制剂技术 硫酸庆大霉素注射液处方和工艺研究 ２０１１年第２０卷第４期 王洪萍，黄璐，耿海明，杨波 ４３００３５） 、（武汉远大制药集团有限公司，湖北武汉摘要：目的研究硫酸庆大霉素注射液的处方和工艺，提高其ｐＨ稳定性。方法４ｔｇ，了配制浓料的注射用水温度抗氧剂用量及其加入顺序 对ｐＨ稳定性的影响，按照最终确定的处方和工艺配制３批样品进行加速试验及长期稳定性试验。结果在硫酸庆大霉素注射液生产中配 ，制浓料的注射用水温度和抗氧剂的加入顺序对ｐＨ稳定性有影响，抗氧剂用量对ｐＨ稳定性几乎无影响。结论最终确定的处方和工艺比 较合理，适用于大规模生产。 关键词：硫酸庆大霉素注射液；处方；制备工艺；加速试验；长期稳定性试验 中图分类号：ＴＱ４６０．６；Ｒ９７８．１ ２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１１）０４—００４８—０２ Ｓｔｕｄｙ ｏｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｗａｎｇ Ｈｏｎｇｐｉｎｇ，Ｈｕａｎｇ Ｌｕ，Ｇｅｎｇ Ｈａｉｍｉｎｇ，Ｙａｎｇ Ｂｏ ｒ Ｗｕｈａｎ Ｙｕａｎｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｗｕｈａｎ，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ ４３００３５ Ｊ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔ０ ｉｍｐｒｏｖｅ ｉｔｓ ｐＨ ｓｔａｂｉｌｉｔｖ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｗａｔｅｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｄｅｎｓｅ ｇｅｎｔａｍｙｅｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ，ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｄｏｓａｇｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｄｄｉｎｇ ｏｒｄｅｒ ｏｎ ｔｈｅ ｐＨ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｆｉｎａｌｉｚｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ，３ ｂａｔｃｈｅｓ ｏｆ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ａｎｄ ｐｅｒｏｒｍｅｄ ｔｆｈｅ ａｃｃｅｌｅｒ． ａｔｅｄ ｔｅｓｔ ａｎｄ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｔａｍｙｅｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｉｎ ｅｃｔｉｏｎ．ｔｈｅ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｗａｔｅｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｄｅｎｓｅ ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅ ａｄｄｉｎｇ ｏｒｄｅｒ ｏｆ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｔｈｅ ｐＨ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，ｂｕｔ ｔｈｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｄｏｓａｇｅ ｎｅａｒｌｙ ｈａｄ ｎｏ ｉｎ． ｌｕｅｎｅｅ ｏｎ ｐＨ ｓｔｆａｂｉｌｉｔｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｆｉｎａｌｉｚｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｓ ｍｏｒｅ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｏｒ ｇｌａｓｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒ￣：Ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ；ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｔｅｓｔ；ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ 硫酸庆大霉素为氨基苷类广谱抗生素，其注射液为无色或几 １０ ０００ ｎｌＬ。 乎澄明液体，适用于治疗敏感革兰阴性杆菌所致的严重感染和敏 感细菌所致的中枢神经系统感染。在生产过程中发现，硫酸庆大霉素 注射液配料完成、存放４ ｈ后，药液的ｐＨ下降０．５，低于２００５年版 《中国药典（二部）》ｐＨ低限值３．５ｔ 。为保证ｐＨ合格，将这部分药液 采用１０％氢氧化钠溶液上调ｐＨ，经过正常灌装灭菌后，出现药液色 制备：称取约总量３０％的注射用水（处方对注射用水水温未 作规定），加入备好的硫酸庆大霉素，搅拌使溶解，再按浓料体积的 １％。加入活性炭 】，搅匀，静置１５ ａｉｒｎ后过滤，滤液中加入亚硫酸氢 钠，搅拌使溶解后补加注射用水至全量。用１０％硫酸或１０％氢氧 化钠液调整ｐＨ在３．８～５．７，粗滤后精滤至澄明度合格，充氮气灌 封。流通蒸气１００ ｏＣ灭菌３０ ａｒｉｎ。每批配制量为２ ０００ ｍＬ。 ２．１．２ 浓料药液温度对药品ｐＨ及色泽的影响 泽变黄，超过２００５年版《中国药典（二部）》标准规定的≤Ｙ２＃…。为 了保证产品质量，杜绝质量隐患，减少损失，笔者对本品处方和工 艺进行了详细研究，现报道如下。 １ 仪器与试药 采用上述处方及工艺，分别以５０℃，６０ ，８０℃的注射用水 配制浓料药液，室温注射用水稀配定容，于敞口放置２ ｈ后和灭菌 岛津ＬＣ一１ＯＡＴ型高效液相色谱仪；ｐＨＳ一３Ｃ型酸度计；ＴＮ一 １００Ｃ型电子分析天平；ＭＰ５ＯＯＢ型天平；ＰＹＸ—ＤＨＳ一６０ｘ７５型药 后分别检测ｐＨ和色泽。结果见表１。可知，浓料药液温度越高，ｐＨ 下降越明显，而对药液色泽无影响。因此低温配制浓料药液有利于 ｐＨ的稳定，但考虑到硫酸庆大霉素浓料浓度较大、水温太低，不易 溶解，而水温稍高的热水配制浓料较易溶解。故配制本品浓料药液 时，注射用水温度最佳范围为５Ｏ～６０℃。 ２．１．３ 抗氧剂用量及主辅料添加顺序对药液ｐＨ的影响 试制工艺：试一４为先加正常量抗氧剂，再加主药；配制浓料前 品稳定性试验箱。硫酸庆大霉素（华北制药集团有限公司，批号为 ０７０５０１）；针用活性炭（上海活性炭厂）；亚硫酸氢钠（湖南尔康制药 有限公司）。 ２ 方法与结果 ２ １ 处方和制备工艺考察 ２．１．１ 处方和制备 注射用水温度６０℃，配料完成后测ｐＨ为３．６７。试一５为先加２倍 量抗氧剂，再加主药；配制浓料前注射用水温度６Ｏ℃，配料完成后 １２０３０３８ｌ２＠ｑｑ．ＣＯｆｌｌ 处方：硫酸庆大霉素４亿ｕ，亚硫酸氢钠５ ｇ，注射用水加至 材，若以全粉末形式给药，对黏膜会产生一定的刺激，药物会有 所流失，降低药效，因此必须对三七进行提取。三七中药理活性 成分的研究主要集中在三七皂苷成分和氨基酸，此类成分溶于甲 参考文献： ［１］袁继伟，李晶尧，焦跃军．中药２－￣ｃ对血液系统的药理药效研究进展［Ｊ】＿ 中国医疗前沿，２００９，４（１９）：１３． 醇、乙醇和水。经预试验，以水和乙醇为提取溶剂，测定提取液中 三七总皂苷含量，比较提取溶剂对三七总皂苷提取效率的影响， 结果以水为溶剂提取三ｔ总皂苷的量仅占７０％乙醇提取的 ［２］郑茵红，高瑞兰，朱大元，等．三七总皂苷及其单体对人骨髓造血祖细 胞增殖作用的研究［Ｊ］．中国中西医结合急救杂志，２００３，１０（３）：１３５— １ ３７． ５４．１％，表明以乙醇回流提取三七是合理可行的，确定了三七醇 提的合理性。 作者简介：姚少毅（１９８０一），男，本科，药师，研究方向为临床 药学，（电子信箱）ｙｓｙ０８＠１２６．ｃｏｒｎ；廖华卫（１９７２一），男，高级实验 ［３】吴杏梅．正交试验法优选红药片提取工艺研究【Ｊ］．中国实用医药， ２００７，２（３３）：３７—３９ ［４］张述耀．正交试验法优选复方三七活血颗粒中药材的提取工艺研究［Ｊ］． 国际医药卫生导报，２００９，１５（１３）：９９—１０１． 师，研究方向为中药药剂及中药化学，本文通讯作者，（电子信箱） ・（收稿日期：２０１０一Ｏ８—０９） ４８・ 中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１１年第２０卷第４期 制剂技术 袁ｌ 浓料药液温度对ｐＨ和色泽的影响试验结果 ２ ３ 稳定性试验 ２．３．１ 加速稳定性试验 将上述３批中试放大生产的样品，按照２００５年版《中国药典（二 部）》附录要求进行加速稳定性试验 ，即试验温度为（４０±２）℃，样 品按市售包装要求存放，分别于第１，３，６个月末取样检测注射剂 重点监控项目，即性状、ｐＨ、澄明度、有关物质和含量，各项检测结 测ｐＨ为４．０６。试一６为先加主药，后加正常量抗氧剂；配制浓料前 果均符合药典要求，其中 和色泽检测结果见表５，将加速试验 注射用水温度６０℃，配料完成后测ｐＨ＝４．０８。试～７为先加主药， 结果与０天结果比较。 后加２倍量抗氧剂；配制浓料前注射用水温度６０。Ｃ，配料完成后 表５ 加速稳定性试验样品ｐＨ和色泽结果 测ｐＨ为４．０８。 药液ｐＨ随放置时间变化的趋势 ：药液配制完成后，置锥形 瓶中，不灭菌，于不同放置时间检测ｐＨ。结果见表２。可见，产品制 备过程中出现ｐＨ迅速下降的现象与抗氧剂添加顺序有关，与抗氧 剂用量相关性不大。 表２ 药液ｐＨ随放置时间变化的规律 ２．３．２ 长期稳定性试验 取上述３批中试放大生产样品，按照２００５年版《中国药典（二 部）》附录的要求进行长期稳定性试验 】，即试验温度为（２５±２）ｏＣ， 样品按市售包装要求存放。分别于第３，６，９，１２，１８，２４个月末取样检 测注射剂重点监控项目即性状、ｐＨ、澄明度、有关物质和含量，各项检 测结果均符合药典要求，其中ｐＨ和色泽检测结果见表６，将长期试 验结果与０天时比较。可见，本品在上述温度下存放１８个月其色泽 灭菌前后 表３ 灭菌前后及灌装前后的ｐＨ测定结果 基本稳定，ｐＨ随时问的延长略有下降，但在质量标准规定范围。 ｐＨ、色泽比较：上 表６ 长期稳定性样品ｐＨ值和色泽试验结果 述４批样品均采取 流通蒸气１００℃灭 菌３０ｍｉｎ。灭菌前 后ｐＨ测定结果见 表３。结果表明，本 品灭菌后ｐＨ均有 注：Ｙ１＃表示黄色ｌ号，＜Ｙ１＃表示颜色浅于黄色 不同程度的下降， １号（下表同）。 ３ 结论 色泽无明显变化。 上述试验结果表明，硫酸庆大霉素对温度较敏感，对主药和抗 检验：分别取上述４批样品做全检，结果均合格。 氧剂的添加顺序有一定要求，否则ｐＨ波动较大，但增大抗氧剂用 ２．１．４ 高温试验 量对抑制ｐＨ下降效果不明显；药液色泽均较稳定。因此处方工艺 取上述试一４、试一５、试一６、试一７样品，均进行高温试验…，即 定为：处方中亚硫酸氢钠的用量为０．０５％；配制浓料的注射用水温 （６０±２） 放置１０ ｄ，均于第１０天取样检测ｐＨ和色泽，并与０ ｄ 度不超过６０％；主药先配浓料脱炭过滤后再加辅料；室温注射用水 结果比较。结果见表４。可见，４批样品在高温加速试验期问，ｐＨ 稀配定容；最后按常规程序灌装、灭菌。经长期稳定性试验表明，按 均有不同程度的下降，其 此处方工艺生产的产品质量基本稳定，能保证在有效期内的质量， 表４ 高温试验样品ｐＨ和色泽结果 中试一４和试一５ ｐＨ下降 可以大规模生产。 更显著。结果表明，抗氧剂 作者简介：王洪萍（１９７７～），女，湖北武汉人，工程师，主要从 添加顺序对本品ｐＨ有显 事药物制剂的研究和开发Ｓ－作，（电子信箱）３６２６００５１２＠ｑｑ，ｃ０ｍ： 著影响，抗氧剂用量与ＤＨ 杨波（１９６６一），男，湖北洪湖人，高级工程师，执业药师，主要从事 下降无关。因此选用试一６ 化学新药的研究和开发工作，本文通讯作者，（电话）０２７— 或试一７的生产工艺，考虑 ８３８３５１３８（电子信箱）ｂｏｙａｎｇ１９６６＠ｓｉｎａ．ｔｏｍ。 到注射剂的特殊要求，在保证产品质量的前提下，辅料种类越少越 参考文献： 好，辅料用量越少越好，故本产品中间阶段试验（简称中试）生产处方 ［１】国家药典委员会．中华人民共和国药典（二部）［Ｍ］．北京：化学ｓ－，３ｋ出 工艺确定为：原处方中亚硫酸氢钠的用量保持不变，即０．０５％；配制 版社，２００５：７３１，附录１７６． 浓料的注射用水温度不超过６０℃；先将主药配成浓料，脱炭、过滤后 ［２］郭丽霞，高小青．活性炭对硫酸庆大霉素注射液含量的影响［Ｊ】．华西 药学杂志，２００６，２１（４）：４０２—４０３． 再加辅料；室温注射用水稀配定容。 ［３］王宗成，龚俊涛．关ｉｆ－￣ＬＮ＿庆大霉素注射液ｐＨ值的探讨［Ｊ］．中国ＩＮ ＇２．２ 中试放大生产 院药学杂志，１９８３，３（６）：２８—２９． 采用上述最终确定的处方和工艺中试放大生产３批样品，批量 【４］王乐飞，姜林海．硫酸庆大霉素注射液生产工艺的改进及稳定性孝 为２０万ｍＬ／￣［ｔ，批号分别为０７１１０１，０７１１０２，０７１１０３，生产时中间体 察［Ｊ］．山东医药工业，１９９２，１１（１）：２３—２４． ｐＨ依次为４．２５，４．２３，４．２８，成品按质量标准检测各项目均合格。 （收稿日期：２０１０—０８—０９） 中国药业Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ・４９・
