一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 108299304 A(43)申请公布日 2018.07.20

(21)申请号 201810169938.4(22)申请日 2018.03.01

(71)申请人 中国药科大学

地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大

道639号(72)发明人 杨照　王志祥　方正　郭凯　(74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所

(普通合伙) 32204

代理人 肖明芳(51)Int.Cl.

C07D 231/56(2006.01)B01J 19/00(2006.01)

权利要求书2页 说明书5页 附图1页

CN 108299304 A(54)发明名称

一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法(57)摘要

本发明公开了一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法，包括亚叔丁酯的冰乙酸溶液与5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液在第一微反应器中反应生成3-甲基-6-硝基-1H-吲唑；3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与碘甲烷的二甲基亚砜溶液混合形成的均相溶液和乙醇钠的二甲基亚砜溶液在第二微反应器中反应生成2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑；继而与氯化亚锡的浓盐酸溶液与乙醇搅拌形成的混合液在第三微反应器中反应生成2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐。本发明副反应少，收率高，将复杂多步的合成工艺简便化，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好，绿色环保且节能高效，适于工业化应用。

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1.一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将亚叔丁酯的冰乙酸溶液与5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应；将反应流出液后处理，得到3-甲基-6-硝基-1H-吲唑固体；

(2)将步骤(1)中得到的3-甲基-6-硝基-1H-吲唑固体与碘甲烷的二甲基亚砜溶液混合形成均相溶液；将所述均相溶液和乙醇钠的二甲基亚砜溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应，反应流出液为2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑；

(3)将氯化亚锡的浓盐酸溶液与乙醇搅拌，得到混合溶液；将所述混合溶液从第二段连续微通道反应装置中的泵E泵入第三混合阀门，同时将步骤(2)中得到的反应流出液2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，将反应流出液后处理，得到2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述亚叔丁酯的冰乙酸溶液浓度为0.5～2.5mol/L，所述5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液浓度为0.067～0.333mol/L；亚叔丁酯与5-硝基-2-乙基苯胺的摩尔比为1:1.5～4；所述的后处理为将反应流出液注入水中，析出、过滤、洗涤、干燥。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述泵A的流速为0.11～0.22mL/min，所述泵B的流速为0.85～1.65mL/min；所述第一微反应器体积为5～50mL，反应的停留时间为2.7～52min，第一微反应器中的反应温度为20～30℃。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的二甲基亚砜溶液浓度为0.51～2.73mol/L，所述碘甲烷的二甲基亚砜溶液浓度为1.47～7.86mol/L，所述乙醇钠的二甲基亚砜溶液浓度为0.31～1.69mol/L；3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与碘甲烷的摩尔比为1：2.7～10；3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与乙醇钠的摩尔比为1：3～8.5。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述泵C的流速为0.21～0.806mL/min，所述泵D的流速为0.65～2.5mL/min；所述第二微反应器体积为5～50mL，反应的停留时间为1.5～58.1min，所述第二微反应器中的反应温度为50～80℃。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氯化亚锡的浓盐酸溶液浓度为1.68～4.04mol/L，所述浓盐酸与乙醇的体积比为0.45～1.11；所述氯化亚锡的浓盐酸溶液与乙醇搅拌时的温度为-5～0℃；2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑与氯化亚锡的摩尔比为1：7～13；所述的后处理为将反应流出液注入乙醇中，析出、过滤、洗涤、干燥。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述泵E的流速为0.8～2.85mL/min，所述第三微反应器体积为5～50mL，反应的停留时间为0.8～30min，所述第三微反应器中的反应温度为20～30℃。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的第一段微通道反应装置包括泵A、泵B、第一混合阀门、第一微反应器和第一接收装置，泵A和泵B以并联方式通过连接管和第一混合阀门连接，第一混合阀门、第一微反应器和第一接收装置以串联方式通过连接管连接。

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9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的第二段连续微通道反应装置包括泵C、泵D、泵E、第二混合阀门、第三混合阀门、第二微反应器、第三微反应器和第二接收装置，泵C和泵D以并联方式通过连接管和第二混合阀门连接，第二混合阀门和第二微反应器以串联方式通过连接管连接，第二微反应器和泵E以并联方式通过连接管和第三混合阀门连接，第三混合阀门、第三微反应器和第二接收装置以串联方式通过连接管连接。

10.如权利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述连接管的直径为0.5～4mm，长度为10～70cm；所述第一、第二、第三微反应器的管路直径为0.5～4mm。

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一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法

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技术领域

[0001]本发明涉及一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法，特别涉及一种利用微通道反应装置制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法。

背景技术

[0002]2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐，是合成盐酸帕唑帕尼的一种常用前体。盐酸帕唑帕尼，于2009年10月获得美国食品药品管理局批准上市，是2005年以来第六个获得FDA批准上市的用于治疗肾细胞癌的药物。该药是由葛兰素史可研发的一种口服VEGF-2抑制剂，还针对PDGFR和C-kit受体也有抑制作用，属新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。主要用于晚期肾细胞癌患者的治疗，同时对非小细胞癌、肉瘤等多种肿瘤有抑制作用。因此，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的合成工艺研究对生产盐酸帕唑帕尼具有重要的意义。[0003]传统合成2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐主要是利用氢化还原法，反应过程危险，操作复杂，耗时较长，试剂价格昂贵，污染环境等不足，且中间体纯度无法保障，不适合工业化生产。常规制备中间体2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑采用碘甲烷法，1-N甲基副产物多，反应过程需回流、过夜，耗时长，操作复杂，增多了平行副产物和连续副产物。传统合成方法涉及复杂的后处理过程，需多步重结晶纯化，给生产带来了极大的不便。发明内容

[0004]本发明的目的是为了减少副反应，提高反应产率，简化反应过程，缩短反应时间，并且降低生产操作的危险性，提供一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法。[0005]为实现发明目的，本发明提供的技术方案如下：

[0006]一种制备2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：[0007](1)将亚叔丁酯的冰乙酸溶液与5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液分别从第一段微通道反应装置中的泵A和泵B同时泵入第一混合阀门，充分混合后，泵入第一段微通道反应装置中的第一微反应器进行反应；将反应流出液后处理，得到3-甲基-6-硝基-1H-吲唑固体；[0008](2)将步骤(1)中得到的3-甲基-6-硝基-1H-吲唑固体与碘甲烷的二甲基亚砜溶液混合形成均相溶液；将所述均相溶液和乙醇钠的二甲基亚砜溶液分别从第二段连续微通道反应装置中的泵C和泵D同时泵入第二混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第二微反应器进行反应；反应流出液为2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑；[0009](3)将氯化亚锡的浓盐酸溶液与乙醇搅拌，得到混合溶液；将所述混合溶液从第二段连续微通道反应装置中的泵E泵入第三混合阀门，同时将步骤(2)中得到的反应流出液2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑流入第三混合阀门，充分混合后，泵入第二段连续微通道反应装置中的第三微反应器进行反应，将反应流出液后处理，得到2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐。

[0010]步骤(1)中，所述亚叔丁酯的冰乙酸溶液浓度为0.5～2.5mol/L，优选为1.2～

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1.8mol/L。所述5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液浓度为0.067～0.333mol/L，优选为0.125～0.25mol/L；亚叔丁酯与5-硝基-2-乙基苯胺的摩尔比为1:1.5～4，优选为1：2～3.5，更优选为1:3；所述的后处理为将反应流出液注入水中，过滤、洗涤、干燥。[0011]步骤(1)中，所述泵A的流速为0.11～0.22mL/min，优选为0.15～0.2ml/min；所述泵B的流速为0.85～1.65mL/min，优选为1.04～1.48ml/min；所述第一微反应器体积为5～50mL，优选为15～40ml；反应的停留时间为2.7～52min，优选为9～34.6min。第一微反应器中的反应温度为20～30℃。[0012]步骤(2)中，所述3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的二甲基亚砜溶液浓度为0.51～2.73mol/L，优选为0.95～2.37mol/L。所述碘甲烷的二甲基亚砜溶液浓度为1.47～7.86mol/L，优选为1.～7.08mol/L。所述乙醇钠的二甲基亚砜溶液浓度为0.31～1.69mol/L，优选为0.52～1.57mol/L。3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与碘甲烷的摩尔比为1：2.7～10，优选为1:7～9，更优选为1:8.6；3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与乙醇钠的摩尔比为1：3～8.5，优选为1：5～7，更优选为1:5.7。[0013]步骤(2)中，所述泵C的流速为0.21～0.806mL/min，优选为0.35～0.756ml/min；所述泵D的流速为0.65～2.5mL/min，优选为0.～1.95ml/min；所述第二微反应器体积为5～50mL，优选为10～40ml。所述反应的停留时间为1.5～58.1min，优选为3.7～32.3min。所述第二微反应器中的反应温度为50～80℃，优选为55～70℃。[0014]步骤(3)中，所述氯化亚锡的浓盐酸溶液浓度为1.68～4.04mol/L，优选为1.81～3.78mol/L。所述的浓盐酸是指质量浓度为36～38％的氯化氢水溶液；所述浓盐酸与乙醇的体积比为0.45～1.11，优选为0.6～1；2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑与氯化亚锡的摩尔比为1：7～13，优选为1：8.5～11.5，更优选为1:11；所述氯化亚锡的浓盐酸溶液与乙醇搅拌时的温度为-5～0℃；所述的后处理为将反应流出液注入乙醇中，过滤、洗涤、干燥。[0015]步骤(3)中，所述泵E的流速为0.8～2.85mL/min，优选为1.2～2.56ml/min。所述第三微反应器体积为5～50mL，优选为15～40ml；反应的停留时间为0.8～30min，优选为2.8～16.4min。所述第三微反应器中的反应温度为20～30℃。[0016]步骤(1)中，所述的第一段微通道反应装置包括泵A、泵B、第一混合阀门、第一微反应器和第一接收装置，泵A和泵B以并联方式通过连接管和第一混合阀门连接，第一混合阀门、第一微反应器和第一接收装置以串联方式通过连接管连接。[0017]步骤(2)中，所述的第二段连续微通道反应装置包括泵C、泵D、泵E、第二混合阀门、第三混合阀门、第二微反应器、第三微反应器和第二接收装置，泵C和泵D以并联方式通过连接管和第二混合阀门连接，第二混合阀门和第二微反应器以串联方式通过连接管连接，第二微反应器和泵E以并联方式通过连接管和第三混合阀门连接，第三混合阀门、第三微反应器和第二接收装置以串联方式通过连接管连接。[0018]在所述第一段微通道反应装置中，泵A和泵B为溶液泵。在第二段连续微通道反应装置中，泵B为溶液泵，泵C和泵E为浆料泵，以防止步骤(2)和(3)中的均相溶液物料析出，导致管道堵塞。

[0019]所述微通道反应装置中混合阀门可以为T型混合阀门，Y型混合阀门，倒Y型混合阀门等。

[0020]所述连接管的直径为0.5～4mm，包括进液管、混合阀门与微反应装置之间的连接

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管，以及微反应装置与接收装置之间的出液管，每段连接管的长度为10～70cm，优选为10～40cm；所述第一、第二、第三微反应器的管路直径为0.5～4mm，优选为0.5～2mm；过细的管径虽然能有效增加比表面积，但是会导致液体流动压上升，可能造成堵塞，管子爆裂等不良情况，对于本发明使用的物料连接管需控制在以上优选范围中。[0021]有益效果：[0022]1、本发明利用微流场技术精确控制反应条件，副反应少，2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐产率可达95％以上。[0023]2、本发明整个工艺反应时间短，后处理简单方便，能够将复杂多步的合成工艺简便化，实现了2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐的简便生产，避免了传统工艺的耗时长，操作复杂。[0024]3、本发明毒性和污染小，并且生产成本低、产品质量好、利润高，绿色环保且节能高效，适于工业化应用。附图说明

[0025]图1为本发明第一段微通道反应装置结构示意图；[0026]图2为本发明第二段连续微通道反应装置结构示意图；[0027]图3为本发明的反应方程式。

具体实施方式

[0028]下述实施例中，微反应器型号为vapourtac R系列，购于德祥国际科技公司。反应中所用的管径内径皆为1mm，混合阀门与微反应器之间的连接管长度为25cm，微反应器与接收装置之间的出液管长度为20cm。[0029]实施例1[0030]如图1，第一段微通道反应装置包括泵A 1，泵B 2，第一混合阀门3，第一微反应器4，第一接收装置5。泵A和泵B以并联方式通过连接管和第一混合阀门连接，第一混合阀门、第一微反应器和第一接收装置以串联方式通过连接管连接。[0031]如图2，第二段连续微通道反应装置包括泵C 6，泵D 7，第二混合阀门8，第二微反应器9，泵E 10，第三混合阀门11，第三微反应器12，第二接收装置13。泵C和泵D以并联方式通过连接管和第二混合阀门连接，第二混合阀门和第二微反应器以串联方式通过连接管连接，第二微反应器和泵E以并联方式通过连接管和第三混合阀门连接，第三混合阀门、第三微反应器和第二接收装置以串联方式通过连接管连接。[0032](1)在第一段微通道反应装置中，将亚叔丁酯(0.025mol)的冰乙酸溶液(50mL)与5-硝基-2-乙基苯胺(0.075mol)的冰乙酸溶液(375mL)分别从泵A 1泵B 2泵入第一混合阀门3，泵A 1的流速为0.2mL/min，泵B 2的流速为1.48mL/min。充分混合后进入第一微反应器4，第一微反应器4体积为40mL，反应停留时间为23.8min。室温下反应，将反应液收集在第一接收装置5中，第一接收装置5为盛水的容器，析出3-甲基-6-硝基-1H-吲唑后进行过滤、洗涤、干燥，所得固体即为第一段微通道反应装置的产物，产率为98％。[0033](2)在第二段连续微通道反应装置中，将步骤(1)中得到固体3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.0245mol)与碘甲烷(0.21mol)的二甲基亚砜溶液(45mL)混合成均相溶液后从泵C 6

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泵入第二混合阀门8。同时，将乙醇钠(0.14mol)的二甲基亚砜溶液(140mL)从泵D 7泵入第二混合阀门8。泵C 6的流速为0.756mL/min，泵D 7的流速为1.95mL/min。两股物料通过第二混合阀门8进入第二微反应器9，第二微反应器9体积为40mL，停留时间为14.8min，加热温度为70℃，得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物，产率为88％。[0034](3)将氯化亚锡(0.24mol)的浓盐酸溶液(80mL)于0℃与乙醇(150mL)搅拌混合后从泵E 10泵入第三混合阀门11，泵E 10的流速为2.56mL/min。同时将步骤(2)中第二微反应器9流出液2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑产物(0.0216mol)流入第三混合阀门11。两股物料充分混合后进入第二段连续微通道反应装置中的第三微反应器12，室温下反应，停留时间为7.6min，第二接收装置13收集反应流出液，第二接收装置13为盛乙醇的容器，乙醇体积1.5L，析出2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐，即为产物，产率为95％。[0035]对比例1

[0036]该对比例在圆底烧瓶中进行。[0037](1)在1L的圆底烧瓶中加入亚叔丁酯(0.025mol)的冰乙酸溶液(50mL)和5-硝基-2-乙基苯胺(0.075mol)的冰乙酸溶液(375mL)，搅拌，室温下反应0.5h。将反应液倒入盛水的烧杯中，有固体析出，过滤、洗涤、干燥，得到固体3-甲基-6-硝基-1H-吲唑，产率为94％。[0038](2)将步骤(1)中得到固体3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.0235mol)与碘甲烷(0.2mol)的二甲基亚砜溶液(43mL)混合成均相溶液，将所述均相溶液加入500mL圆底烧瓶中，然后将乙醇钠(0.13mol)的二甲基亚砜溶液(134mL)加入圆底烧瓶，搅拌，反应温度为70℃，反应时间5h，停止反应，静置过夜，过滤、干燥得到2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑，产率为75％。[0039](3)将氯化亚锡(0.2mol)的浓盐酸溶液(65mL)于0℃与乙醇(122mL)搅拌混合，得到混合溶液，将所述混合溶液加入步骤(2)的圆底烧瓶中，搅拌，室温下反应0.5h。将反应液加入到盛有乙醇的烧杯中，有固体析出，过滤、洗涤、干燥，得到2,3-二甲基-2H-吲唑-6-胺盐酸盐，产率82％。[0040]实施例2

[0041]与实施例1操作相同，区别仅在于：[0042]步骤(1)中，亚叔丁酯的冰乙酸溶液浓度为0.5mol/L，5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液浓度为0.067mol/L；亚叔丁酯与5-硝基-2-乙基苯胺的摩尔比为1:1.5；泵A的流速为0.11mL/min，所述泵B的流速为0.85mL/min；所述第一微反应器体积为5mL，反应的停留时间为52min。[0043]步骤(2)中，3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的二甲基亚砜溶液浓度为0.51mol/L，碘甲烷的二甲基亚砜溶液浓度为1.47mol/L，所述乙醇钠的二甲基亚砜溶液浓度为0.31mol/L。3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与碘甲烷的摩尔比为1：2.7；3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与乙醇钠的摩尔比为1：3。泵C的流速为0.21～0.806mL/min，泵D的流速为0.65～2.5mL/min；第二微反应器体积为5～50mL，反应的停留时间为1.5～58.1min，第二微反应器中的反应温度为80℃。[0044]步骤(3)中，氯化亚锡的浓盐酸溶液浓度为1.68mol/L；2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑与氯化亚锡的摩尔比为1：7；泵E的流速为0.8mL/min，第三微反应器体积为5mL，反应的停留时间为30min。

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实施例3

[0046]与实施例1操作相同，区别仅在于：[0047]步骤(1)中，亚叔丁酯的冰乙酸溶液浓度为2.5mol/L，5-硝基-2-乙基苯胺的冰乙酸溶液浓度为0.333mol/L；亚叔丁酯与5-硝基-2-乙基苯胺的摩尔比为1:4；泵A的流速为0.22mL/min，所述泵B的流速为1.65mL/min；所述第一微反应器体积为50mL，反应的停留时间为2.7min。[0048]步骤(2)中，3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的二甲基亚砜溶液浓度为2.73mol/L，所述碘甲烷的二甲基亚砜溶液浓度为7.86mol/L，所述乙醇钠的二甲基亚砜溶液浓度为1.69mol/L。3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与碘甲烷的摩尔比为1：10；3-甲基-6-硝基-1H-吲唑与乙醇钠的摩尔比为1：8.5。泵C的流速为0.806mL/min，泵D的流速为2.5mL/min；第二微反应器体积为50mL，所述反应的停留时间为1.5min，第二微反应器中的反应温度为50℃。[0049]步骤(3)中，氯化亚锡的浓盐酸溶液浓度为4.04mol/L；2,3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑与氯化亚锡的摩尔比为1：13；泵E的流速为2.85mL/min，第三微反应器体积为50mL，反应的停留时间为0.8min。

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说　明　书　附　图

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图1

图2

图3

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