不良反应。ＬＹ２１８９２６５是一种ＧＬＰ—ｔ类似物与Ｆｃ片段的 参考文献 【１】Ｚｉｍｍｅｔ Ｐ，Ａｌｂｅ￣ｉ ＫＧ，Ｓｈａｗ Ｊ．Ｇｌｏｂａｌ ａｎｄ ｓｏｃｉｅｔａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｅｐｉｄｅｍｉｃ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１４（６８６５）：７８２－７８７． 【２］Ｋｉｅｆｆｅｒ ＴＪ，Ｈａｂｅｎｅｒ ＪＦ．Ｔｈｅ ｇｌｕｅａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ， １９９９，２０（６）：８７６－９１３． ［３】Ｖｉｌｓｂｏｌｌ Ｔ，Ｚｄｒａｖｋｏｖｉｃ Ｍ，Ｌｅ－Ｔｈｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ａ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ 融合蛋白，ＬＹ２４２８７５７是一种聚乙二醇ＧＬＰ一１类似物，给药 周期都达到了１周１次，二者分别处于Ⅱ期和Ⅲ期临床阶 段。ＣＪＣ一１ １３４一ＰＣ是Ｅｘｅｎｄｉｎ一４与人血清白蛋白的融合蛋 白，半衰期约为８ ｄ；葛兰素史克研发的Ａｌｂｉｇｌｕｔｉｄｅ也是 ＧＬＰ一１与白蛋白的复合物，正处于Ⅲ期临床阶段，二者给药 周期都达到了１周１次。ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ（ＮＮ９５３５）是诺和诺德公 司研发的另一长效ＧＬＰ一１类似物，已完成Ⅱ期临床试验，预 计给药周期为１周１次 。同时诺和诺德公司还在研发口服 型ＧＬＰ一１类似物（ＮＮ９９２４）以增加患者适用度，计划于２０１１ 年１月进入Ｉ期临床试验 １。另外，关于ＧＬＰ一１受体的小分 子激动剂也在研究之中。２００７年Ｃｈｅｎ等［３４１通过高通量筛选 方法获得的取代环丁烷Ｂｏｃ５具有较好的降糖作用，其能够促 进分离大鼠胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，降低ｏｂ／ｏｂ小 鼠糖化血红蛋白，降低进食量，并且这些作用均能被ＧＬＰ一１ 降解产物ＧＬＰ一１（９－３９）竞争性抑制，提示它可能是一种非肽 类ＧＬＰ一１受体激动剂。Ｍｕｒｐｈｙ等 】发现另外一种ＧＬＰ一１Ｒ小 分子激动剂Ｃｐｄｌ能够与ＧＬＰ一１Ｒ结合，且不被ＧＬＰ一１类似物 竞争性抑制，推测其可能结合于ＧＬＰ一１Ｒ活性中心外并激活 受体，同时增加ＧＬＰ一１与受体的亲和力。Ｂｏｃ５等化合物的出 现有可能会对ＧＬＰ一１受体激动剂的研发开拓新思路。 ４ ＧＬＰ－１受体激动剂的局限性 ＧＬＰ一１及其类似物的相关研发虽然已经取得了不错的 进展，多种类似物也进入了临床试验阶段，然而由于多肽类 药物具有一个共同的弊端，即不能口服给药，只能通过皮下 注射，因此对于长期用药的Ｔ２ＤＭ患者来说其依从性仍旧不 高。而且由于多肽类药物的特性，其稳定性依赖于时间、温 度及ｐＨ值，如何保证这些ＧＬＰ一１类似物的活性将会是个问 题（虽然艾赛那肽和利拉鲁肽未出现稳定性相关报道）。另 外，由于这些激动剂都为人体引入了外源蛋白，可能会引发 机体的免疫反应。 ５展望 ＧＬＰ一１及其受体激动剂所具有的诸如葡萄糖依赖性的促 进胰岛素分泌和生物合成、抑制胰高血糖素的分泌、促进胰岛 ｐ细胞增殖、抑制胰岛ｐ细胞凋亡、保存Ｂ细胞对血糖的敏感 性、抑制胃肠道蠕动和胃液分泌、延迟胃排空等多种生理学特 性，以及其较少的不良反应使得其成为治疗Ｔ２ＤＭ的核心药 物，近几年各大药物研发公司都在努力开发新的ＧＬＰ一１受体 ｈｕｍａｎ ＧＬＰ一１ ａｎａｌｏｇ，ｇｉｖｅｎ ａｓ ｍｏｎｏ ｔｈｅｒａｐｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｌｏｗｅｒｓ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｉｓｋ ｏｆ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅ— ｍｉａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００７， ３Ｏ（６）：１６０８－１６１０． ［４】Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ ＬＡ，Ｄｏｖｅｒｓｐｉｋｅ Ａ，Ｈｅｎｔｏｓｚ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐ－ ｔｉｄｅ—－１ ｌｉｍｉｔｓ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｓｔｕｎｎｉｎｇ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｂｒｉｅｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｏｃｅｌｕ— ｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｃａｎｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ， ２００５，３１２（１）：３Ｏ３—３Ｏ８． 【５】Ｎａｕｃｋ ＭＡ，Ｅ１－Ｏｕａｇｈｌｉｄｉ Ａ，Ｇａｂｒｙｓ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅｓ（ＧＩＰ ａｎｄ ＧＬＰ一１）ａｎｄ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｅｆｆｅｃｔ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎ ｆｉｓｒｔ—ｄｅｇｒｅｅ ｒｅｌａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００４，１２２（３）：２０９—２１７． ｆ６】Ｓｈｉｒａｚｉ—Ｂｅｅｃｈｅｙ ＳＰ，Ｍｏｒａｎ ＡＷ，Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ ＤＪ，ｅｔ １ａ．Ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓ— ｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ；ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎｕｔｒ Ｓｏｃ，２０ｉ １，７０（２）：１８５—１９３． ［７］Ａｎｉｎｉ Ｙ，Ｈａｎｓｏｔｉａ Ｔ，Ｂｒｕｂａｋｅｒ ＰＬ．Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉｌａ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１：ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉ— ｔｒｏ ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００２，ｌ４３（６）：２４２０—２４２６． ［８］Ｋｅｎａｋｉｎ Ｔ，Ｍｉｌｌｅｒ ＬＪ．Ｓｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ａｓ ｓｈａｐｅｓｈｉｈ— ｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｅ— ｌｅｅｔｉｖｉｔｙ Ｏｉｌ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ，２０１０，６２（２）： ２６５—３０４． ［９］Ｓｔｏｆｆｅｒｓ ＤＡ，Ｋｉｅｆｆｅｒ ｒｒＪ，Ｈｕｓｓａｉｎ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｕｃａ— ｇｏｎ—。ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｏｍｅｏｄｏｍａｉｎ ｐｒｏ－・ ｔｅｉｎ ＩＤＸ－１ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｓｌｅｔ ｓｉｚｅ ｉｎｍｏｕｓｅ ｐａｎｃｒｅａｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅ－ ｔｅｓ，２０００，４９（５）：７４１－７４８． ［１０】Ｈｅｌｌｅｒ ＲＳ，Ｋｉｅｆｆｅｒ ＴＪ，Ｈａｂｅｎｅｒ ＪＦ．Ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ａｌｐｈａ—ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９７，４６（５）：７８５－７９１． ［１ １］Ａ１－Ｓａｂａｈ Ｓ，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ Ｄ．Ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｇｌｕｃａｇｕｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １（ＧＬＰ－１）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，１４０（２）： ３３９—３４６． ［１２］Ｔｏｒｕｅｈａｖｅ Ｄ，Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｐ，ＲＯｍｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＧＬＰ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ，Ｒａｔ，ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｓ［Ｊ］．Ｊ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｃｙｔｏ— ｃｈｅｍ，２ｏ０８，５６（９）：８４１—８５１． 【１３】Ａｌｖａｒｅｚ Ｅ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ ＭＤ，Ｒｏｎｃｅｒｏ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＬＰ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｌｌｏｗｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＧＬＰ－１ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ａｎｄ ｂｒａｌｎｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ— ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，９２（４）：７９８－８０６ ［１４】Ｍ６ｒｉｄａ Ｅ，Ｄｅｌｇａｄｏ Ｅ，Ｍｏｌｉｎａ ＬＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ ａｎｄ ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１一（７－３６）ａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄ ｌ８４ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎａｌ Ｍｅ ｔａｂ， １９９３，７７（６）：１６５４—１６５７． 【１５】Ｖａｌｖｅｒｄｅ Ｅ，Ｄｉａｚ ｄｅ Ｒａｄａ Ｏ，Ｂｕｎ－ｅｌｌ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｎｅｒｖ￣ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｏｆ Ｒａｎｄ ｔｅｍｐｅｒａｒｉａ［Ｊ］．Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｅｌｌ，１９９３，２５（４）：５０５－５ １６． 【１６】Ｔｏｙｏｄａ Ｋ，Ｏｋｉｔｓｕ Ｔ，Ｙａｍａｎｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＧＬＰ一１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏ・ ｔｅｃｔａ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｉｎｔｒａｐｏｒｔａｌ ｉｓｌｅｔ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔ— ｉｎｇ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００８，３６７㈤： ７９３—７９８． 【１７】Ｐｌａｍｂｏｅｃｋ Ａ，Ｈｏｌｓｔ ＪＪ，Ｃａｒｒ ＲＤ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ２４．１ １ ａｎｄ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ａｒｅ ｂｏｔｈ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｉｎ ｔｈｅ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｅｄ ｐｉｇ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， ２００５，４８（９）：１８８２—１８９０． 【１８】Ｈｕｐｅ—Ｓｏｄｍａｎｎ Ｋ，ＭｃＧｒｅｇｏｒ ＧＰ，Ｂｒｉｄｅｎｂａｕ【ｇｈ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ・ ｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒａｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ ２４．１ １ ｏｆ ＧＬＰ－Ｉ（７—３６）ａｍｉｄｅ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｉｆｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ ｆｏｒ ｏｔｈｅｒ ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ，１９９５，５８ （３）：１４９－１５６． 【１９】Ｓｃｈｗａ￣ｚ ＳＬ，Ｒａｔｎｅｒ ＲＥ，Ｋｉｍ ＤＤ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎ ２４一ｈｏｕｒ ｂｌｏｏｄ ｇＩｕｃｏｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｔｗｏ－ａｒｍ，ｐａｒｌａ一 －ｗｅｅｋ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ，２００８，３０ （５）：８５８—８６７． 【２０］Ｋｅｎｄａｌｌ ＤＭ，Ｒｉｄｄｌｅ ＭＣ，Ｒｏｓｅｎｓｔｏｃｋ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ （ｅｘｅｎｄｉｎ－４）ｏｎ ｌｇｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｖｅｒ ３０ ｗｅｅｋｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｆｆｏｒｍｉｎ ａｎｄ ａ ｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２ｃ１０５，２８（５）：１０８３－１０９１． ［２１】Ｋｌｏｎｏｆｆ ＤＣ，Ｂｕｓｅ ＪＢ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＬＬ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｄｉａｂｅ— ｔｅｓ，ｏｂｅｓｉｔｙ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｆｏｒ ａｔ ｌｅａｓｔ ３ ｙｅａｒｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ，２００８，２４（１）：２７５－２８６． 【２２】Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ Ｐ，Ｃｈａｕｄｈｕｎ Ａ，ｂｈａｔｉａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙｉｎ ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｓｕｌｉｎ［Ｊ】． Ｅｎｄｏｃｒ Ｐｒａｃｔ，２０ｏ７，１３（５）：４４４－－４５０． 【２３］Ａｍｏｒｉ ＲＥ，Ｌａｕ Ｊ，Ｐｉｔｔａｓ ＡＧ．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｎａｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ— ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡ， ２００７，２９８（２】：１９４—２Ｏ６． 【２４］Ｋｉｍ Ｄ，ＭａｃＣｏｎｅｌｌ Ｌ，Ｚｈｕａｎｇ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｎｃｅ－ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓ－ ｉｎｇ ｏｆ ａ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ Ｏｌｌ ｇｌｕｃ０ｓｅ ｃｏｎ・ ｔｒｏｌ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００７，３Ｏ（６）：１４８７－１４９３． ［２５】Ｄｍｃｋｅｒ ＤＪ，Ｂｕｓｅ ＪＢ，Ｔａｙｌｏｒ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ｗｅｅｋｌｙ ｖｅｒｓｕｓ ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄ Ｊ，Ｆｅｂ ２０１２，Ｖｏｌ ４０ Ｎｏ ２ ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ，ｎｏｎ－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６４５）： １２４０—１２５０． 【２６１ Ｋｎｕｄｓｅｎ ｌｂｔ Ｎｉｅｌｓｅｎ ＰＦ，Ｈｕｕｓｆｅｌｄｔ ＰＯ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｔｅｎｔ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１ ｗｉｔｈ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｓｕｉｔ－ａｂｌｅ ｏｆｒ ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［Ｊ］． ＭｅｄＣｈｅｍ，２０００，４３（９）： １６６４—１６６９． 【２７】Ｇａｒｂｅｒ Ａ，Ｈｅｎｒｙ Ｒ，Ｒａｔｎｅｒ Ｒ，ｅｔ １ａ．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ Ｖｅｒｓｕｓ ｌｇｉｍｅｐｉｒｉｄｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＬＥＡＤ一３ Ｍｏｎｏ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ５２一ｗｅｅｋ，ｐｈａｓｅ ＩＩＩ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｒｉｌａ［Ｊ】．Ｌａｎ— ｃｅｔ，２００９，３７３（９６６２）：４７３－４８１． ［２８】Ｂｒｅｇｅｎｈｏｌｔ Ｓ，Ｍｏｌｄｒｕｐ Ａ，ｂｌｕｍｅ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｇｌｕｃａ— ｕｇｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１ ａｎａｌｏｇｕｅ，ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｂｅｔａ—ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏ— ｓｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｂｉｃｏｈｅｍ ｂｉｏｐｈｙｓ ＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００５，３３０（２）： ５７７—５８４． 【２９】Ｖｉｌｓｂｏｌｌ￣Ｔ，Ｂｒｏｃｋ Ｂ，Ｐｅｒｒｉｌｄ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｒａｌｇｕｔｉｄｅ，ａ ｏｎｃｅ－ｄａｉｌｙ ｈｕ— ｍａｎ Ｇ１Ｐ－１ ａｎａｌｏｇｕｅ，ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂ—ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ａｒｇｉ— ｎｉｎｅ—ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ ｉｎ ｐａ－ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔ Ｍｅｄ，２００８，２５（２）： １５２－１５６． ［３０】Ｂｕｓｅ Ｊｂ，Ｒｏｓｅｎｓｔｏｃｋ Ｊ，Ｓｅｓｔｉ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ ｖｅｒｓｕｓ ｅｘｅｎａｔｉｄｅ ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ ｆｏｒ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａ ２６－ｗｅｅｋ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｐａｒａｌｌｅｌ－ｇｒｏｕｐ，ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｔｉｒａｌ（１ＥＡＤ－－６）【Ｊ１．１ａｎｃｅｔ， ２Ｏｏ９，３７４（９６８３）：３９—４７． 【３１】Ｖｉｌｓｂｌｌ Ｔ，Ｚｄｒａｖｋｏｖｉｃ Ｍ，Ｌｅ一【ｈｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ａ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｌｇｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇ，ｇｉｖｅｎ ａｓ ｍｏｎｏ－ｔｈｅｒａｐｙ ｓｉｇｎｉｆ－ ｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｌｏｗｅｒｓ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｗｉｔｈｏｕｔ ｉｒｓｋ ｏｆ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ ２ ｄｉｂａｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２０ｏ７，３Ｏ（６）：１６０８—１６１０． 【３２】Ｂａｇｇｉｏ ＬＬ，Ｈｕａｎｇ Ｑ，Ｃａｏ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ａｌｂｕｍｉｎ—ｅｘｅｎｄｉｎ－４ ｃｏｎｊｕ— ｇａｔｅ ｅｎｇａｇｅｓ ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｍｕｒｉｎｅ ｅｎｅｒ－ ｇＹ ａｎｄ ｇｌｎｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００８，１３４（４）： １１３７－１ １４７． ｆ３３】Ａ Ｂｈａｎｓａｌｉ，Ｄ Ｍａｊｉ，ＰＶ Ｒａｏ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｅｒｅｔｉｎ Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ ＪＡＰＩ，２０１０，５８：１２－１３． 【３４］Ｃｈｅｎ Ｄ，Ｌｉａｏ Ｌ Ｌｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ ａｇｕｎｉｓｔ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｗｉｈｔ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｂ／ｄｂ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ ＮａⅡＡｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００７，１０４（３）：９４３—９４８． 【３５】Ｍｕｒｐｈｙ ＫＧ，Ｂｌｏｏｍ ＳＲ．Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｉｃ ｌｇｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ １ ｒｅｃｅｐ・ ｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｍａｇｉｃ ｂｕｌｌｅｔ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］？Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２Ｏ０７，１０４（３）：６８９－６９０． （２０１１—０３—２６收稿２０１１－０５—１７修回） （本文编辑同娟）
