中国药事2007年第21卷第1期
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我国创新药物和中药现代化研究近况
科技部/创新药物和中药现代化专项0总体专家组 桑国卫等
当前,我国医药产业的健康发展面临诸多的挑战与机遇,关键在于实现新药研制从以仿制为主向自主创新为主、创仿结合的战略性转轨。1 我国医药产业健康发展面临的挑战与机遇111 存在的问题
在竞争日趋激烈的医药产业领域,我国医药产业结构不合理的问题突显,缺乏具有国际竞争力的龙头企业;我国新药创新体系不健全,自主创新能力薄弱,研发投入过低,仅占销售收入的1102%;我国仿制药生产与其他国家相比还有很大差距,主要表现在低水平仿制和低价位混战上。国内仿制药的平均利润只有10%左右,有1/3的企业处于亏损状态;创新药物临床前及临床评价的规范化尚未得到国际认可,且不具备参与国际药品研发竞争的能力;我国民族医药产业虽具优势和特色,但作用远未得到充分发挥。112 我国现代医药产业发展的机遇
医药产业是目前世界上发展最快的产业之一,多年来一直保持快速增长,在国际上被公认为是/永不衰落的朝阳产业0。1991年全球医药市场销售为2058亿美元,2003年已增至4663亿美元,2000~2003年的年均增长速度达到1016%,远高于同期全球经济增长速度。药品开发链的不断充实、老龄化人口的发展、对创新疗法的不断需求,是药品市场增长的强劲动力。我国现代医药产业在整个国民经济中所占的比重将有很大的提高,可望成为21世纪的支柱产业和新的经济增长点之一。2
/十五0期间我国创新药物品种、平台建设及中药现代化建设的主要项目
/十五0期间我国创新药物品种专项课题403项(包括化学药138个课题,中药163个课题,生物药90个课题,其他类12个课题);平台建设18(9类)项;中药现代化课题61项。
在疾病治疗领域,特别是慢性非传染性疾病治疗领域,有308个被攻破;传染性疾病93个;其中重大疾病品种258个,占%。
在创新药物的能力建设上,整合国内优势研究力量,在新药研发的各个关键技术环节建立了九类平台,一个专项。3 创新药物研究进展311 创新药物品种
在创新药物研究方面,共获得45个新药证书;41个品种申报新药证书;109个品种已进入临床试验阶段;206个创新性强、前景较好的品种处于临床前研究阶段。312 创新药物研究领域中取得的重大标志性成果
全球第一个获准上市的基因治疗药物:重组腺病毒-p53抗癌注射液;全球第一个用于治疗原发性肝癌的药物:
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碘美妥昔单抗注射液;世界上第一种重组人血管内皮抑制素类药物:重组人血管内皮抑制
素;我国批准的第一个人源化单克隆抗体药物:重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体(泰欣生);全球第一个/重组葡激酶0类溶血栓药物:注射用重组葡激酶;我国首创的急性缺血性脑卒中新作用机制药物:丁苯酞;我国首创的全新结构类型、新作用机制的广谱抗心律失常药物:盐酸关附甲素注射液;我国首创的基因工程抗生素:比特螺旋霉素;全球第一个专门用于治疗便秘型肠易激综合征的处方药:马来酸替加色罗;我国第一个抗艾滋病中药:唐草片;第一个丙型肝炎治疗中药:松栀丸;中医络病学说治疗慢性心衰创新中药:强心力胶囊;第一个天然牛黄人工培育的替代品:人工培育牛黄。4
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(1)丁苯酞:丁苯酞可阻断缺血性脑损伤的多个病理环节,是具有我国自主知识产权的治疗急性缺
血性脑卒中的创新药物,国际上尚无同类作用机制的药物,是专项中第一个获得新药证书和生产批件的创新药物。达到了国际先进水平。
(2)盐酸关附甲素:盐酸关附甲素是从中药中得到的化合物,是我国第一个具有自主知识产权的抗心律失常药,为我国首次发现的全新结构类型的安全、有效的广谱抗心律失常原创新药。盐酸关附甲素原料药及注射液是在国家七五攻关、九五1035工程、十五重大专项的连续资助,历经20年研制成功的。盐酸关附甲素对终止室上性心动过速和室性心律失常有明确的疗效,是非常有前途的抗心律失常新药。
(3)重组腺病毒-p53抗癌注射液(今又生):重组腺病毒-p53抗癌注射液,是一种广谱的肿瘤基因治疗I类新药。由5型腺病毒载体DNA和人p53肿瘤抑制基因重组,形成有活性的基因工程重组腺病毒颗粒。申请了三项国家发明专利,已获得新药证书,是我国和国际上第一种在基因水平进行肿瘤治疗的重组技术药物。临床实验表明,/今又生0与放疗联合使用,肿瘤完全消退(CR)率达到%,是单纯放疗CR率的314倍。
(4)注射用重组葡激酶:注射用重组葡激酶是全球第一个研制成功的葡激酶生物技术新药,于2003年7月8日获得了SFDA颁发的Ñ类新药证书,拥有工程菌的构建、生产方法和抗体的制备与检定方法等3项专利。作为新型重组蛋白溶血栓剂,重组葡激酶在疗效、安全性、特异性和作用时间等方面均比目前临床应用的SK、UK和t-PA等药物优越,而且生产成本低。
(5)唐草片:唐草片为中药复方产品,临床试验证明,服用该药后能明显改善临床症状,提高免疫力,提高CD4和CD4/CD8比例,并对艾滋病病毒复制有一定抑制作用。SFDA于2004年4月正式批准唐草片为国家三类新药,颁发了新药证书。
(6)蛇床子总香豆素软膏:蛇床子总香豆素软膏是治疗银屑病的药物,单味中药,其中蛇床子素的含量占90%,其他5种香豆素的含量约占10%,成分清楚。体现了现代医药的特点:安全有效、质量可控,又不失中医药传统理论复合成分作用的特色,可在银屑病临床治愈的同时降低复发率。申请了两项国家发明专利和多项国际专利。4 药物创新平台能力建设
基本形成了布局合理、硬件先进、管理规范、覆盖新药研究开发和产业化各个关键技术环节、能够有效支撑各类新药创制的新药技术体系;突破了一批新药创制关键技术,新药研发整体技术水平迅速接近国际水平,为我国自主研发创新药物和参与国际新药研发竞争奠定了新的基础。411 新药筛选技术平台
建立了基于肿瘤相关靶点的药物筛选系统;糖尿病相关靶点的药物筛选系统;神经系统疾病相关靶点的组合筛选平台。
(1)新靶点:原发性肝癌、肿瘤、老年痴呆等。
(2)新模型:新建药物筛选模型83个。其中10%模型未见对同靶点活性小分子报道,50%模型尚无针对同靶点的新药上市。
(3)新技术:建立10多种新高通量筛选技术和方法。
(4)新能力:样品库迅速扩大,已拥有34万个化合物的样品,筛选能力迅速提高。(5)新活性化合物:完成药物筛选320万余药次,发现2760个活性化合物。412 GCP平台
以药物临床试验检验/监测的质量控制为核心,完善实验室质量体系和程序文件,规范各项检查程序,采用国际公认的统一检测方法,实现实验室数据的网络化管理。
完善/临床药物试验数据管理0工作,全面提高平台建设单位的数据管理与分析的能力与水平,建立新药临床试验计算机化信息管理系统,制定符合GCP的临床试验数据管理及统计分析的管理制度和中国药事2007年第21卷第1期
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SOP,加强数据库质控,引入国际通用的临床数据管理系统(如ClinicalTrial),采用国际通用的统计分析软件(如SAS,SPSS),进行了统计方法学研究,包括自主研制了SAS软件统计分析报告生成系统。413 GLP平台
中检所国家药物安全评价监测中心于2005年3月通过了日本GLP专家的检查,基本达到国际GLP水平,2006年与美国Bioduro签订长期合作协议。414 药效学平台
建立了与国际接轨的体内外抗肿瘤药效学评价模型系统和评价标准。肿瘤新生血管生成抑制剂药效学评价标准。系列受体型生长因子/非受体酪氨酸激酶抑制剂的分子和细胞模型。两个新的人癌裸小鼠移植瘤高转移模型;DNA损伤模型的标准操作规程以及评价标准。微管抑制剂的评价模型的标准操作规程以及评价标准。肿瘤耐药逆转剂和抗耐药肿瘤药物的药效学评价新模型,完善相关评价标准。完善单克隆抗体抗肿瘤药物药效评价模型,以及相关评价标准。完善治疗缺血性心、脑血管病,血栓及栓塞性疾病,高血压,高血脂症及动脉粥样硬化,血管性痴呆,心功能不全和脑出血药物的临床前药效学评价。415 药物代谢动力学平台
药物代谢动力学平台包括:高灵敏度、高通量的生物样品分析技术;中药多组份同时定量分析技术;快速吸收特性筛选与评价技术;体内外药物分布研究技术;代谢稳定性快速测试技术;代谢产物快速鉴定技术;代谢酶鉴定技术;代谢相互作用研究技术;药物代谢酶基因型研究技术;药物代谢与安全评价结合研究技术;药代动力学与代谢组学整合研究技术的初步探索。
提高代谢产物鉴定水平:代谢产物结构鉴定是活性代谢物发现的基本前提;基于计算机预测及以质谱联用技术为主的分析手段,加快了代谢产物的鉴定速度。
定量分析体系:已建成适用于各种类型药物包括创新化学药物及创新中药、中药多组份及生物技术药物的定量分析体系。主要包括LC-MS,LC-MS/MS,LC-TOF/MS,GC-TOF/MS;放射同位素技术;HPLC联用多种检测器;ELISA,定量PCR,细胞表面抗原法,毛细管电泳等用于各种生物技术药物定量分析技术。
416 哺乳动物细胞大规模培养技术
哺乳动物细胞大规模培养技术包括:高效表达载体构建与优化技术(Bcl-2抗凋亡基因工程细胞,细胞密度提高2~3倍,抗体产量增加2倍;动物细胞高效表达载体,CHO细胞表达NGF:215~510pg/cell/day,较国际报道最高水平提高5~10倍;优化表达载体细胞株筛选技术,CHO细胞筛选周期从12~24个月缩短至4~10个月)。
无载体固定化培养分散控制技术,解决了无载体固定化培养中细胞团粒径分布,细胞团解聚、再聚集等分散控制条件;可实现无载体固定化培养的放大(5L~30L),达到国际同类研究先进水平。
500L杂交瘤细胞无血清流加培养工艺,使细胞密度达到012~018@10cells/mL;抗体产量达到250~650mg#L;/
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碘美妥昔单抗注射液0获得国家生物制品I类新药证书(国药证字S20050039)和
生产许可证(川HzT20000452)。417 生物技术药物规模化制备技术平台
建立了大肠杆菌高密度和高表达培养、包涵体复性、发酵-分离集成化技术;大肠杆菌包涵体复性、分离纯化;仿生亲和层析介质及分离纯化;酵母和大肠杆菌高密度和高表达培养、分离纯化;酵母系统高密度和高表达培养、分离纯化。
418 生物技术产品的质量标准和检测技术平台
包括基因工程药物质量标准和技术平台;基因治疗及核酸药物质量标准和技术平台;抗体及细胞治疗产品质量标准和技术平台;病毒疫苗质量标准和技术平台;细菌疫苗质量标准和技术平台;标准品制备技术平台及标准品研究;生物芯片质量标准和技术平台;相关检测技术。6
5 中药现代化研究
511 中药材种植加工技术研究
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包括道地药材品种优良品系筛选(25项),规范化种植(76种),濒危中药材繁育(6种),中药饮片炮制(80项),建设了个(合计约15万亩)规范化种植示范基地。512 中药工业生产共性技术研究
包括指纹图谱、大孔吸附树脂、超临界CO2萃取、膜分离、超微粉碎、程控和在线检测技术、中药制剂防潮材料和技术。513 中药质量标准研究
中药有害残留物限量标准(50种)、中药注射剂指纹图谱标准(70种)、中药种子种苗标准(20种)、道地药材的质量标准(56种)、中药配方标准(40个)、提取物标准(30个)、中药化学对照品研究(20种)。
514 中药品种国际化研究
康莱特注射液完成了美国的Ñ期临床试验和在俄罗斯的新药上市注册工作;地奥心血康完善了欧盟注册的质量标准,已通过芬兰药品管理部门初审。515 中药现代化基地建设
建立了国家中药现代化科技产业基地14个,包括:四川省、吉林省、贵州省、云南省、广东省、江苏省、河南省、湖北省、山东省、浙江省、陕西省、江西省、天津市、广西壮族自治区。
建立了国家中药材规范化种植基地8个,包括:宁夏回族自治区、山西省、黑龙江省、海南省、湖南省、重庆市、河北省、安徽省。
516 中药重金属、农药残留检测技术平台
建立了中药重金属、农药残留检测指标,包括:重金属及有害元素11个,黄曲霉毒素4个,有机氯、有机磷、菊酯、氨基甲酸酯等农药50余个,涵盖了我国已禁用及允许使用的大部分高毒农药。
检测方法选择最先进的原子吸收、电感藕荷等离子体质谱、原子荧光、毛细管气相、气质联用等,达到国际先进水平。6
/-十#五.创新药物与中药现代化专项0对我国民族医药发展的重大影响
初步形成了布局合理、硬件先进、软件规范、适合我国国情和特色的、能够有效支撑各类新药创制的新药创新平台与研发体系。发挥了技术创新的带动作用、产业水平的示范作用、行业发展的服务作用,得到国家药政管理部门的认可,部分平台还得到了国际同行的认可。GLP平台的9家药物安全评价中心或重点实验室全部通过国家食品药品监督管理局的GLP认可。GCP平台的19家单位2005年全部通过国家食品药品监督管理局对医院药物临床试验机构的资格复审。药代平台建设期间承担了我国60%以上的创新化学药物及80%以上的创新生物技术药物的药代动力学评价工作。612 突破了一批关键技术,与国际药物先进研发水平的差距进一步缩小
建立了10余项先进的高通量筛选检测方法,日筛选能力从/九五0的2万药次提高到10万药次。解决了11项药代研究关键技术瓶颈问题,多项关键技术填补了国内空白,我国药代研究能力与水平已逐步与国际接轨。动物细胞大规模高效培养平台实现了从无到有,从小到大的跨越,逐步赶上世界先进水平,缩短了差距。
613 开发了一批具有自主知识产权的创新药物,引领了我国新药创制发展的新格局
国家近五年批准的一类创新药物,包括:化学药全部23个新药中有14个为专项研制,占61%;生物治疗药全部14个新药中有9个为专项研制,占%;同时,还示范开发了一批疗效好、服用方便、技术先进、质量可控的现代中药制剂产品。611 建立了较为系统完善的国家新药研究开发技术平台,自主创新的支撑能力显著增强
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614 初步创造了较好的社会经济效益,推动了我国医药产业实现由仿制为主向创新为主的战略性转轨
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重组人P53腺病毒注射液:投放市场以来产品供不应求;丁苯酞注射液:预计年新增产值24亿元,新增利税9112亿元。天癸更年丸:以沙生药材沙棘为原料,在促进农民增收、改善生态环境等多方面形成了综合效益。孕马结合雌激素:成功打破了美国惠氏公司对结合雌激素产品60年的垄断,并在促进牧民增收、促进地区的产业结构优化和调整等多方面发挥了重大作用。
615 培养了一批高素质的新药研发人才,为我国新药领域的可持续发展奠定了坚实的人才基础
建立起了一支稳定的、从事新药研究开发到产业化各个环节学科配套、专业齐全、力量雄厚的科研和管理人才队伍;造就了一批具有国际前沿水平的创新药物研究开发中青年学科带头人和具有科技先导意识的企业家群体。
7 当前国际医药研发的特点与某些趋势
小分子药物保持主导地位,抗体、治疗性蛋白药物及新型释药系统发展迅速。化学小分子药物开发难度日益增长,但总额仍保持在80%上下,是目前医药市场的主体。2003年畅销药400强中(2531亿美元),小分子药物的销售额占总销售额的8517%,而生物药物只占1413%(361亿美元),两者之比接近为6B1。
新型药物输送系统(DDS),口服缓释及控释给药系统、透皮给药系统、靶向给药系统等可以改善药物的体内分布特征、提高治疗效果或改善患者用药的顺应性等;药物载体的研究向药物-抗体共轭、载体-抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等方向发展;多肽及蛋白质药物的口服给药系统、口腔、鼻腔粘膜给药系统以及肺吸入给药系统等研究也十分活跃。
自2000年以来,全球生物技术药物走出了连续三年的/绝望0和无助,NasdaqbioTechindex上升了43%,Burrillbiotechselectindex甚至上升了66%。其主要动力是临床试验取得了重大成功,2003年FDA批准了25个生物技术药物。
生物技术药物研究是国内外发展迅速的研究领域之一,而抗体药物研究是当前生物技术药物中最活跃的一部分。美国FDA已经批准上市了许多单抗治疗药物,包括抗肿瘤的Rituxan、Herceptin、Mylotarg、Zevalin,抗移植排斥的Orthoclone、Zenapax、Simulec,t抗心绞痛的Reopro,以及抗病毒的Synagis等。其中Rituxan、Herceptin、Synagis等单抗药物的年产值都近10亿美元,并每年大幅增长。8 对我国医药产业发展的几点建议
根本出路在于创新。只有创新才能增强我国生物医药产业的实力,调整结构,向医药强国转变。加大引导的力度。加大对医药创新的投入;鼓励风险投资加入医药行业,应用市场机制加快医药产业化基地的形成。
形成优势互补的格局。只有做到优势互补,创新,才能加速形成以企业为核心的新药研发体系。推进研发技术平台与创新品种的默契配合和新药研发联盟的形成。
加大对中药企业的支持,加强中药、化药、生物技术产品的质量控制和标准研究,努力进入国际医药主流市场。
大力加强新剂型、新材料和新型释药系统的研究与开发。
实行新药的专利保护,保证新药的生产和销售在保护期拥有独占权,提高企业投资新药研发的积极性。
