Q8 药物开发

人用药品注册技术要求国际协调会议

一致性指南文件（草案）

药物开发 Q8

ICH 指导委员会 2004年11月18日发布 供ICH进程第二步磋商讨论

在ICH进程第二步阶段，ICH指导委员会将被合适的ICH专家工作组同意后的一致性指南文件（草案）递交给ICH三方（欧盟，日本和美国）药政管理当局，根据所在国家或地区的程序征求内部和外部的意见。

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药物开发

ICH一致性指南文件草案

2004年11月8日公布进入ICH第二步进程征求各方意见

目录

1． 简介

1.1 指南文件的目的 1.2 背景介绍 1.3 适用范围 2．

药物开发

2.1制剂产品的组份

2.1.1 原料药 2.1.2 辅料 2.2 制剂产品

2.2.1 配方开发 2.2.2过量

2.2.3 物理化学和生物学特性 2.3 制造工艺开发 2.4 容器系统 2.5 微生物属性 2.6 兼容性 3．

术语表

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药物开发

1. 简介

1.1 目的

本指南就CTD格式申请文件中第3.2.P.2章：药物开发需要叙述的内容给出了建议。

药物开发一章给申请企业提供了一个机会，来阐述其应用科学的方法和风险管理手段，在产品及其生产工艺的开发过程中所获得的知识。它既可以被用于原始的制剂上市申请，又可以经过更新后被用于支持产品生命周期内所获得的新知识。本指导文件也说明了在什么情况下，药物和生产方面的最大程度的理解可以形成灵活的药政管理办法的基础。药物开发一章旨在为审核官和检查官就产品和生产工艺提供更详尽的理解。

1.2 背景

在2003年7月布鲁塞尔的ICH大会上，就开发药学质量系统（该系统适用于产品整个生命期）国际计划的方法和共同观点达成了一致。该计划的重点在于评审的综合方法和在科学风险管理基础上的审计检查。已经初步形成了一些措施以实施这一点，成立了一个专家工作组（EWG）来制定药物开发指导原则，此指导原则包括产品的整个生命期。

1.3 适用范围

本指导文件就CTD模块3（ICH 标题 M4）中所定义的制剂的第3.2.P.2（药物开发）一章中的内容提供了指南。本指导文件不适用于临床研究阶段制剂递交文件的内容。然而，在这些阶段对本指导文件中的原则进行考虑也是重要的。本指南可能也适用于其他一些类型的产品。申请者向合适的药政管理当局进行咨询来确定本指导文件是否适用于某一特定类型的产品。

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2. 药物开发

药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。在药物开发和研究过程中所获得的信息和知识将为建立质量标准和生产控制提供科学的依据。

药物开发研究过程中所获得的信息是风险评估的基础。质量是通过设计建立起来的，而不是通过对产品的检测得来的，认识这一点是很重要的。开发过程中的配方和生产工艺的变更应当被看成是获得更多额外知识的机会，以进一步支持设计空间的建立。包括从失败实验中获得的知识也是有用的，也可以用于支持所选择的产品及其生产工艺。

药物开发一章应当阐述为满足申请中所规定的目的，建立所选择的剂型和拟定的配方的知识基础。在本章节中的每一个部分都应当要包括足够的资料用以理解制剂及其生产工艺的开发。鼓励使用表格和图表进行概述。

至少，应当要对关键的且能很大程度上影响产品质量的方面进行确定和讨论，它们包括原料药，赋形剂和生产工艺，这些方面也是需要检测和控制的。通过评估它们的变化程度对制剂质量的影响可确定这些关键的配方属性和工艺参数。

此外，申请者也可以选择进行一些其它的药物开发研究以在更广的物料属性范围，操作选项范围和工艺参数范围内对产品的性能有更深的了解。将这些更多的信息包括在本章节使得可以对生产工艺和过程控制有更高的理解。这样的科学理解确立了设计空间。这些情况为建立更灵活的药政管理办法提供了可能，比如，便于： · 基于风险管理的药政决议（审核和现场检查）；

· 生产工艺改进，在文件所述的已批准的设计空间范围内，不需要进一步的药政审核； · “实时”质量控制，导致最终产品的放行检测的减少

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为了实现这种灵活性，申请者应当要在物性（如：粒径分布、水分、流动性），操作选项和工艺参数等的某一范围内对产品性能进行更高层次的论述。可以通过实行规范的实验设计或工艺分析技术（PAT）来获得这些知识。适当地应用风险管理原则，有助于按其优先性进行排序额外的药物开发研究，以获得这些知识。

药物开发研究的设计和实施应当要和其拟定的科学目的和产品开发阶段相一致。需要认识到的是所获知识的层次，而不是数据量，为科学的申请文件及其药政评审提供了基础。

2.1制剂产品的组份

2.1.1 原料药

应当要对原料药的能对制剂的性质及其生产能力产生影响的，或是已被专门设计在原料药方面的（如：晶体工程学）物化性质和生物学特性进行说明和讨论。可能需要检查的物化属性和生物特性有：溶解性、水分、粒径、晶体特性、生物活性、和渗透性等。这些性质可能相互之间是有联系的，因此可能需要综合起来考虑。有些性质会随着时间而改变的，或是和供应商相关。

为了评估原料药的物理化学性质对制剂产品性能的潜在影响，应当要提供制剂的研究资料。比如说，ICH Q6A质量标准：新化学原料药及新制剂的检验方法及合格标准中建议的一些情况下需要进行制剂研究（如决策树#3和#4（第2部分））。对原料药性质可能会对制剂性能产生的影响进行研究所获得的知识，如果合适，可被用于论证原料药的质量标准建立的原因（3.2.S.4.5）。

需讨论原料药与第3.2.P.1章中所列辅料的兼容性。对于含有多个原料药的制剂，还应讨论各原料药间的兼容性。

2.1.2 辅料

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可以影响制剂产品的性能（例如，稳定性和生物利用度）或是制剂产品的工艺性的辅料选择，辅料的浓度和特性必须按各自的功效逐一讨论。在相关的情况下（比如双防腐剂系统中的防腐剂），还需确定各赋形剂间的兼容性。还应阐述各种辅料（如防氧化剂、穿透增强剂、分解质、释放控制剂）在整个制剂保质期内实现其预期作用的能力。可适当应用辅料性能方面的资料来论证辅料选择及其质量特性的合理性，以支持制剂质量标准的合理性说明（3.2.P.5.6）。

还应适当引用辅料安全性方面的资料（3.2.P.4.6）。

2.1制剂产品

2.2.1 配方开发

应综述配方的开发过程，包括那些对制剂产品质量很重要的属性，并考虑拟定用途和给药途径。

该综述应着重说明配方设计从最初概念到最终设计的发展过程。该综述还应当要考虑各制剂组分的选择（如：原料药，赋形剂，包装系统和相关剂型装置），生产工艺和类似制剂产品开发过程中所获得的经验（如果合适的话）。

正式的实验设计所获得的资料可用于确定关键的或有相互作用的变量，这些变量对于确保制剂产品的质量可能是重要的。在申请文件的此章节中应对批配方（3.2.P.3.2）中的辅料范围进行合理性说明。通常，该合理性说明会建立在配方和生产工艺的开发所获得的经验这个基础上。

应综述在临床安全性和有效性，生物利用度研究或生物等效性研究中所用到的所有配方。对于拟定的市售配方和临床研究与稳定性实验所用批次的配方间的变更都应当进行明确地说明，并提供这些变更的合理性说明。

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应综述和市售配方（如3.2.P.1中所描述）相关联的对比性体外研究（如：溶出度）或对比性体内研究（如：生物等效性）所获得的信息，并参引这些研究（研究序号）。如果已试图确立体外实验和体内实验之间的相关性，则在此章节中应提供这些研究的结果并参引这些研究（研究序号）。成功的相关性有助于合适的溶出度可接受标准的选择，并可能减少在产品和生产工艺出现变更的情况下，进一步进行生物等效性研究的需要。

需应标明制剂的所有设计特性（如：药片标记线、过度充填、反伪造措施），并提供使用他们的理由。应提供这些特性的适宜性的支持信息。 2.2.2 过量

反对在原料药中加入过量的原料药。

过量是指原料药的加入量超过了其在标签上所声明的量。对于制剂生产过程中出现的过量现象，无论其是否是出现在最终制剂中，都应当要从产品的安全性和有效性方面对其进行合理性说明。应提供如下信息：1）过量的量；2）过量的原因（如，补偿生产过程中出现的损失）；3）超出量的合理性说明。在典型批配方（3.2.P.3.2）所列的原料药量中应包括超出量。

2.2.3 物理化学和生物学性质

应确定和制剂产品的性能或工艺性能相关的物理化学特性和生物学特性，并对它们进行讨论。可以包括如下配方属性：pH值、摩尔渗透压浓度、离子浓度、亲油性、溶出度、再分散作用、重构、粒径分布、颗粒形状、聚集作用、多晶形、流变性质、乳剂的颗粒尺寸、生物活性/功效、和/或免疫活性。配方属性的生理性质如pH值也应当要说明。需参引3.2.P.8.3中的相关稳定性资料。

在申请文件中的此章节（3.2.P.2.2.3）中，应综述为了研究物理化学特性和生物学性质对制剂的潜在影响及制剂可接受限度的合适性开展的开发研究。这些研究包括：比如，溶出度实验或释放度实验的开发，吸入制剂的可吸入组分的实验开发。应说明原料药

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的生理适应性和配方属性。比如说可以包括研究是否需要在制剂质量标准中加入多晶型的合格标准所获得的信息。类似的，关于溶出度VS崩解实验或其他确保制剂释放的方法的选择，以支持配方和生产工艺的耐用性的信息也可以包括在该章节。也可参见ICH Q6A 质量标准：新原料药和新制剂的测试方法和认可标准：化学物质。决策树#4（Part 3）和决策树#7（Part 1）。

2.3 制造工艺开发

关于3.2.P.3.3中所述的生产工艺（拟用于市售生产批次），应解释其选择、控制和优化。对关键的配方属性及可获得的生产工艺选项（如：干式制粒法VS湿式制粒法，终端灭菌VS无菌工艺）进行考虑是很重要的，这样可以说明生产工艺的选择并确认各组分（例如辅料）的合适性。应讨论用于产品生产的设备的合适性。工艺研究开发要为工艺优化，工艺验证和工艺控制要求提供基础。在合适的情况下，这些研究需要说明微生物学，物理和化学属性。工艺开发研究中所获得的知识，可被适当地用于制剂质量标准的合理性说明（3.2.P.5.6）。应当要对工艺能在不同的工艺条件下，在不同的生产规模下，或使用不同的设备这些情况下，能可靠地生产出有指定质量的产品的能力进行评估。

生产工艺开发程序应确认需要进行监测和控制的以确保产品有理想质量的那些关键工艺参数。

对于无菌制剂，应当要选择合适的灭菌方法和初级包装材料，并论证说明选择的理由。

生产临床安全性和有效性、生物利用度、生物等效性、或初始稳定性实验批次的生产工艺与第3.2.P.3.3章中所述生产工艺之间有明显差异的话，应对其进行讨论。该讨论应简述这些差异对产品的性能和工艺性能的影响。资料的编排方式应当要便于比较工艺和其相对应的批分析信息（3.2.P.5.4）。这些信息应当包括，比如说，（1）标识（如批号）和使用指定设备生产出来的批次的使用（如生物等效性研究的批号），（2）生产

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地点，（3）批量和（4）明显的设备差异（如不同的设计，不同的操作原理和不同的尺寸）。

为了给将来的工艺优化提供灵活性，在叙述生产工艺的开发时，对用于关键属性或工艺终点监控的测量系统进行叙述是有用的。收集生产工艺开发过程中的工艺监控资料可以提供有用的资料以增强对工艺的理解。应叙述能提供工艺控制能力以确保了所有关键属性控制的工艺控制。这些为风险控制策略提供了方法。

工艺耐用性的评估是有助于风险评估和风险降低的，能支持将来的生产和工艺优化，特别是结构化的风险管理工具的联合使用。

2.4 容器系统

应对市售产品的包装系统（3.2.P.7）的选择及选择理由进行讨论。应考虑制剂的用途和包装系统的储存及运输适宜性，包括大包装制剂的储存和运输包装。

应讨论说明初级包装材料的选择。应叙述讨论为了论证包装系统的完整性而开展的研究。应考虑产品和包装或标签之间可能存在的相互作用。这个也应用于使用前制剂的混合和稀释，比如，将产品加入到大容量输液包装中。

初级包装材料的选择应考虑，比如，材质的选择，防潮和避光，材质和剂型的兼容性（包括包装的吸附和浸析），材质的安全性。

如果使用了定量装置（如滴管，笔式注射器），论证产品在测试条件下（尽可能地模拟产品使用时的条件）能重复得到准确的剂量非常重要。

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2.5 微生物属性

在适当的情况下，本章节（3.2.P.2.5）还应论述制剂产品的微生物属性。这个讨论应包括：

· 是否对非无菌制剂进行微生物的理由，（如，ICH Q6A质量标准：新原料药和新制剂认可标准和检测程序：化学原料药中决策树#8）；

· 产品中防腐系统的选择和效果，包括抗菌防腐剂或本身就有抗菌作用的产品的抗菌效果；

· 对无菌产品，其包装系统的完整性，这关系到能否阻止微生物污染。

尽管通常制剂的质量标准中会有防腐剂含量的化学检测，但在开发中还是应该要对抗菌防腐剂的效果进行论述。需通过抗菌防腐剂效果实验论述抗菌防腐剂在所规定的最低浓度下能有效地控制微生物。

2.6 兼容性

应说明制剂与稀释剂或定量装置之间的兼容性（如：原料药在溶液中沉淀，注射装置的吸附性，稳定性等），以便在标签上提供适当的支持性信息。这些信息需包含整个建议的保质期，所建议的储存温度，可能的极限浓度。如果标签上建议在使用之前对固体剂型进行稀释或混合（如，饮用药物），则需要对适当的兼容性实验进行叙述。

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3. 术语表

设计空间：

设计空间是指已确定的工艺参数范围，已论证在该范围内可以保证质量。在有些情况下，设计空间也适用于配方属性。在设计空间内运行通常不被认为是对已批准工艺参数和配方属性范围的变更。出了设计空间就会被看作是变更，通常会需要启动批准后变更程序。

正式实验设计：

一个结构化的有组织的方法，用于确定工艺影响因素（Xs）和工艺产物（Y）之间的关系。也被称为“实验设计”。

生命周期：

产品从最初的开发，批准前阶段到批准后阶段，直至产品废止所经历的所有阶段。

工艺过程分析技术（PAT）：

工艺过程分析技术 – 通过对原料和中控物料及所保证最终产品质量为目的的工艺的关键质量和性能属性的实时测量（例如，在工艺过程进行中），来对制造进行设计、分析和控制的系统。 质量：

产品、系统、工艺的一系列内在特性符合要求的程度。 风险：

指危害出现的可能性和严重性的结合（引自ISO/IEC指南51）。

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风险管理：

质量管理方针、程序和实践规范的系统应用，以对风险进行评估、控制和交流。

风险降低：

为降低风险可能性和严重性所采取的措施。

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