工业药剂学

一、概念：

药剂学：是研究药物的处方设计、基本理论、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 制剂：将药物制成适合临床需要并符合一定质量标准的制剂。

药物制剂的特点：处方成熟、工艺规范、制剂稳定、疗效确切、质量标准可行。 方剂：按医生处方为某一患者调制的，并明确指明用法和用量的药剂称为方剂。 调剂学：研究方剂调制技术、理论和应用的科学。 二、药剂学的分支学科：

物理药学：是应用物理化学的基本原理和手段研究药剂学中各种剂型性质的科学。 生物药剂学：研究药物、剂型和生理因素与药效间的科学。 药物动力学：研究药物吸收、分布、代谢与排泄的经时过程。

第三章 片剂

第二节 片剂的辅料

一、填充剂：增加片剂重量与体积以利成形。

1、 淀粉：可压性差，不宜单独用，与糖粉、糊精等合用增加粘性和片剂硬度 。

2、 预胶化淀粉：又称可压性淀粉，水中部分可溶性，良好流动性，用于粉末直接压片。 3、 糊精：微溶水，能溶于沸水，防颗粒过硬影响崩解，易出现麻点，水印。

4、 糖粉：粘合力强，增加硬度，不影响崩解，易吸湿。除口含片或口溶性片剂外一般不单独用。 5、 乳糖：易溶水，无吸湿，可粉末直接压片，优良。价贵，用淀粉：糊精：糖粉=7：1：1代替 6、 甘露醇：无吸湿，溶水，作咀嚼片填充剂。有清凉感，流动性差，价格贵。

7、 微晶纤维素MCC：不溶水，粉末直接压片，还有润滑、助流、崩解和粘合作用。 8、 硫酸钙：稀释剂和挥发油的吸收剂。

二、润湿剂：可使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。 1、蒸馏水 2、乙醇：一般30—70%

三、粘合剂：能使无粘性或粘性较小物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。

1、 淀粉浆：常用粘合剂、润湿剂，适于对湿热稳定药物。5-10%，常用10%。冲浆法、煮浆法 2、 羟丙甲纤维素HPMC：溶水，崩解迅速，溶出快。

3、 聚维酮PVP：溶水，还可作干粉直接压片的干燥粘合剂。 4、 其他纤维素：MC、CMC-Na 溶水； EC：缓释制剂粘合剂 四、崩解剂：不溶水，吸水膨胀

1、 干淀粉 5、交联羧甲基纤维素钠CCNa 2、 羧甲基淀粉钠 CMS-Na 300倍，常用2% 。 6、泡腾崩解剂

3、 低取代羟丙基纤维素L-HPC 4、 交联聚维酮PVPP

五、润滑剂：1、助流剂 2、抗粘着剂 3、润滑剂

(一)、疏水性润滑剂： 1、硬脂酸镁：量大不易崩解、裂片 2、滑石粉 3、氢化植物油 (二)、水溶性润滑剂： 1、聚乙二醇PEG 2、十二烷基硫酸镁：能促进崩解溶出 (三)、助流剂： 1、微粉硅胶 2、滑石粉

第三节 片剂的制备

粉碎、过筛与混合

一、粉碎

分类：1、闭塞粉碎 2、自由粉碎 3、循环粉碎 4、低温粉碎 5、混合粉碎 1、球磨机：用于毒、剧、贵重、吸湿及刺激药物，可制备无菌产品。 2、万能粉碎机：适于脆性、韧性物料 分锤击式和冲击式粉碎机 1、 流能磨：超细粉碎。抗生素、酶、低熔点、热敏感物。

二、筛分：分模压筛和编织筛 药典标准和工业标准 旋动筛、摇动筛

工业标准：用“目”表示，以每英寸(24.5mm)长度上的筛孔数目，100个孔100目。

三、混合：三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合

1、 容器旋转型混合机：水平旋转型混合机、V型混合机、双锥形混合机： 2、容器固定型混合机： 搅拌槽型混合机 锥型垂直螺旋混合机

制粒

一、概述：湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒 二、湿法制粒及设备：靠粘合剂的架桥作用

设备：1、挤压式制粒机 2、转动式制粒机 3、高速搅拌制粒机 4、流化制粒机：一歨制粒 三、干法制粒及设备：压片后粉碎，重压法和滚压法 适于热敏性、遇水不稳性、易压成形性 四、喷雾制粒及设备：由液体直接得到固体，适于热敏性物料的处理

干燥

一、概述：目的是保证药品的质量和提高药物的稳定性

二、物料中水分的性质：1、平衡水：干燥中除不去的 自由水：干燥中能除去的 2、结合水：物理方式结合 非结合水：机械方式结合 三、干燥方法与设备：

1、 厢式干燥器：广泛应用，劳动强度大，热量消耗大。

2、 流化床干燥器：适于热敏性物料，不适于含水量高，易粘结成团物料，要求粒度适宜。 3、 喷雾干燥器：对热敏性物料适合。可得抗生素粉针剂等无菌干品。

片剂：直接压片和制粒压片，制粒压片分湿法制粒和干法制粒。 一、湿法制粒压片：制软材、制粒、干燥、整粒与混合、压片 (一)制粒：1、湿法制粒法

2、流化喷雾制粒法：一步制粒，沸腾混合、喷雾制粒、气流干燥一步完成。 3、喷雾制粒法：在热气流中雾化成细微液滴，干燥后得球形颗粒。 4、高速搅拌制粒

(二)、压片：1、单冲压片机：小量生产，上冲加压，压力分布不均匀，易裂片。 2、旋转式压片机

对湿热不稳定的小剂量药物：先溶于适宜的溶剂，再与干颗粒混合，或用空白颗粒法。

二、干法制粒压片：1、滚压法：压成薄片 2、重压法：压成大片 三、粉末直接压片：适于对湿热不稳定的药物，产品崩解和溶出快。

片剂的包衣 一、概述：糖衣、薄膜衣(胃溶、肠溶、不溶)

二、包衣方法：滚转包衣法、流化床包衣法、压制包衣法 三、包衣材料及包衣过程：

(一)糖衣：1、隔离层：含酸性、水溶性或吸潮性成分必须包。10-15%明胶浆 2、粉衣层：增加厚度或消除棱角。 滑石粉 3、糖衣层：糖浆 65—75% (g/g) 4、有色糖衣：带颜色的糖浆 5、打光：川蜡

(二)、薄膜衣、半薄膜衣及肠溶衣

1、薄膜衣：(1) 薄膜衣料：纤维素衍生物(HPMC、HPC、EC)、PEG、PVP、Eudragit E (2) 增塑剂：丙二醇、甘油、PEG、硅油等

(3) 薄膜衣包衣方法：滚转包衣法、空气悬浮包衣法 2、半薄膜衣：糖衣片和薄膜衣片的结合

3、肠溶衣：材料：CAP、Eudragit L、S 羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP

片剂成型及其影响因素

一、片剂成型：塑性变形和弹性复原 二、影响片剂成型的因素：

(一)、原辅料性质：1、可压性：弹性大，可压性差；可压性强，崩解差，溶出慢。 2、熔点：熔点低，片剂硬度大。 4、粒度

3、结晶形态与结晶水：失去结晶水对压片不利 5、亲水性

(二)、水分：结晶水或颗粒中含有适量的水分是片剂成型不可缺少的因素。 3%左右 (三)、压力： (四)、粘合剂 (五)、崩解剂 (六)、润滑剂

压片及包衣过程中可能出现的问题和解决方法 一、压片过程：1、裂片：换弹性小辅料，粘合剂不当不足，细粉过多，压力过大，冲头模圈不符。 2、松片：调整压力、增加粘合剂

3、粘冲：含水多，润滑剂不当，冲头粗糙。

4、片重差异过大：颗粒大小不匀，流动性差，下冲升降不灵活，加料斗时多时少。 5、崩解迟缓：粘合剂太强，压力过大，硬度过大，疏水性润滑剂过多。 6、变色或色斑：颗料过硬，混料不匀，接触金属离子。

7、麻点：润滑剂和粘合剂用量不当，颗粒引湿受潮，大小不匀，粗粒或细粉过多，

冲头表面粗糙或刻字太深，机器异常。

二、包衣过程：

1、色泽不匀：片面粗糙，有色糖浆用量过少且未搅匀，温度太高，干燥过快，衣层未干就打光。 2、片面不平：撒粉太多，温度过高，衣层未干就包第二层。

3、龟裂与爆裂：糖浆与滑石粉用量不当，片芯太松，温度过高。 4、露边与麻点：衣料用量不当，温度过高或吹风过早。

5、膨胀磨片或剥落：片芯层或糖衣层未充公干燥，崩解剂用量过多。

片剂的质量评价

一、外观 二、片重差异：检查含量均匀度的可不检查重量差异 三、硬度与脆碎度 四、含量均匀度

五、崩解时限：检查溶出度、释放度不检查崩解时限 六、溶出度：

第四章 散剂 颗粒剂 胶囊剂 滴丸剂及微丸

一、固体剂型的吸收过程：散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂 二、固体剂型的溶出：Noyes-Whitney 方程

药物从固体剂型中的溶出速率与药物粒子的表面积、溶解度、在溶出介质中的浓度梯度成正比。

散剂

一、散剂的含义、分类与特点：

散剂：指一种或数种药物经粉碎并均匀混合制成的粉末状制剂，可供内服或外用。 二、散剂的制备：物料---前处理---粉碎---过筛---混合---分剂量---质检---包装---成品 (一)、粉碎与过筛： 1、球磨机

2、流能磨：适于抗生素、酶、低熔点及不耐热物料粉碎 (二)、混合： 影响混合质量的因素：

1、组分的比例 ：等量递加混合法 2、组分的密度 3、组分的粘附性与带电性

4、含液体或易湿组分：有液体组分可用吸收剂，含结晶水可用等摩尔无水物代替。本身吸湿迅

速混合，混合吸湿不应混合。

5、低共熔现象：不利混全，有利于药效发挥。

(三)、分剂量：目测法、重量法、容量法。 机械化多用容量法。 (五)、散剂的吸湿：成为散剂制备工艺研究的重要内容。

临界相对湿度CRH：水溶性药物迅速增加吸湿量时的相对湿度。水溶性药物均有固定的CRH。 水溶性混合时：CRHAB =CRHA * CRHB 与各组分的比例无关，Elder假说。

水不溶性药物无特定的CRH，仅是表面吸附水蒸汽，混合时，吸湿量具有加和性。

颗粒剂

一、颗粒剂：药物与适宜的辅料制成的干燥颗粒状制剂。

二、颗粒剂的制备：1、制软材 2、制粒 3、干燥 4、整粒与分级 5、包衣

胶囊剂

一、胶囊剂：指将药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固剂。

分硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊 溶解、小剂量刺激性药物、易风化、吸湿药物不宜制成胶囊。 二、胶囊剂的制备：

1、硬胶囊：明胶，加增塑剂甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC ，10000级，平口套合。 2、软胶囊：可塑性和弹性，由明胶、增塑剂、水比例确定。

液体药物含水5%或为水溶液、挥发性，醇酮醛等不宜制成软囊。 制备方法：1、滴制法 2、压制法 3、肠溶胶囊

三、胶囊剂的质量评定：1、外观 2、水分 3、装量差异 4、崩解时限 另作溶出度检查

滴丸剂与微丸

滴丸剂：指固体或液体药物与基质加热熔化混合后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝成形。 微丸：指由药物和辅料组成的直径小于2.5mm的圆球状实体。一般填于硬胶囊、袋装或制成片剂。

第六章 栓剂

一、栓剂：指药物与适宜基质制成的有一定形状供人体腔道给药的固剂。 二、栓剂基质： （一）、油脂性基质：酸价<0.2 ，皀化价200—245 ，碘价<7

1、可可豆脂

2、半合成或全合成脂肪酸甘油酯：不易酸败 (二)、水溶性或亲水性基质：

1、甘油明胶 2、PEG：也称碳蜡 3、聚氧乙烯单硬脂酸酯类：Myri52 4、poloxamer 188 三、栓剂的制备 ：冷压法和热熔法

置换价DV：药物的重量与同体积基质重量的比值。 四、栓剂的作用：

1、 全身作用：要求迅速释放，选择与药物溶解性相反的基质。

2、 局部作用：只在腔道起作用。水溶性基质溶解受限，释放慢，脂溶性基质有利于发挥局部疗效。 五、栓剂的质量评价：

1、重量差异 2、融变时限： 3、溶出速度试验：

第七章 液剂

第一节 概述

分类： 1、均匀相液剂：低分子溶液剂、高分子溶液剂 2、非均匀相液剂：溶胶剂、混悬剂、乳剂。

第二节 液剂的溶剂和附加剂

一、液剂常用溶剂：

(一)、极性溶剂： 1、水：不稳定，易霉变

2、甘油：有保湿、滋润。含水10%无刺激性，含甘油30%以上有防腐作用。

(二)、半极性溶剂：1、乙醇：20%以上有防腐作用。

2、丙二醇：与水的混合溶剂能延缓许多药物的水解，增加稳定性。 3、聚乙二醇PEG：对易水解药物有一定的稳定作用。 (三)、非极性溶剂：脂肪油、液体石蜡 二、液剂的防腐：防腐剂： 1、羟苯酯类：尼泊金类

2、苯甲酸与苯甲酸钠：PH4最适 与尼泊金联用防发霉、发酵 3、山梨酸 三、液剂的矫味与着色：

矫味剂：1、甜味剂 2、芳香剂 3、胶浆剂 4、泡腾剂

药物溶解度和溶解速度

一、影响溶解度因素：

1、药物和溶剂的性质 2、温度 3、粒子大小 4、药物的晶形 5、同离子效应 6、pH 二、增加药物溶解度的方法：

1、 制成可溶性盐 2、引入亲水基团

3、使用混合溶剂：潜溶剂(与水分子形成氢键) 4、加入助溶剂：形成可溶性络合物 5、加入增溶剂：表面活性剂 (1)、同系物C链长，增溶大 (2)、分子量大，增溶小 (3)、加入顺序 (4)用量、配比

表面活性剂

一、概念：表面活性剂：具有很强的表面活性并能使液体的表面张力显著下降的物质。 二、分类：

(一)、阴离子表面活性剂：

1、 肥皂类：高级脂肪酸的盐，硬酯酸、油酸、月桂酸 一般外用

2、 硫酸化物：十二烷基硫酸钠(SDS，叶桂醇硫酸钠，SLS)，乳化性强，稳定，软膏剂乳化剂。 3、磺酸化物：十二烷基苯磺酸钠等，广泛应用的洗涤剂 (二)、阳离子表面活性剂：季铵化合物 新洁尔灭等 (三)、两性离子表面活性剂：

1、卵磷脂：对热敏感，60℃以上变为褐色，易水解，制备注射用乳剂及脂质体。

2、氨基酸型和甜菜碱型两性离子表面活性剂：在碱性中呈阴离子性质，起泡，去污； 在酸性中呈阳离子性质，有杀菌能力。 (四)、非离子型表面活性剂：

1、脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯，司盘Span，酸碱酶易水解， W/O型

2、聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，吐温(Tween)，粘稠状黄色液体，对热稳定，

增溶作用不受PH影响，是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。 O/W 型

3、聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽Myrij ，较强水溶性，O/W 型。 4、聚氧乙烯脂肪醇醚：苄泽Brij ，较强亲水性质，O/W 型。 平平加

5、聚氧乙烯--聚氧丙烯共聚物：泊洛沙姆Poloxamer，普朗尼克Pluronic，增溶作用弱

亲水 亲油 润湿、分散、起泡、消泡。 Poloxamer188 (O/W 型)：制备的乳剂能耐热压灭菌和低温冰冻。

三、表面活性剂的特性：

1、 形成胶束：临界胶束浓度CMC：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。 2、 亲水亲油平衡值HLB：表面活性分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。

HLB 3--6：W/O型 HLB 8--18：O/W 型 HLB 7--9：润湿剂 HLB 13—18：增溶剂 3、增溶作用 增溶：表面活性剂在水中达到CMC后，一些水不溶性或微粒性药物在胶束溶液中的

溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种现象称增溶。

离子型表面活性剂特征值Krafft 点：离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加，超过某

一温度时溶解度急剧增大，这一温度称Krafft 点。

非离子型表面活性剂(聚氧乙烯型)：当温度上升到一定程度，聚氧乙烯链发生脱水和收缩，使增溶

空间减小，增溶能力下降，表面活性剂析出，溶液混浊，这一现象称起昙。这一温度称浊点或昙点。吐温类有，泊洛沙姆观察不到。

四、表面活性剂的生物学性质：

1、 对药物吸收的影响：增加或减少

2、 毒性：非阴阳 溶血作用：非阳阴 吐温28 3、 刺激性：十二烷基硫酸钠产生损害，吐温类小。

五、表面活性剂应用：增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。

溶液型液剂

一、溶液剂：药物溶解于溶剂中形成的均匀分散的澄清液剂，指低分子溶液。溶解法和稀释法 二、糖浆剂：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。 单糖浆：纯蔗糖的近饱合水溶液，浓度为85%(g/ml)。

制备：1、热溶法 2、冷溶法 3、混合法：适于制备含药糖浆 注意：含乙醇可加甘油助溶，药物为水性浸出制剂，需纯化后加入。 三、芳香水剂：指芳香挥发性药物(挥发油多)的饱合或近饱合水溶液。 浓芳香水剂：用乙醇和水制成的含大量的挥发油的溶液。

溶胶剂

溶胶剂：指固体药物分散在水中形成的非均匀分散的液剂。 一、溶胶的性质：1、光学性质：丁铎尔效应 2、电学性质：界面动电现象 3、运动学性质：布朗运动 4、稳定性：热学不稳定体系

溶胶对电解质特别敏感，加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具亲水胶体所性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。 二、溶胶的制备：分散法、凝聚法

高分子溶液 高分子溶液剂：高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液剂。热力学稳定体系 一、高分子溶液的性质：

盐析：由于电解质的强烈水化作用使高分子化合物凝聚的过程。 陈化：高分子溶液在放置过程中自发凝结而沉淀的现象。

絮凝：由于盐类、PH、絮凝剂影响，使高分子化合物凝结的现象 。

二、制备：溶胀 明胶：先吸水溶胀； MC：溶于冷水中； 淀粉需加热60-70℃；胃蛋白酶撒于水面

混悬剂

混悬剂：指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液剂。 二、混悬剂的物理稳定性

(一)、混悬粒子的沉降速度：服从Stoke定律

(二)、微粒的荷电与水化：疏水性药物水化作用弱，对电解质更敏感。亲水性反之。 (三)、絮凝与反絮凝：加入适当电解质使ζ电位降低，使混悬剂处于稳定状态。 (四)、结晶增长：加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长，保持物理稳定性。 三、混悬剂的制备：分散法、凝聚法

四、混悬剂的稳定剂：助悬剂、润湿剂、絮凝剂与反絮凝剂

(一)、助悬剂：增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性的附加剂。

1、 低分子助悬剂：甘油、糖浆剂

2、 高分子助悬剂：(1)、天然：阿拉伯胶类；(2)、合成：纤维素类；(3)、触变胶 (二)、润湿剂：使疏水性药物微粒被水湿润的附加剂 (三)、絮凝剂与反絮凝剂：增加混悬剂稳定性 五、混悬剂的评价： (一)、微粒大小的测定

(二)、沉降容积比的测定：沉降物的容积与沉降前的容积之比。 F越大越稳定，在0---1之间 (三)、絮凝度的测定：β越大，絮凝效果越好。 (四)、重新分散试验 (五)流变学测定

乳剂

一、乳剂：一种液体以小液滴的形式分散在另种与它不互溶的液体连续相中构成的不均匀分散体系 二、乳化剂种类：

1、表面活性类：阴离子型：十二烷基硫酸钠；非离子型：Tween、Span、卖泽、平平加，泊洛沙姆

2、天然乳化剂：阿拉伯胶类、明胶、卵黄 需加防腐剂 3、固体微粒乳化剂 三、乳剂的制备：

1、油中乳化剂法：干法 2、水中乳化剂法：湿法 3、机械法

四、乳剂的变化：1、分层：由于密度差 2、絮凝：电解质和离子型乳化剂的存在 3、转相 4、合并和破坏 五，乳剂质量的评定： (1)、乳剂粒径大小的测定： (2)、分层现象观察： (3)、乳滴合并速度的测定 (4)、稳定常数测定：越小越稳定

第八章 注射剂与滴眼剂

一、注射剂：指药物制成的供注入体内的灭菌溶液，乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬

液的无菌粉末或浓缩液。

按分散系统分类：1、溶液型注射液 2、混悬型注射液 3、乳浊型注射液 4、注射用无菌粉末 二、注射剂特点：作用迅速可靠、适于不宜口服不能口服病人，发挥局部定位作用。

三、注射剂质量要求：1、无菌 2、无热原 3、澄明度 4、安全性 5、PH ：4-9 ；6、渗透压

注射剂的溶剂与附加剂

一、注射用水：药典规定：蒸馏水或去离子水再蒸馏制得的水，无热原。

热原：是微生物产生的内毒素，由磷酯、脂多糖、蛋白质组成的复合物，脂多糖具有强热原活性。 1、高温破坏 2、被吸附 3、滤过性 4、不挥发性 5、被强酸、强碱、强氧化剂破坏 注射用水制备方法：1、蒸馏法 2、反渗透法 二、注射用油：芝麻油、大豆油、茶油 避光 三、其他注射用溶剂：乙醇、甘油、1,2丙二醇、PEG 四、注射剂的附加剂：

1、PH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠和磷酸缓冲液。

2、表面活性剂：Tween 80，泊洛沙姆188，卵磷脂，作为增溶、润湿、乳化。 3、助悬剂：明胶、MC、CMC-Na，用于混悬型注射剂。

4、延缓氧化的附加剂：焦亚硫酸钠(酸性)、亚硫酸氢钠(中性)、硫代硫酸钠(碱性)、EDTA、CO2 5、等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖 6、局部止痛剂：苯甲醇、三氯叔丁醇

7、抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞 静脉、脊椎不得加抑菌剂，一次>15ml 慎加 8、其他：稳定剂、填充剂、保护剂 滤过 一、滤过机理与影响因素：1、滤过机理：(1)、介质滤过 (2)、滤饼滤过

2、滤过的影响因素：Poiseuile公式：

二、滤过器：

1.微孔滤膜：易堵塞，易破碎。醋酸纤维素膜：用于无菌滤过 胰岛素 0.22um 0.3um 2.垂容玻璃滤器：无脱落，无吸附，易清洗，不改PH。

3.砂滤棒：用于低粘度液体，易脱沙，吸附药液强，难于清洗，改变PH 。 灭菌与无菌 一、灭菌：指杀灭或除去物料中所有微生物的繁殖体和芽胞的技术。 二、物理灭菌法：

(一)、干热灭菌法：火焰灭菌法和干热空气灭菌法(高温干热空气) (二)、湿热灭菌法：

1、 热压灭菌法：指用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。

注意事项：1、饱和蒸汽 2、空气排除 3、全部药液达到要求温度算起

细菌耐热：中性>碱性>酸性

2、 流通蒸汽灭菌法：常压下用100℃流通蒸汽，通常30—60分。 3、煮沸灭菌法：煮沸30—60分。

(三)、射线灭菌法：1、辐射灭菌法 2、紫外线灭菌法 3、微波灭菌法 (四)、滤过除菌法：对热不稳定的溶液、气体、水。0.22um 0.3um G6

三、F与F0 值： D：在一定温度下杀灭微生物90%或残存10%时所需的灭菌时间。 Z：降低一个㏒D所需升高的温度数。为正值，单位度。

F干热灭菌：一定温度下给定Z值所产生的灭菌效果与参比温度下的灭菌效果相同时相当的灭菌时间。 F0 热压灭菌：121℃下标准灭菌时间。

注射剂的制备 一、注射剂的工艺流程与环境要求：1、无菌无热原 2、澄明度

二、注射剂的容器及处理：耐酸碱，为中性，膨胀系数小，熔点低易熔封。 玻璃容器处理：

1、安瓿2、小玻璃瓶3、大玻璃瓶：

三、注射液的配制：(一)、投料 (二)、配液 ：浓配、稀配(多数、需无澄度问题) 四、注射液的滤过：1、垂熔玻璃滤器

2、微孔滤膜：0.65—0.8um滤膜，作一般注射液精滤。0.22um 无菌

五、注射液的灌封：

六、注射剂的灭菌和检漏：流通蒸汽(热不稳)、热压灭菌(一般)、干热灭菌(油为溶剂)

七、注射剂的质量检查：装量、澄明度、无菌检查、热原或内毒素

输液

一、质量要求：1、除无菌外，需无热原。 2、PH值尽量与血浆的PH值相似

3、渗透压为等渗或稍偏高渗 4、不得添加抑菌剂 5、澄度应符合要求

二、输液的制备：一般用浓配，配制药液至灭菌4h内完成。 三、渗透压的调节与计算：

1、 冰点降低法：

2、 氯化钠等渗当量法： 注射液举例：

VC注射液：维生素C、碳酸氢钠(调PH)、亚硫酸氢钠(抗氧剂)、EDTA。100℃流通灭菌15min 已烯雌酚注射液：主药、苯甲醇、油溶液，150℃干热灭菌。

注射用无菌粉末

一、注射用无菌粉末：关键是原料药的精制，应通过精制达到无菌要求。乙醇作为重结晶溶剂。 二、注射用冻干制品：应在低共熔点或玻璃化温度以下10-20℃，1、预冻 2、升华干燥、3、再干燥

出现的异常现象：1、含水量偏高 2、喷瓶 3、产品外观不饱满或萎缩成团块4.澄明度问题

滴眼剂

一、滴眼剂：专供滴眼用的澄明溶液或混悬液。通常以水为溶剂，极少用油。 二、影响吸收的因素：

1、药物性质：既能溶水，又能溶油易透过角膜 。

2、表面张力小：易透过角膜 3、粘度：增加可延长接触时间 4、刺激性 三、滴眼剂的质量要求：

1、无菌：外伤治疗或手术用必须无菌 2、澄明度 3、PH：5.0—9.0 4、渗透压 5、粘度 四、滴眼剂的附加剂

(一)、PH调节剂：1、磷酸盐缓冲液 2、硼酸盐缓冲液(磺胺类) 3、硼酸溶液(麻药) (二)、等渗调节剂：氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂

(三)、抑菌剂：苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、三氯叔丁醇(弱酸)、尼泊金酯(弱酸)、山梨酸(真菌)

(四)、增稠剂：MC

处方举例：0.25%氯霉素滴眼液：主药、氯化钠(调渗透压)、羟苯甲酯 100℃30min

羧甲基纤维素钠CMC-Na 羟丙基纤维素HPC 聚维酮为PVP 交联聚维酮CPVP

交联羧甲基纤维素钠CC-Na 羟丙甲纤维素HPMC 聚乙烯PVA 羧甲基淀粉钠CMSNa 羟丙甲纤维素酞酸HPMCP 甲基纤维素MC 乙基纤维素EC 聚乙二醇PEG

第九章 软膏剂和凝胶剂

第一节 软膏剂

一、软膏剂：系指药物与适宜基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。

分三类：溶液型、混悬型、乳剂型 。 作用：保护、润滑、局部治疗。 二、软膏剂的基质 ：

(一)、油脂性基质：不适于有渗出液的创面 ，主用于遇水不稳定的药物制备，一般不单独用。 1、烃类：(1) 凡士林：黄、白两种

(2) 固体石蜡：最适于调节凡士林的稠度。 2、类脂类：(1)羊毛脂

(2)蜂蜡与鲸蜡：黄白之分 3、油脂类：二甲基硅油 (二)、乳剂型基质：

O/W ：释放和透皮吸收快，能与大量水混合，“雪花膏”。 需加1、防腐剂 2、保湿剂 W/O ：只能缓慢蒸发，吸收部分水分，对皮肤有缓和凉爽感，“冷霜”。

1、肥皂类：(1)一价皂 碱与硬脂酸等作用生成的新生皂。 O/W

(2)多价皂： W/O 2、脂肪烷基硫酸钠类：十二烷基硫酸钠，月桂醇硫酸钠 O/W 3、多元醇酯类：

(1)硬脂酸甘油酯：单、双…较弱的W/O型

(2)脂肪酸山梨坦与聚山利酯类：司盘 W/O 、 吐温O/W 4、聚氧乙烯醚类：(1)平平加O： O/W (2)乳化剂OP： O/W (三)水溶性基质：常用PEG 三、软膏剂的制备及处方举例：

制备方法：1、研和法 2、熔和法 3、乳化法 溶液型、混悬型用1、2法，乳剂型用3法 水杨酸乳膏：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯

十二烷基硫酸钠与单硬脂酸甘油酯为混合乳化剂，凡士林润滑 成O/W

凝胶剂：系指药物与适宜的辅料制成的均一或混悬的半透明半固剂，主要供外用。多用水凝胶

第十章 气雾剂、膜剂和涂膜剂

气雾剂：指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。 喷雾剂：指通过机械(喷雾器或雾化器)作用将药液喷成雾状的制剂。 吸入剂：指借主药本身具挥发与升华的特性供患者吸入的制剂。

一、气雾剂特点：速效定位、清洁无菌、稳定好，无局部刺激、成本高。

二、气雾剂分类： 按医疗用途分吸入气雾剂、皮肤粘膜用以及空间消毒气雾剂。

按组成种类：1、二相气雾剂：溶液型 2、三相气雾剂：混悬或乳剂系统型。 三、吸入气雾剂特点：主要通过肺部吸收

气雾剂的组成 一、抛射剂：多为液化气体，常压下沸点低于室温。分类：氟氯烷烃类、碳氢化合物、压缩气体 二、药物与附加剂 三、耐压容器 四、阀门系统

气雾剂的制备

一、气雾剂的处方类型及举例：

1、 溶液型气雾剂：盐酸异丙肾上腺素气雾剂 ：加入乙醇作潜溶剂，混溶成均相，VC作抗氧剂 。 2、 混悬型气雾剂：加入表面活性剂作润湿剂、分散剂和助悬剂。 3、 乳剂型气雾剂：采用混合抛射剂。 加入乳化剂 二、气雾剂的制备工艺：注意避免微生物的污染。

抛射剂的填充： 1、压灌法2、冷灌法

膜剂：指药物溶解或分散或包裹于成膜材料中制成的单层或多层膜状制剂。只适用于剂量小药物 1、成膜材料：１、聚乙烯醇PVA 2、乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA

涂膜剂：将高分子成膜材料及药物溶解在挥发性有机溶剂中制成的可涂布成膜的外用胶体溶液制剂。

涂于患处，挥发后成膜，起保护作用。

第十一章 药物制剂的稳定性

一、药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。 二、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化 三、影响因素及稳定化方法：

(一)、制剂因素 ： 1、PH值 2、广义酸碱催化 3、溶剂

4、离子强度 5、表面活性剂 6、处方中辅料

(二)、环境因素： 1、温度 2、湿度和水分 3、光线 4、空气中的氧 5、金属离子 6、包装材料 (三)、药物制剂稳定化的其他方法：

1、 改进药物剂型或生产工艺：

(1)、制成固体剂型 (2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接压片或包衣工艺 2、 制成难溶性盐 四、药物稳定性试验方法：

1、影响因素试验 ：原料药 高温、高湿、强光试验 2、加速试验：原料药与药物制剂 3、长期试验：原料药与药物制剂

4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。 5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。

第十二章 固体分散体，包合物，微囊

第一节 固体分散体

一、固体分散体：是固体分散在固体中的新技术，通常是一种难溶性药物以分子，胶态、微晶或无定

型状态，分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。

二、载体材料：吸收速率取决于溶出速率，溶出速率取决于载体材料的特性。 （一）、水溶性载体材料：

1、聚乙二醇PEG 2、聚维酮PVP 3、表面活性剂：Poloxamer188

4、有机酸类 5、糖类和醇类：半乳糖、甘露醇 (二)、难溶性载体材料：

1、 纤维素类：EC 2、聚丙烯酸树酯类：Eudragit E、RL、RS 3、其他：胆固醇等

(三)、肠溶性载体材料： 1、纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素) 2、聚丙烯酸树酯类 三、常用的固体分散技术：

1、熔融法：关键是迅速冷却，适于对热稳定的药物。 2、溶剂法：共沉淀法，适于对热不稳定或易挥发的药物。

3、溶剂—熔融法：适于液态药物，只适于剂量小于50mg的药物。 4、溶剂—喷雾(冷冻)干燥法：适于易分解或氧化，对热不稳定的药物。

5、研磨法

四、固体分散体的类型：1、简单低共熔混合物：药物以微晶形式分散在载体中。

2、固态溶液 ：以分子状态分散

3、共沉淀物：非结晶型无定型物，又称玻璃态固熔体。

六、固体分散体的速效与缓释原理：

(一)、速效原理：1、分散状态影响药物溶出速率：分子分散>无定型>微晶

2、载体材料对药物溶出的促进作用：可润湿性、高度分散性、对药物抑晶性 (二)、缓释原理：采用疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。

第二节 包合物

一、包合物：指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。主分子客分子 能否稳形成及是否稳定：取决于主、客分子的立体结构和二者极性。

包合物的稳定性：取决于两组分间的范德化力。 是物理过程，不是化学过程。 二、包合材料：

(一)、环糊精CD：β-CD水中溶解度最小，毒性很低。 (二)、环糊精衍生物：

四、常用包合技术：1、饱合水溶液法（重结晶法、共沉淀法） 2、研磨法

3、冷冻干燥法 4、喷雾干燥法

第三节 微囊

微囊：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳，将固态或液态(囊芯物)包成药库型微囊。

微球：药物溶解或分散在基质中。 都属微米级 2、 天然高分子囊材：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳多糖

3、 半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC 4、 合成高分子囊材：可降解聚酯类：PLA、PGA 二、微囊化方法：

(一)、物理化学法(相分离法)：形成新相析出。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化 1、单凝聚法：加入凝聚剂降低溶解度 凝聚剂：Na2SO4 固化剂：37%甲醛

2、复凝聚法：带相反电荷的囊材作复合囊材凝聚成囊。明胶—阿拉伯胶 适于难溶性药物微囊化 3、溶剂—非溶剂法：加入一种对囊材不溶的非溶剂，引起相分离。 4、改变温度法：不加凝聚剂，控制温度。

5、液中干燥法(溶剂挥发法)：除去分散相挥发性溶剂

(二)、物理机械法：1、喷雾干燥法 ：喷入惰性热气流 2、喷雾凝结法：分散于熔融囊材中 3、空气悬浮法：流化床包衣法 4、多孔离心法 5、锅包衣法 (三)、化学法：不加凝聚剂 1、界面缩聚法 2、辐射交联法 四、微囊的质量评价：形态，粒径，分布 药物含量

载药量和包封率 释放速率测定 有机溶剂残留量

第十三章 缓释、控释制剂

缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的的制剂。 一级

控释制剂：指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放，使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度

范围内的制剂。包括控制释药的速度、方向、时间，靶向，透皮制剂都是。 零级

第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法

一、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。

1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小 4、将药物包藏于溶蚀性骨架中 5、将药物包藏于亲水性高分子骨架中 二、扩散原理：药物释放以扩散作用为主有以下几种： 1、 水不溶性膜材包衣的制剂，零级释放。

2、 包衣膜中含有部分水溶性聚合物，接近零级。 3、 水不溶性骨架片：符合Higuchi方程

缓控释方法： 1、增加粘度 2、包衣 3、制成微囊 4、制成不溶性骨架片剂

5、制成植入剂 6、制成药树脂 7、制成乳剂

三、溶蚀与扩散、溶出结合

四、渗透压原理：渗透泵型片剂的释药速率与PH无关，在胃中与在肠中的释药速率相等。接近零级 五、离子交换作用

第三节 缓释、控释制剂的设计

一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素：

(一)、理化性质：1、剂量 2、Pka、解离度和水溶性 3、分配系数 4、稳定性 (二)、生物因素：1、生物半衰期 2、吸收 3、代谢

第四节 处方和制备工艺

一、骨架型缓、控释制剂：

(一)、骨架片的处方与工艺：1、凝胶骨架片 2、蜡质类骨架片 3、不溶性骨架片 (二)、缓、控释颗粒(微囊)压制片

(三)、胃内滞留片 (四)、生物粘附片 (五)、骨架型小丸

二、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包衣片 2、膜控释小片 3、肠溶膜控释片 4、膜控释小丸 三、渗透泵片：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。 四、植入剂

第五节 体内、体外评价

一、体外释放度试验：1、溶出度试验 2、释放度试验 二、体内生物利用度研究

第十四章 经皮吸收制剂

经皮吸收制剂TDDS、TTS：指由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度的制剂。

第二节 经皮吸收制剂的设计

一、皮肤的基本生理构造：分子质量大，水溶性药物较难吸收。 三、TDDS设计的剂型因素：

1、药物剂量 2、分子大小及溶解度：难透过角质层 水、油中溶解度大且接近 3、PH与pKa 4、TDDS中药物的浓度：是依赖于浓度的被动扩散 四、渗透促进剂在TDDS中的应用：

1、 表面活性剂：月桂醇硫酸钠SLS

2、 二甲基亚砜及类似物：二甲基亚砜DMSO、癸基甲基亚砜DCMS 3、 氮酮类化合物：月桂氮 酮Azone，

4、 醇类化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 单独不佳，合用 5、 其他：挥发油如按叶油、薄荷油，氨基酸 ，尿素

第三节 经皮吸收制剂的制备

二、常用材料：

(一)、控释膜和骨架材料：乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯 (二)、压敏胶：聚异丁烯类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶

(三)、其他材料：1、背衬材料 2、保护膜材料 3、药库材料

第十五章 靶向制剂

第一节 概述

靶向制剂：TDDS，指载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性浓集于靶组织、靶器官、

靶细胞或细胞内结构的给药系统。

应具备：1、定位 2浓集 3、控制释药 4、载体无毒可生物降解

一、分类：1、被动靶向制剂：利用液晶、脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物

包裹或嵌入其中制成的各种类型的胶体或混悬微粒系统。取决于粒度

2、主动靶向制剂：用修饰药物的载体作为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集发挥药效。 3、物理化学靶向制剂：用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 二、靶向性评价：三个参数 大于1，有靶向性，越大越好

1、相对摄取率re 2、靶向效率 t e 3、峰浓度比Ce

第二节 被动靶向制剂

一、脂质体：指将药物包封于类脂双分子层内而形成的微型泡囊，也称类脂小球或液晶微囊。

(一)、特点：1、靶向性和淋巴定向性 2、缓释性 3、细胞亲和性和组织相容性 4、降低毒性 5、提高稳定性 (二)、材料：磷脂、胆固醇

(三)、制备方法：1、注入法：大多得单室 <0.2um 2、薄膜分散法 3、超声波分散法 4、逆相蒸发法：适合包封水溶性及大分子药物，量大 5、冷冻干燥法 (四)、作用机制：作用过程分吸附、脂交换、内吞、融合 二、乳剂：靶向性特点是对淋巴有亲和性。

(一)、淋巴定向性：由血液循环、消化道、组织向淋巴转运。 (二)、影响乳剂释药特性与靶向性的因素：

1、乳滴粒径 2、油相的影响 3、乳化剂的种类和用量 4、乳剂的类型

三、微球：指药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体。 目的：缓释长效、靶向 1、 微球特性：(1)、靶向性：一般为被动靶向，小于3um被肝脾巨噬细胞摄取。

(2)、释药特性：扩散、材料的溶解、材料的降解。

2、微球的制备：若能溶解或分散即可制备。 四、纳米囊和纳米球：

特点：缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用。

第三节 主动靶向制剂

主动靶向制剂：包括经过修饰的药物载体及前体药物。

一、修饰的药物载体：可将疏水表面亲水化，减少或避免单核-巨噬细胞系统的吞噬作用。反向靶向 (一)、修饰的脂质体：1、长循环脂质体：可避免单核-巨噬细胞系统的吞噬，延长在体内的时间。 2、免疫脂质体：在脂质体表面连接上某种抗体，可提高脂质体的专一靶向性。 3、糖基修饰的脂质体：不同糖基结合中脂质体表面，可产生不同分布。 (二)、修饰的微乳 (三)|修饰的微球 (四)、修饰的纳米球

二、前体药物：在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。

第四节 物理化学靶向制剂

一、磁性靶向制剂。

二、栓塞靶向制剂 三、热敏靶向制剂

四、PH敏感的靶向制剂

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