T细胞共刺激信号系统研究进展

２００７年１２月　重庆文理学院学报（自然科学版）　Ｄｅｃ．，２００７　第２６卷第６期　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ａｒｔｓ　ａｎｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　Ｖ０１　２６　Ｎｏ．６　Ｔ细胞共刺激信号系统研究进展　肖仁普　，周晓扬　（１．西南大学生命科学学院，重庆４００７１５；２．河南师范大学生命科学学院，河南新乡４５３００７）　［摘要］Ｔ细胞是获得性免疫应答的主要识别和效应细胞．Ｔ细胞的活化需要两种信号同时　存在（即双信号模型，ｔｗｏ—ｓｉｇｎａｌ　ｍｏｄｅ１）：一是由Ｔ细胞受体（ＴＣＲ）与ＭＨＣ一抗原肽复合物介　导的第一信号，该信号决定了Ｔ细胞抗原应答的特异性；二是由表达于Ｔ细胞表面的膜蛋白　分子及其配体介导的共刺激信号，该信号对于Ｔ细胞识别抗原后的完全活化是必须的．共刺　激分子的发现为Ｔ细胞活化及其介导的免疫反应提供了新策略．　［关键词］Ｔ细胞；共刺激分子；免疫耐受性　［中图分类号］Ｒ５６２　［文献标识码］Ａ［文章编号］１６７３—８０１２（２００７）０６—００８３—０６　１　共刺激分子成员　目前发现的绝大多数共刺激分子与ＣＤ２８　目前，已在Ｔ细胞表面发现了多种介导共刺　或ＴＮＦ受体分子具有结构同源性，其中仅有少　激信号的膜蛋白分子及其配体，包括ＣＩＭＯ／　数分子（ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ）组成性的表达于Ｔ　ＣＤ１５４　Ｆａｓ／ＦａｓＬ　Ｂ７／ＣＤ２８　ＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ　４—　细胞膜上，而其余共刺激分子仅在Ｔ细胞接受抗　１ＢＢ／４—１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ／ＩＣＯＳＬ等．这些介导共刺激　原刺激后的活化过程中被诱导表达．为数不多的　信号的膜蛋白分子大体可分为三类：一类是与　呈组成性表达的共刺激分子对Ｔ细胞活化均具　ＣＤ２８及其配体具有同源性的ＣＤ２８家族，包括　有促进作用，其配体特异性表达于专职抗原递呈　ＩＣＯＳ／ＩＣＯＳＬ、ＰＤ一１／ＰＤＬ、ＢＴＬＡ／Ｂ７一Ｈ４；其次　细胞表面（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｃｅｌｌｓ），　是结构与肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）及其受体相关的　如ＤＣ细胞、巨噬细胞、Ｂ细胞等，提示这些分子　共刺激信号分子，包括４—１ＢＢ／４一ＢＢＬ，ＯＸ４０／　在Ｔ细胞初始活化的过程中发挥了重要功能．而　ＯＸ４０Ｌ，ＣＤ２７／ＣＤ７０，ＣＤ３０／ＣＤ１５３等；第三类　呈诱导表达的共刺激分子其功能相对较复杂，既　是研究较少的结构与ＳＬＡＭ（Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｌｙｍｐｈｏ—　有正分子（ＩＣＯＳ，ＣＤ３０，ＯＸ４０，４—１ＢＢ，　ｃｙｔｅ　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ）相关的共刺激因子¨　．　ＳＬＡＭ），也有负分子（ＣＴＬＡ～４，ＰＤ一１，　共刺激分子表达于Ｔ细胞表面，其与配体结合不　ＢＴＬＡ），而且某些分子其功能的发挥与Ｔ细胞所　仅能增强Ｔ细胞与抗原递呈细胞（ＡＰＣ）的连接　处的微环境和功能状态有关，其配体分子的表达　及促进ＴＣＲ与ＭＨＣ一抗原肽复合物的结合，还　也不局限于专职抗原递呈细胞，在组织细胞中也　可向Ｔ细胞传递其完全活化所必须的辅助信号．　有分布　．　当具有仅有ＴＣＲ与ＭＨＣ一抗原肽复合物的结合　Ｔ细胞共刺激分子的不同表达模式与其功　介导的第一信号而缺失第二信号（共刺激信号）　能有关．例如Ｂ７／ＣＤ２８分子介导的共刺激信号　时，Ｔ细胞不但不被激活，反而对遭遇抗原形成　通路对初始Ｔ细胞接受抗原后的活化是必须的，　状态（ａｎｅｒｇｙ）　．因此，Ｔ细胞的共刺激信　因此其在Ｔ细胞中呈组成性表达，为初始Ｔ细胞　号通路为Ｔ细胞活化及其介导的免疫应答　接受抗原刺激后的活化提供必需的辅助信号；而　提供了有效的靶点．　ＣＴＬＡ４介导的是负信号，仅表达于活化后的　２共刺激信号分子的表达模式　Ｔ细胞，提示ＣＴＬＡ４介导的共刺激信号可防止Ｔ　｝　［收稿日期】２００７—１０—０８　［作者简介】肖仁普（１９８１一），女，河南邓州人，硕士研究生，主要从事异种移植与分子微生态研究　Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｒｐｘｐ＠１６３．ｃｏｒｎ　８３　维普资讯 http://www.cqvip.com

细胞的无序或过渡话化，将免疫直答控制在可控　的范围内．　通过对离体ＣＤ４　Ｔ细胞的分析，发　共刺　激分子的表达明显与Ｔ细胞所处的分化或功能　状态相关．例如在Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ　ｍａｎｓｏｎｉ这一经典　的Ｔｈ２细胞模型中，高水平表达ＩＣＯＳ分子的Ｔ　细胞往往高水平地分泌Ｔｈ２卡Ｈ关细胞因子，如ＩＬ　一４、ＩＬ一５、ＩＬ一１０或ＩＬ一１３；而在Ｔｈｌ细胞模型　Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ　ｇｏｎｄｉｉ中，高水平表达ＩＣＯＳ分子的细　胞也往往大　分泌ＩＦＮ一　等Ｔｈ１卡Ｈ关细胞冈　子　．此外，在利用ＳＣＩＤ小鼠制备的转移性站肠　炎的小鼠模型巾，１ＣＯＳ分子的岛水平表达　ＩＩ　一２和ＩＦＮ一　的表达显著卡Ｈ关　．上述结果丧　明，尽管１ＣＯＳ分子的表达与ＩＬ一１０的分泌仃很　强的关联性　，但１ＣＯＳ的表达并不仪导致某　一个或几个特定细胞因子的分泌，而是与某一特　定模型或处于特定微环境的Ｔ细胞所呈现的细　胞因子谱相关．对未被抗原攻击的正常小鼠淋巴　组织细胞分析表明，不表达１ＣＯＳ分子的ＣＩ）４～ｆ　细胞与初始Ｔ细胞相似。只表达ＴＮＦ—ｏｃ；低水平　表达ＩＣＯＳ分子的Ｔ细胞则分泌Ｔ细｝ｊ乜活化后的　早期细胞因子，如ｌＬ一２、ＩＦＮ一　、ＧＭ—ＣＳＦ等；　中等水平表达ＩＣＯＳ分子的ｒｒ细胞则高水平分泌　中期细胞　子，如　Ｌ一５、ＩＬ—ｌ３、ＩＬ一４等；而少　数高水平表达ＩＣＯＳ分子的Ｔ细胞则高水半分泌　晚期细胞因子如ＩＬ一１０等　．　述研究结果提　示ＩＣＯＳ分子的表达在Ｔ细胞的分化过　ｆ｛］呈持　续升高的趋势，直至Ｔ细胞的终末分化状态，进　一步表明了Ｔ细胞表面ＩＣＯＳ的表达并不直接与　特定的细胞因子相关，而是与Ｔ细胞存某一特定　的分化或功能状态所呈现的细胞因子分泌谱相　关．当然，至于其它共刺激分子与Ｔ细胞分化状　态的关系还需要进一步研究．如果了解了共刺激　分子与Ｔ细胞分化或功能状态的关系，便可进一一　步研究其作用机制，更精确地其功能．　除少数Ｔ细胞共刺激分子的配体（如ＣＤ２８　的配体Ｂ７、ＨＶＥＭ的配体ＬＩＧＨＴ等）组成性的表　达于专职ＡＰＣ上外，大多数共刺激分子的配体　不但表达于专职ＡＰＣ，还表达于不同的外周组织　细胞¨　．因此除中枢免疫器官外，外周组织亦可　能为Ｔ细胞提供共刺激信号，即“外周共刺激”　（ｐｅｒｉｐｈｅｒｙ　ＣＯ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）．例如在血管内皮细　胞就表达有ＩＣＯＳＬ、ＯＸ４０Ｌ、ＰＤＬ等共刺激信号　８４　分子配体．当活化的Ｔ细胞与皿管内皮细胞共培　养时，阻断ＩＣＯＳ一１ＣＯＳＬ、ＯＸ４０一ＯＸ４０Ｌ信号通　路时，呵　著抑制ｒ】１细付包的活化　；而阻断ＰＤ一　１一ＰＤ１　信号通路口ｆ增强Ｔ细胞的增值和细胞因　子的分泌　。。　．目前，在外周组织表达的共刺激　分子的配体及其介导的共刺激信号的功能尚不　十分清楚．已有研究表明，外周组织的共刺激分　子配体呈组成性表达，且局部炎性细胞因子如　ＩＦＮ—ｏｃ、ＩＦＮ一　、ＴＮＦ—ｏｃ等可上调其表达水　平　．对　管内皮细胞而言，共刺激分子配体的　表达可能参　了维持或进一步促进Ｔ细胞活化、　助　ｒ细胞穿越绀纵ｌｆｌｌ管屏障到达附近的炎性　组织，而Ｔ细胞受ｎｆＬ管内皮细胞共刺激分子配体　的刺激后，其分泌的细胞因子对血管的通透性亦　冉作用．除了正捌控共刺激分子配体外，负　分子也表达于血管内皮细胞，如ＰＤ—Ｌ．ＰＤ　一１基因敲除小鼠的外周组织表现　严重的淋　巴细胞浸润和ｆ］身免疫症状，提示外周组织中的　负调摔共刺激分子亦可能参与维护外周免疫功　能的平衡．　３　Ｔ细胞共刺激分子之间的功能关系　目前已存Ｔ细胞表面发现了多种共刺激信　号分子，这螳不同的共刺激分子共同组成了相互　依存、相瓦影响、多层次的级联网络．其中　ＣＤ２８存这一级联网络叶ｌ起主导作用，扮演　着“总开关”（ｇｅｎｒｅ・ａｌ　ｓｗｉｔｃｈ）的角色“　．ＣＤ２８分．　子组成性的表达于Ｔ细咆，最早参于Ｔ细胞的活　化过程，　所介导的共刺激信号在初始Ｔ细胞接　受抗原刺激后的活化过程中发挥了重要功能，并　诱导其它共刺激分子（如ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＣＤ１５４）在　活化Ｔ细胞的表达，使呈诱导表达的共刺激分子　在Ｔ细胞不　的活化或分化阶段、不同的微环境　中发挥共刺激信号功能，从而启动Ｔ细胞共刺激　信号网络，保证Ｔ细胞完全、持续活化．　目前已有研究表明，ＣＤ２８与其配体的结合　可强烈地诱导ＩＣＯＳ和ＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４）的表达，　而ＣＤ４０Ｌ表达后通过与其ＡＰＣ上的ＣＩＭ０的结　合，上调ＡＰＣ表面ＣＤ２８的配体Ｂ７和ＩＣＯＳ分子　的配体ＩＣＯＳＬ的表达，而Ｂ７分子表达的上调又　强化ＣＤ２８介导的共刺激信号，ＩＣＯＳＬ与ＩＣＯＳ的　结合又促进ＣＤ４０Ｌ的表达，由此形成一个正反　馈循环．为了防止Ｔ细胞的过渡活化，维护机体　免疫系统的平衡，ＣＤ２８在诱导正分子表达　的同时，也诱导了负分子ＣＴＬＡ４的表达．　维普资讯 http://www.cqvip.com

ＣＴＬＡ４表达量较低，但其与ＣＤ２８竞争性的结合　与ＣＤ２８大体相似，不过模式相反．因此，　同一配体分子Ｂ７，且其亲合能力是ＣＤ２８的２０　倍以上．当抗原刺激较弱时，ＡＰＣ表面Ｂ７分子的　表达量相对较低，Ｂ７分子便优先与ＣＴＬＡ４结　ＣＤ２８共刺激信号起到了第一信号的“放大器”　（ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）的作用，降低了Ｔ细胞活化的阈值，　而ＣＴＬＡ４介导的负信号则起相反作用，由　此维持机体免疫系统的平衡．　目前的研究表明，在被ＣＤ２８共刺激信号特　异性的少数靶基因中，最明显的是ＩＬ一２¨　．　当缺失ＣＤ２８共刺激信号时，即使有强烈的ＴＣＲ　介导的第一信号刺激存在，ＩＬ一２也不被诱导表　合，ＣＤ２８介导的共刺激信号通路被阻断，而ｃＴ－　ＬＡ４介导负信号占主导地位，此时Ｔ细胞在　接受抗原刺激后不但不被活化，反而对遭遇抗原　形成状态（ａｎｅｒｇｙ），由此了Ｔ细胞的活　化；当抗原刺激较强时，Ｂ７分子表达增加，而ＣＴ－　ＬＡ４因其表达量较低而不足以完全结合ＡＰＣ表　面的Ｂ７分子，于是ＣＤ２８介导的共刺激信号系　统被启动，Ｔ细胞被活化，同时通过诱导上述下　游共刺激分子的表达、启动Ｔ细胞共刺激信号的　级联网络而促进Ｔ细胞完全、持续活化，免疫应　答被启动．　目前，尽管对共刺激分子之间的相互关系尚　未完全了解，但已有研究表明了ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４在　Ｔ细胞活化中的主导作用．基因敲除小鼠的研究　表明，当ＣＤ２８基因敲除后，小鼠Ｔ细胞介导的　细胞免疫和Ｂ细胞介导的体液免疫均出现了严　重的功能障碍；而当ＣＴＬＡ４基因敲除后，小鼠表　现出失控的Ｔ细胞增值和严重的自身免疫症状，　并在出生３周后死亡．基因敲除的研究结果还进　一步证明了共刺激分子之间的多层次级联关系．　例如ＩＣＯＳ基因敲除后，小鼠Ｂ细胞介导的免疫　应答出现了不同程度的障碍，如淋巴结中生发泡　小、血清中Ｉｇ水平低、Ｂ细胞应答能力降低等；而　ＯＸ４０基因敲除后，小鼠记忆Ｔ细胞的形成出现　了障碍．说明当ＣＤ２８下游共刺激分子敲除后，　机体表现出了部分免疫缺陷症状．　４共刺激分子的作用机理　信号通路的传递最终都会诱导相关基因的　表达进而实现其生物学效应，Ｔ细胞的共刺激信　号通路也不例外．然而有趣的是，不同的共刺激　信号通路所的靶基因大体相同，仅有极少数　的基因为某一共刺激信号通路所特有…．例如，　ＣＤ２８分子所介导的共刺激信号通路共了超　过３　０００个基因的表达，其中大约一半的基因表　达被上调，而其余的基因则被显著性下调．而　ＴＣＲ介导的第一信号通路所诱导的基因表达模　式与ＣＤ２８共刺激信号通路惊人地相似，只是在　ＣＤ２８共刺激信号通路存在的情况下，某些基因　表达改变的幅度被显著性扩大．而在同一实验条　件下，ＣＴＬＡ４介导的共刺激信号所的靶基因　达．这进一步证明了ＣＤ２８在诱导ＩＬ一２表达、促　使Ｔ细胞初始活化和增值中的重要功能．除　ＣＤ２８外，表达于活化Ｔ细胞的ＣＤ２８下游共刺　激分子４—１ＢＢ亦能诱导ＩＬ一２的表达，从而促　进Ｔ细胞的持续活化，而除此之外其它共刺激分　子均不能诱导ＩＬ一２的表达．在利用基因芯片比　较研究ＣＤ２８和ＩＣＯＳ这两个共刺激信号通路的　靶基因表达模式时发现，除了ＩＬ一２、ＩＣＯＳ、ＩＬ一９　等少数基因被ＣＤ２８特异性的诱导表达外，其余　的基因几乎完全一致．　尽管上述研究尚不完善，还需要利用通量更　高、分辩力更强的基因组芯片进行进一步补充和　验证，但仍可以初步得出如下结论：除少数靶基　因外，不同的共刺激信号所的靶基因大体一　致；而少数呈组成性表达的共刺激分子（如　ＣＤ２８）在第一信号配合下可有效启动初始Ｔ细　胞的活化，并同时诱导其它共刺激分子（如　ＩＣＯＳ、ＣＤ４０Ｌ）在不同阶段、不同部位的活化Ｔ细　胞表达，从而保证Ｔ细胞的持续活化或功能的发　挥．　此外，已有研究表明，Ｔ细胞要有效识别　ＭＨＣ一抗原肽复合物，需要在Ｔ细胞与ＡＰＣ的　结合部位形成突触结构，即所谓的免疫突触（Ｉｍ．　ｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｙｎａｐｓ），而共刺激分子与其配体的　结合对这一突触结构的形成是必须的，这为共刺　激分子的作用机制提供了另一种解释．细胞生物　学研究表明，Ｔ细胞的细胞膜并不是均一的，其　中存在着结构独特的“ｌｉｐｉｄ　ｒａｆｔ”（暂译为“脂质　体板块”），这些“板块”富含胆固醇、鞘磷脂以及　一些膜蛋白分子，就像竹筏一样漂流在富含甘油　磷脂的细胞膜“海洋”中．而Ｔ细胞与ＡＰＣ形成　的免疫突触的界面就是由无数小“板块”融合而　成的大“板块”，因此漂流在Ｔ细胞膜上的“板块　融合”（ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ　ｏｆ　ｌｉｐｉｄ　ｒａｆｔ）是免疫突触形成的　前提，亦是Ｔ细胞有效识别ＭＨＣ一抗原肽复合　８５　维普资讯 http://www.cqvip.com 物进而完全活化的前提．ＴＣＲ复合物、共刺激分　子、Ｔ细胞活化的下游信号转导分子，如Ｆｙｎ、　ＬＡＴ、ＬＣＫ以及细胞骨架蛋Ｆ１等往往与脂质体板　块相偶连．而Ｔ细胞膜上对ＴＣＲ与ＭＨＣ一抗原　肽复合物的结合有阻碍作用的、高度糖基化的大　分子如ＣＤ４５　Ｉ　ＣＤ４３，因与脂质体板块不相容　游离下板块之外．这样，通过“板块融合”，一　方面为ＴＣＲ与ＭＨＣ一抗原肽复合物的持续、充　分地结合提供了空问，并促使细胞　目　架重组，形　成免疫突触；另一方面将阻碍ＴＣＲ与抗原结合　的糖基化大分子排挤于免疫突触之外，并使与　ＴＣＲ、　刺激分子相连接的信号转导的下游分子　通过板块融合相与　靠近或结合，形成Ｔ细胞活化　所必需的活化信号转导装置，保证Ｔ细胞的完　全、持续活化．现已有研究表明，共刺激分子（如　ＣＤ２８）与其配体的结合在“脂质体板块”融合、细　胞骨架重组及免疫突触形成的过程中发挥了不　可替代的功能．　共刺激信号系统与调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ）亦有密切关系．现已有研究表明，在通过　阻断共刺激信号通路诱导外周免疫耐受的实验　模型中，Ｔｒｅｇ细胞发挥了重要功能，是介导免疫　耐受形成的主要效应细胞　．ＣＴＬＡ４是调节性　Ｔ细胞的重要表面标记．ＣＴＬＡ４通过与ＤＣ细胞　表面的Ｂ７分子结合，一方面向Ｔ细胞传递负调　控信号，抑制Ｔ细胞活化，另一方面又通过Ｂ一７　分子向ＤＣ细胞传递信号，诱导ＡＰＣ表达ＩＤＯ，　进一步抑制Ｔ细胞的激活．最近有研究报道，诱　导免疫耐受的小鼠调节性ＤＣ细胞类群高水平　表达ＩＤＯ基因，提示通过ＣＴＬＡ４与Ｂ７分子的结　合诱导ＡＰＣ表达ＩＤＯ有可能是调节性Ｔ细胞作　用机制之一．Ｃｏｅｎｅｎ　Ｊ．Ｊ等（２００５）利用体外ＭＬＲ　实验表明，同时阻断Ｂ７一ＣＤ２８和ＣＤ４０一ＣＤ１５２　信号通路，可诱导具备免疫抑制作用的多克隆Ｔ　细胞类群的形成，且这些Ｔ细胞类群表型为Ｔｒｅｇ　表型．进一步研究发现，无论在体内或体外，阻断　共刺激信号通路可减少效应性Ｔ细胞的增值、增　加Ｔｒｅｇ细胞在Ｔ细胞库中的比例，进而使Ｔｒｅｇ　细胞在功能上处于主导地位．　５　共刺激信号系统在异种移植研究中的应用　尽管临床上同种异体器官移植取得了显著　进展，但供体不足是其发展的主要障碍．异种移　植被认为是有望解决供体不足的可能途径．目　前，通过转基因技术在动物体内表达补体抑制基　８６　，如ＣＤ５５、ＣＤ５９、ＭＣＰ等以抑制补体蛋白活　化，甚至通过基因敲除技术根除人异种反应性抗　体的主要识别表位Ｇａｌ—ｏＬＧａｌ，补体介导的超急　性排斥反应（ＨＡＲ）已被有效克服，为异种移植　临床应用克服了首要障碍．然而，要实现异种移　植器官的长期存活，还需要克服针对异种移植物　的迟发性异种排斥反应（ＤＸＲ）、急性和慢性细胞　性排斥反应．　ＤＸＲ尽管发生时间较晚，但仍是由异种移　植抗原诱生的异种反应性抗体介导的，因此抑制　受体抗体的产生是延缓甚至消除ＤＸＲ的关键．　由于ＣＤ４０一ＣＤ１５４信号通路在抗体反应中发挥　了重要功能，Ｗｕ　Ｇ等（２００５）研究了阻断ＣＤ４０　一ＣＤ１５４共刺激信号通路后异种心脏非人灵长　类移植受体中异种反应性抗体的变化．该研究发　现，ＤＡＦ转基因猪心脏移植后，通过阻断ＣＤ４０一　ＣＤ１５４共刺激信号通路可显著延长移植心脏的　存活时间，但并不能完全抑制异种反应性抗体的　产生，而同时阻断Ｂ７一ＣＤ２８信号通路可更有效　地抑制异种反应性抗体的产生，同时更长时间地　延长异种移植物的存活．　异种细胞性排斥反应是异种移植所面对的　最终免疫障碍．尽管异种细胞性排斥反应的机理　尚不清楚，但已有研究表明，Ｔ细胞在异种细胞　性排斥反应中仍然发挥了重要、甚至主导作用．　目前，Ｔ细胞的多种共刺激信号通路，包括Ｂ７一　ＣＤ２８、ＣＤ４０一ＣＤ１５４、４—１ＢＢ一４—１ＢＢＬ和　ＩＣＯＳ—ＩＣＯＳＬ等，都被作为免疫靶点有效延　抑制细胞性排斥反应，延长了同种异体甚至移植　器官的存活．Ｇｕｏ　Ｌ等（２００３）利用ＣＴＬＡ４一Ｉｇ重　组腺病毒载体，有效延长了仓鼠肝脏在大鼠体内　的存活，其存活时间由５．４　ｄ延长至９．２　ｄ．尽管　移植器官存活时间的延长幅度不大，但也初步显　示了阻断共刺激信号通路对异种移植器官存活　的影响．Ｈｕａ　Ｎ等（２００５）研究表明，在移植前一　天利用免疫抑制剂ＦＫ７９９作用于受体大鼠以抑　制抗异种抗原抗体的产生，同时阻断ＣＤ４０一　ＣＤＩ５４共刺激通路可有效延长异种移植心脏的　存活，其平均存活时问由７　ｄ延长至３０．５　ｄ，且　显著长于单独使用ＦＫ７９９或单独阻断Ｂ７一　ＣＤ２８后异种移植心脏的存活时问．而同时阻断　Ｂ７一ＣＤ２８和ＣＩ）４０一ＣＤ１５４信号通路并联合使　用ＦＫ７９９可使异种移植心脏的存活延长至１００　ｄ　以上．组织病理检测发现，针对异种移植物的　维普资讯 http://www.cqvip.com

ＤＸＲ和急性细胞性排斥反应均得到了有效抑　制，但慢性异种细胞性排斥反应依然发生、上述　研究结果提示阻断共刺激信号亦可在一定程度　上有效抑制异种细胞性排斥反应．当然还需要进　一步用大型哺乳动物尤其是灵长类动物异种移　植模型进行进一步验证．在某些实验模型中，阻　断共刺激信号通路甚至比单独使用免疫抑制剂　更能延长移植物的存活．Ｂｏｕｌｄａｙ　Ｇ等（２００５）利　用狒狒为受体开展同种异体肾移植，发现通过抗　ＣＤ８０和ＣＤ８６抗体阻断Ｂ７一ＣＤ２８共刺激信号　通路，７５％的移植心脏可存活８０　ｄ以上，而同时　使用免疫抑制剂Ｒａｍｐａｍｙｃｉｎｅ并不能进一步延　长移植肾脏的存活时问．　６结语　Ｔ细胞是免疫识别、应答以及的主要细　胞，在免疫系统处于中枢或主导地位．因此机体　要维持免疫系统的平衡，就需要对Ｔ细胞的功能　进行精确．Ｔ细胞不同的共刺激信号通路组　成了相互影响、相互依存的多层次级联网　络，为精确Ｔ细胞功能提供了靶点．其中，少　数共刺激分子如ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ等组成性　的表达于Ｔ细胞表面，在初始Ｔ细胞的最初活化　过程中发挥了重要功能．初始Ｔ细胞活化后，不　同的共刺激分子在处于不同分化阶段、不同微环　境的活化Ｔ细胞中被诱导表达并发挥共刺激效　应．因此，欲精确Ｔ细胞的功能及其介导的　免疫应答，研究处于不同微环境、不同分化或功　能状态的Ｔ细胞共刺激分子的表达、功能和作用　机制具有重要意义．除专职ＡＰＣ表达共刺激分　子配体外，外周组织细胞亦可表达共刺激分子配　体并发挥共刺激效应．由于外周组织是Ｔ细胞发　挥效应的主要场所，提示Ｔ细胞在其效应阶段亦　需要共刺激信号的．因此未来的基于共刺激　信号通路的免疫策略，不但要以Ｔ细胞活化　阶段的共刺激通路作为靶点，还应考虑效应阶段　的共刺激信号效应．　尽管临床同种异体器官移植取得了显著进　展，但供体器官的短缺一直是其发展和应用的主　要瓶颈．异种移植是目前解决供体短缺问题的最　有前景的可能途径．目前，通过转基因技术在异　种器官供体内表达补体调节蛋白，异种实体器官　移植的首要障碍超急性排斥反应（ＨＡＲ）已被基　本克服，而相关的下游免疫排斥反应ＤＸＲ和细　胞性排斥反应是有待解决的主要问题．已有研究　初步表明，在其他免疫抑制措施（如ＤＳＴ、短期的　系统性免疫抑制等）的协同下，通过阻断共刺激　信号通路可有效抑制ＤＸＲ、异种细胞性排斥反　应的发生．但是上述实验数据还需要进一步通过　大型哺乳动物（如　人灵长类动物）实验模型的　验证，渊控策略还需受进一步优化．此外，通过转　基凶技术对供体进行遗传修饰他Ｊ　犬达共刺激　信号阻断分子亦足值得探索的　题．　［参考文献］　［１］Ａ　Ｋｒｏｃｚｅｋ１，Ｈ　Ｗ　Ｍａｇｃｓ，Ａ　ｔｔｔｉｔｌｏｆｔ．　ｇｉＮｇ　“．　ｄｉｇｍｓ　ｏｆ　Ｔ—ｃｅｌｌ　ＣＯ—ｓｔｉｎｍｌａｔｉｏｎ［Ｊ　Ｊ．Ｃｕ，ｒＩ・ＩＩＩ（）ｉｄｎｉ（ｍ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，１６：３２１　３２７．　［２］Ｌｉｎｓｌｅｙ　ＰＳ，Ｂｒａｄｙ　Ｗ，Ｕｒｎｅｓ　Ｍ．ＣＴ１　Ａ～４　ｉｓ　ｌ　Ｏｌｌｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｂ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｔｉｇｅｎ　Ｂ７［Ｊ］．Ｊ．Ｅｘｐ．　Ｍｅｄ，１９９１，１７４（３）：５６１—５６９．　［３］Ｌｅｎｓｃｈｏｗ　Ｄ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＣＤ２８／Ｂ７　ｓｙｓｔｅｍ　ｏｆ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｃｏｓｔｌｍｕ—　ｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９６，１４：２３３　２５８．　［４］Ｂｏｎｈａｇｅｎ　Ｋ，Ｌｉｅｓｅｎｆｅｌｄ　Ｏ，Ｓｔａｄｅｃｋｅｒ　Ｍ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．　ＩＣＯＳＲ　Ｔｈ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｄｕｃｅ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，　２００３，３３：３９２—４０１．　［５］Ｈｎｉｎｇ　Ｍ，Ｈｕｔｌｏｆｆ　Ａ，Ｋａｌｌｉｎｉｃｈ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＩＣＯＳ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｄｅｆｉｎｅｓ　ＣＤ４Ｒ　ｅｆｆｅｃｔｏｒ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈ　ｈｉｇｈ　ｉｎ—　ｌｆａｍｍａｔｏ￣ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｄ　ａ　ｓｔｒｏｎｇ　ｂｉａｓ　ｆｏｒ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎ—　ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　１０［Ｊ］．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，２００３，１９７：１８１—１９３．　［６］Ｔｅｓｃｉｕｂａ．Ａ　Ｇ，Ｓｕｂｕｄｈｉ　Ｓ，ＲｏｔｈｅｒＲ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｅｏｓｔｌｍｕｌａｔｏｒ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｔｈ２一ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　Ｔｈ２　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｉｎ　ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ａｌｌｅｒｇｉｃ　ａｉｒｗａｙ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１，１６７：１９９６—２００３．　［７］Ｗｉｔｓｃｈ　Ｅ　Ｊ，Ｐｅｉｓｅｒ　Ｍ，Ｈｕｔｌｏｆ　Ａ，ｅｔ　ａ１．ＩＣＯＳ　ａｎｄ　ＣＤ２８　ｒｅｖｅｒｓｅｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ＩＬ—－１　０　ｏｎ　ｒｅ—－ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕ．．　ｍａｎ　ｅｆｆｅｃｔｏｒ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈ　ｍａｔｕｒｅ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ『Ｊ］．　Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２，３２：２６８０—２６８６．　［８］Ｋｈａｙｙａｍｉａｎ　Ｓ，Ｈｕｔｌｏｆ　Ａ，Ｂｕ　ｃｈｎｅｒ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．ＩＣＯＳ—　ｌｉｇａｎｄ，ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ，ｃｏｓｔｉｍｕ—　ｌａｔｅｓ　Ｔｈｌ　ａｎｄ　Ｔｈ２　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｂｙ　ｍｅｍｏ￣ＣＤ４Ｒ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ１．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９：　６ｌ９８—６２０３．　［９］Ｋｕｎｉｔｏｍｉ　Ａ，Ｈｏｒｉ　Ｔ，Ｉｍｕｒａ　Ａ，Ｕｃｈｉｙａｍａ　Ｔ．Ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｖｉｄｅ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　ｓｉｇ—　ｎａｌｓ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ＯＸ４０／ｇｐ３４　ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ，　２０００，６８：１１１—１１８．　［１０］Ｍａｚａｎｅｔ　Ｍ　Ｍ，Ｈｕｇｈｅｓ　Ｃ　Ｃ．Ｂ７一Ｈ１　ｉｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｂｙ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００２，１６９：３５８１—３５８８．　８７　维普资讯 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［１１］Ｒｏｄｉｇ　Ｎ，Ｒｙａｎ　Ｔ，Ａｌｌｅｎ　Ｊ　Ａ．ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄ０ｔｈｅｌｉａｌ　ｅｘ—　［１２］Ｒｏｄｉｇ　Ｎ，Ｒｙａｎ　Ｔ，Ａｌｌｅｎ　Ｊ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｅｘ．　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＤ—・Ｌ１　ａｎｄ　ＰＤ—－Ｉ２　ｄｏｗｎ——ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＤ—‘ＬＩ　ａｎｄ　ＰＤ—　Ｌ２　ｄｏｗｎ——ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＣＤ８Ｒ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｙｔｏＩｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍ—　ＣＤ８Ｒ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｌｙｓｉｓ【Ｊ］．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍ．　ｍｕｎｏｌ，２００３，３３：３１１７—３１２６．　ｍｕｎｏｌ，２００３，３３：３１１７—３１２６．　Ｔｈｅ　Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ　ｏｆ　Ｔ—ｃｅｌｌ　Ｃｏ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ＸＩＡ０　Ｒｅｎ—ｐｕ　，ＺＨ０Ｕ　Ｘｉａｏ—ｙａｎｇ　（】．Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　４００７１６．　『几ａ：　２，Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｈｅｎａｎ　Ｎｏｒｍａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉｎｘｉａｎｇ　Ｈｅｎａｎ４５３００７，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃｏ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　ｐｌａｙ　ｋｅｙ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　Ｔ—ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ＣＯ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｔ—ｃｅ１１　ｗｏｕｌｄ　ｂｅ　ｒｅｎｄｅｒｅｄ　ｔｏ　ｂｅ　ａｎｅｒｙ　ａｆｔｅｒ　ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｐｅｐｔｉｔｅ—ＭＨＣ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗｉｔｈ　ＴＣＲ．Ｂｌｏｃｋａｇｅ　ｏｆ　Ｔ　—ｃｅｌｌ　ＣＯ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｄ　ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｉｎ　ｏｒｇａｎ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ．　ｔｉｏｎ，ａｕｔｏ—ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｏｒ　ｏｔｈｅｒ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｃｏｖｅｒｓ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　Ｔ—ｃｅｌｌ　ＣＯ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｅｍｂｅｒｓ，ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎｓ，　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ＣＯ—ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｔ—ｃｅｌｌ；Ｃｏ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｓ：ｉｍｍｕｎｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　（上接第７２页）　［参考文献］　［２］舒华英，李勇．ＶｏＷ技术与应用［Ｍ］．北京：人民邮　电出版社．２００３：７７—８２．　［１］糜正琨．ＩＰ网络电话技术［Ｍ］．北京：人民邮电出　［３］郝叉超，王文东．网守实现若干问题和策略的研究　版社．２０００：５８—９９．　（ＩＩ）［Ｊ］．北京邮电大学学报，２０００（６）：６４—６８．　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｎ　Ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ　ｏｆ　Ａｄｄｒｅｓｓ　Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ｈ．３２３　Ｐｒｏｔｏｃｏｌ　ＣＨＥＮ　Ｌｅｉ，ＹＡＮＧ　Ｐｅｎｇ　（Ｄｅｐｔ．Ｍａｔｈ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐｕ￣ｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｙｔ　ｏｆ　Ａｒｔｓ　ａｎｄ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｙｏｎｇｃｈｕａｎ　Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ　４０２１６０，Ｃｈ￣ａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＰ　ｔｅｌｅｐｈｏｎｙ，ｔｈｅ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｔ’Ｓ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｓｅｒｖｉｃｅ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｂｅｃｏｍｉｎｇ　ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｌｏｗ　ｅｆｉｆｃｉｅｎｔｌｙ　ｏｆ　ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ　ａｄｄｒｅｓｓ　ｍａｐ　ｔａｂｌｅ，ｔｈｅ　ｌｏｎｇ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ａｄｄｒｅｓｓ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ　ａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｅｘｐａｎｓｉｂｉｌｉｔｙ，ａｌｌ　ｔｈｅｓｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｔｈｅ　ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ　ｃａｌｌ　ｒａｔｅ　ｉｎ　ｕ—　ｎｉｔ　ｔｉｍｅ．Ｔｈｅ　ｐａｐｅｒ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅｓ　ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｅｘｉｓｔｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ａｄｄｒｅｓｓ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　Ｈ．３２３　ｐｒｏｔｏｃｏ１．Ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍ，ｔｈｅ　ｐａｐｅｒ　ｐｒｏｐｏｓｅｓ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｍｅａｓｕｒｅ　ｏｆ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ　ｂａｓｅｄ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｓｔｏｒａｇｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｓｅａｒｃｈ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｄｅｃｉｍａｌ　Ｔｒｉｅ　ｔｒｅｅ．Ｉｔ　ｃａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｉｍｅ　ｏｆ　ａｄ—　ｄｒｅｓｓｉｎｇ　ｔｏ　ｅｎｈａｎｃｅ　ｇｒｅａｔｌｙ　ｔｈｅ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ　ｓｅｒｖｉｃｅ　ｏｆ　ＩＰ　ｔｅｌｅｐｈｏｎｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ＶＯＩＰ；Ｈ．３２３　ｐｒｏｔｏｃｏｌ；ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ；ａｄｄｒｅｓｓ　ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ　８８