中华老年心脑血管病杂志２０１６年２月第１８卷第２期ＣｈｉｎＪＧｅｒｉａｔｒＨｅａｒｔＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ，Ｆｅｂ２０１６，Ｖｏｌｌ８，Ｎｏ．２．综述．微小ＲＮＡ与心房颤动关系的研究进展张红明，何青松，韩雅玲关键词：心房颤动；微ＲＮＡｓ；基因表这；血管紧张素Ⅱ；转化生长因子８１心房颤动（房颤）是重要的临床及公共卫生问题，现已被确定是脑卒中的危险因素。目前越来越多的研究表明，房颤的发生伴随着离子通道，如钠离子、钾离子、钙离子等通道的异常。因此，蛋白合成的细胞内机制或许能够阐明房颤的发病机制。近年来，参与调节蛋白合成的微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）受到人们的广泛关注。ｍｉＲＮＡ是一类长１９～２３个核苷酸片段的小的短链非编码ＲＮＡ。根据ｍｉＲＢａｓｅ１９统计，已发现２０００多个人类ｍｉＲＮＡ［１］。它们人类＞６０％的蛋白编码基因。研究表明，ｍｉＲＮＡ是心血管发育及疾病发展过程中基因表达的关键因子，ｍｉＲＮＡ与许多心脏病，如心力衰竭、心肌梗死、心肌肥厚、心肌纤维化、心律失常等有关。近年研究表明，ｍｉＲＮＡ参与了房颤的病理发展过程，提示有望为房颤的诊断及治疗带来新的方向，本综述主要阐明ｍｉＲＮＡ与房颤的关系。１房颤的病理生理学机制房颤的发病机制非常复杂，目前研究发现，房颤的病理生理机制主要有４个：结构重构、电重构、自主神经系统改变及钙离子稳态失调。房颤是各种心脏病引起的心房重构的共同终末结局［２］。此外，房颤本身也可引起重构，增加了心脏发生及维持房颤的易感性。（１）心房的结构重构以心房扩大及组织纤维化为特点。研究人员在房颤患者的心房肌细胞中，进一步观察到了超微结构的改变，如增大的细胞核及分散的核染色质、增多及增大的线粒体、心房肌细胞的降解及凋亡、心房肌细胞的增大、糖原的累积、肌质网的破坏等。（２）心房的电生理特性由离子通道、泵、交换体管理，它们中任何一种都可以因心房重构而发生改变。目前研究发现，房颤中的电重构变化包括Ｌ型Ｃａ２＋电流（Ｉ。。），内向整流Ｋ＋（Ｉｘ。和Ｉ。。），ＡＴＰ敏感的Ｋ＋通道电流（ＩＫ．Ａ。，），瞬时外向Ｋ＋电流（Ｉ。），快ＩＮａ电流（１ｗ。），钙离子激活的钾离子（ＳＫ）通道电流，缝隙连接蛋白通路等［３］。（３）自主神经控制调节心房的生物电活动，促进房颤的发生和（或）维持。自主神经的超神经支配是与房颤相关的重构的结果，且其促进房颤的发生［４］。（４）细胞内Ｃａ２＋稳态失调是房颤病理生理发展的一个重要方面，它导致了房颤的持续，也是房颤发展的结果。细胞内Ｃａ２＋超负荷通过提高局部兴奋性及心房电重构诱导房颤发生。在房颤过程中，Ｃａ”稳态失调的分子机制是复杂ＤＯＩ：１０．３９６９／Ｊ．ｉｓｓｔｌ．１００９—０１２６．２０１６．０２．０２９作者单位：２５００３１济南军区总医院心内科（张红明，何青松）；沈阳军区总医院心内科（韩雅玲）通信作者：韩雅玲，Ｅ—ｍａｉｌ：ｈａｎｙａｌｉｎｇ＠２６３．ｎｅｔ万方数据的，主要依赖于以下几个磷酸化过程：（１）ｌ型及２Ａ型磷酸酶活性的增加通过增强Ｃａ”通道的去磷酸化，减少Ｉ。。的扩大。（２）心肌ｒｙａｎｏｄｉｎｅ受体经蛋白激酶Ａ的超磷酸化后，能够减少Ｃａ２＿从ＳＲ的泄露，造成胞内Ｃａ２＋超负荷，诱导房颤的发生。（３）三磷酸肌醇受体的表达上调，促进Ｃａ２＋从ＳＲ释放，而Ｃａ２＋介导的Ｃａ２＋释放反过来促进了ＩＰ３Ｒ２的表达。２ｍＩＲＮＡ与房颤２．１ｍｉＲＮＡ生物学机制在细胞核内的转录条件下，经ＲＮＡ聚合酶Ⅱ作用，首先转录生成初级ｍｉＲＮＡ（Ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ，１００～１０００个碱基对），之后Ｐｒｉ—ｍｉＲＮＡ被核糖核酸酶ⅢＤｒｏｓｈａ剪切成前体ｍｉＲＮＡ（Ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ，带有颈环结构、约７０个核苷酸片段长度），Ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ在Ｅｘｐｏｒｔｉｎ５的辅助下，转出至细胞质，细胞质内核糖核酸酶ＤｉｃｅｒＩｌｌ把Ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ的颈环结构剪切掉，产生一个成熟的双链ｍｉＲＮＡ复合体，然后，这个复合体可分离出１条“信使”链和１条“种子”链，“种子”链进人ＲＮＡ诱导的沉默复合体（ＲＩＳＣ）。ｍｉＲＮＡ—ＲＩＳＣ复合体与靶ｍＲＮＡ的３７端非翻译区（３ｒＵＴＲ）结合，进而阻止靶蛋白质的翻译。当ｍｉＲＮＡ的种子区与靶ｍＲＮＡ高度结合时，ｍＲＮＡ的稳定性明显降低。２．２房颤中涉及到的ｍｉＲＮＡ近年研究表明，ｍｉＲＮＡ在心房重构的过程中发挥着广泛的作用。２．２．１ｍｉＲ一１ｍｉＲ－１在心肌细胞中表达最丰富。心肌梗死时，ｍｉＲ一１表达上调．抑制ＫＣＮＪ２（编码Ｉｘ。）及缝隙连接蛋白ＧＪＡｌ（编码Ｃｘ４３）的表达。有研究表明，ｍｉＲ－１的下调，促进房颤中ＩＫ。增加［５］。朱瓦力和伍伟锋哺１研究发现，房颤患者心肌组织中ｍｉＲ—ｌ表达明显减少，而Ｋｉｒ２．１蛋白表达明显增加，提示ｍｉＲ一１可能通过参与钾离子通道电重构，影响心房的电重构。Ｔｅｒｅｎｔｙｅｖ等［７］研究发现，ｍｉＲ一１过表达时，心房肌细胞电压门控Ｃａ２＋通道开放，Ｃａ２＋内流增加，肌浆网内Ｃａ”含量减少，心房肌细胞内Ｃａ抖震荡，易导致房颤的发生。在发生房颤的心房组织中，ｍｉＲ一１表达下调，可使心房组织胶原纤维含量发生变化，影响心房的结构重构。２．２．２ｍｉＲ－２１ｍｉＲ一２１作用于成纤维细胞的细胞外调节蛋白激酶一丝裂原活化蛋白信号通路的负性调节因子一快速生长因子同源蛋白１（ＳｐｒｏｕＷ－１）Ｅ８３。心肌梗死后，心力衰竭小鼠表现出伴随ｍｉＲ一２１上调、Ｓｐｒｏｕｔｙ－１下调、细胞外信号调节激酶磷酸化增加的心房纤维化重构，参与房颤的发生，敲除ｍｉＲ－２１则抑制左心房纤维化及房颤发生［９ｊ。房颤患者左心房组织中，ｍｉＲ一２１上调及Ｓｐｒｏｕｔｙ—ｌ下调。在鼠房颤模中华老年心脑血管病杂志２０１６年２月第１８卷第２期ＣｈｉｎＪＣ，ｅｆｉａｔｒＨｅａｒｔＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ。Ｆｅｂ２０１６，Ｖｏｌｌ８．Ｎｏ２型中，ｍｉＲ－２１表达上调，敲除ｍｉＲ－２１可抑制心肌梗死小鼠的心房纤维化口…。朱瓦力和伍伟锋¨３研究发现，ｍｉＲ－２１在房颤患者中的表达较对照组明显升高，基质金属蛋白酶２蛋白表达上调，影响胶原代谢，促进心房纤维化，增加房颤发生的可能性。Ｒｕｐｅｒｅｚ等在心肌梗死小鼠模型中应用ｍｉＲ－２１拮抗剂，可使ｍｉＲ一２１表达明显下调，房颤持续时间显著缩短。因此，ｍｉＲ一２１可能通过多种途径参与房颤发生，有可能成为干预房颤的新靶点。２．２．３ｍｉＲ一３０房颤最明显的组织学特性为心房纤维化，而结缔组织生长因子作为一种促纤维化蛋白，通过介导心房纤维化，在房颤中具有重要作用Ｅｎ］。Ｄｕｉｓｔｅｒｓ等口２］研究发现，结缔组织生长因子是ｍｉＲ－３０的靶目标，它直接作用于编码结缔组织生长因子基因的３’ＵＴＲ，因此，ｍｉＲ一３０负性调节结缔组织生长因子的表达，在心肌细胞的细胞外基质结构改变中具有重要作用。Ｇｕ等口朝研究发现，在人工培养的心房肌纤维母细胞中，结缔组织生长因子表达增加、血管紧张素Ⅱ诱导的转化生长因子ｔ？（ＴＧＦ一日１）／Ｓｍａｄ信号通路激活，发现结缔组织生长因子通过促进心房纤维化，参与了房颤的结构重构。Ｌｉ等［１钉研究发现，犬房颤模型中ｍｉＲ一３０表达下调。故ｍｉＲ一３０可能是房颤治疗的一个有用靶点。２．２．４ｍｉＲ一２６和ｍｉＲ一１０１Ｌｕｏ等研究发现，ｍｉＲ一２６和ｍｉＲ一１０１在房颤患者的１ｘ，上调过程中具有重要意义。他们发现，房颤患者中ｍｉＲ一２６和ｍｉＲ一１０１表达均明显下调，后来证实，ＫＣＮＪ２（编码Ｋｉｒ２．１蛋白）是ｍｉＲ－２６和ｍｉＲ一１０１的共同作用目标。转染ｍｉＲ一２６和ｍｉＲ一１０１能够减少Ｋｉｔ２．１蛋白表达水平，而应用ｍｉＲ一２６和ｍｉＲ一１０１拮抗剂后，Ｋｉｒ２．１蛋白表达水平增加。其发现，ｍｉＲ一２６和ｍｉＲ一１０１基因的核心启动子区域为活化Ｔ细胞核因子（１种转录因子，房颤患者中其活性增加），该因子为ｍｉＲ一２６和ｍｉＲ一１０１的转录抑制剂。研究提示，房颤时，活化Ｔ细胞核因子的活性增强，下调ｍｉＲ－２６和ｍｉＲ－１０１的转录，从而使ＫＣＮＪ２表达增加，ＩＫ。上调，导致心房肌动作电位时程的缩短，诱导房颤的发生。２．２．５ｍｉＲ－３２８ｍｉＲ一３２８作用于钙离子通道基因的ＣＡＣ—ＮＡｌＣ基因（编码Ｌ型钙通道的口亚单位）和ＣＡＣＮＢｌ基因（编码Ｌ型钙通道的Ｂ１亚单位）［１Ｉ］。Ｌｕ等一”３研究证实，ｍｉＲ一３２８通过作用于Ｌ型钙通道，导致房颤过程中有害的电重构。在犬房颤模型中，心房组织中ｍｉＲ一３２８表达上调。ｍｉＲ一３２８过表达的小鼠，更易发生房颤，而敲除ｍｉＲ－３２８则恢复Ｃａｒｌ．２和Ｃａｖｉｌ的表达，减少房颤的发生。２．２．６ｍｉＲ－１３３和ｍｉＲ＿５９０ＴＧＦ一０和ＴＧＦ一口受体（ＴＧＦ—ＢＲ）是ｍｉＲ－１３３和ｍｉＲ一５９０的作用靶点［１“。模仿持续的吸烟，给犬持续的尼古丁，可诱导心房纤维化重构，导致房颤。尼古丁减少心房成纤维细胞中ｍｉＲ一１３３和ｍｉＲ一５９０表达，并使ＴＧＦ－ｐ和ＴＧＦ一０Ｒ表达增加，从而胶原合成增加［１…。ｍｉＲ一１３３还可作用于编码胶原１的基因，它的下调直接增加心肌成纤维细胞中细胞外基质的合成¨”。２．２．７ｍｉＲ－４９９最近研究表明，编码ＳＫ３的基因ＫＣＮＮ３与房颤密切相关ｍ］。Ｌｉｎｇ等口钉研究发现，房颤的心房组织中ｍｉＲ一４９９表达上调，而ＳＫ３蛋白表达下调。他们发现，在万方数据仓鼠肾细胞中转染ｍｉＲ一４９９类似物，导致ＳＫ３蛋白表达减少，而转染ｍｉＲ－４９９抑制剂导致ＳＫ３蛋白表达增加。后来经荧光素酶报告分析，证实了ｍｉＲ－４９９与ＫＣＮＮ３的３’ＵＴＲ结合，这提示ｍｉＲ一４９９参与了房颤的电重构。有研究显示，ｍｉＲ－４９９转基因小鼠在心肌梗死模型上显示心脏重构和功能改善，提示ｍｉＲ一４９９还与结构重构密切相关［２…。２．２．８ｍｉＲ一２９ＴＧＦ－ｐ负性调节ｍｉＲ一２９的表达，ｍｉＲ＿２９作用于细胞外基质蛋白基因，如胶原１、原纤蛋白１［２“。Ｄａｗｓｏｎ等心２３研究发现，小鼠中敲除ｍｉＲ－２９基因，可观察到心房组织中胶原合成增加。进一步发现，房颤患者的血浆及心房组织中ｍｉＲ一２９表达均降低，提示ｍｉＲ一２９可作为房颤的潜在标记物。Ｒｏｏｉｊ等发现，房颤患者心房组织中ｍｉＲ一２９ａ表达降低，并且与左心房直径及房颤持续时间呈负相关。ｍｉＲ一２９ａ表达下调，其抗纤维化的作用减弱，心房纤维化增加，使房颤得以维持。２．２．９ｍｉＲ一２２３Ｌｕ等口司研究发现，风湿性心脏病合并房颤及心房快速起搏致犬房颤模型中，ｍｉＲ一２２３、ｍｉＲ一３２８及ｍｉＲ一６６４的表达均较对照组升高２倍多，而ｍｉＲ一２２３在房颤患者升高最明显。张莹等研究发现，在犬房颤模型组１０个表达差异的ｍｉＲＮＡ中，ｍｉＲ一２２３表达明显升高。但ｍｉＲ一２２３参与房颤的具体机制，尚未清楚。２．２．１０ｍｉＲ一１５５王坚刚等［２３］研究发现，与健康人比较，非瓣膜性房颤患者左心耳组织１０个差异性表达的ｍｉＲＮＡ中，ｍｉＲ一１５５升高最明显，该研究还发现，ｍｉＲ－１５５的高表达导致了靶基因ＣＡＣＮＡｌＣ和相应的Ｃａｖｌ．２的低表达，体外构建载体报告实验进一步发现，ｍｉＲ一１５５可结合到ＣＡＣ—ＮＡＩＣ的３７ＵＴＲ。２．３ｍｉＲＮＡ与房颤的诊断ｍｉＲＮＡ在心血管系统疾病，如高血压、心律失常、心肌病、血管增生及冠心病等中均有重要的作用。目前，ｍｉＲＮＡ被认为在导致房颤的各种基因方面扮演重要的角色。然而，ｍｉＲＮＡ在房颤诊断这一方面还未得到系统的评价。目前已有研究已评估了许多标记物与房颤的关联性，其中包括Ｎ端脑钠肽前体、白细胞介素６、护骨素、肌钙蛋白、内皮素和纤溶酶原激活物抑制剂１。ｍｉＲＮＡ在循环中的相对稳定性及其在房颤中的重要作用提示，循环ｍｉＲＮＡ具有作为房颤分子诊断的标记物的潜能。Ｌｉｕ等口们研究发现，房颤患者血浆中ｍｉＲ－１５０水平较健康人明显降低，循环减少的ｍｉＲ－１５０与房颤显著相关。Ｄａｗｓｏｎ等瞳２１研究发现，房颤患者血浆及心房组织ｍｉＲ一２９表达均降低。这提示了循环ｍｉＲＮＡ将来有可能成为房颤的分子标记物。２．４ｍｉＲＮＡ与心房颤动的治疗目前，抗心律失常药物在心血管疾病领域相对滞后，房颤多样化的治疗方式，包括抗氧化治疗、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙通道阻滞剂等对治疗房颤效果欠佳，而导管射频消融术的复发率高，维持窦性心律较难。转化医学是近年国际医学领域提出的新概念。其目的是实现基础研究成果真正转化为临床实践。房颤的发生伴随着电重构及结构重构，而ｍｉＲＮＡ在房颤的发生及维持中具有重要的作用，它参与房颤中多种蛋白基因的・２１０・中华老年心脑血管病杂志２０１６年２月第１８卷第２期ＣｈｉｎＪＧｅｒｉａｔｒＨｅａｒｔＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ。Ｆｅｂ２０１６，＂ｖｂｌｌ８・Ｎｏ．２表达。转化医学的提出．为房颤治疗靶点的研究带来了新的希望，通过多学科交叉，把实验室基础研究成果快速转化为临床实践，从而为新药开发提供新的途径。目前，关于ｍｉＲＮＡ常用的２种技术分别为拟ｍｉＲＮＡ技术（即ｍｉＲＮＡ类似物）和抗ｍｉＲＮＡ反义核苷酸抑制剂技术。Ｓｈａｎ等［１６１在尼古丁诱导的犬房颤模型中发现，ｍｉＲ一１３３和ｍｉＲ一５９０的表达减少，并伴有靶基因ＴＧＦ－１３和ＴＧＦ－１３Ｒ的表达增加，导致房颤的发生，而给予外源性的ｍｉＲ一１３３和ｍｉＲ－５９０可降低ＴＧＦ一０和ＴＧＦ［ｔＲ的表达，这提示有可能成为治疗房颤的新方法。３展望小同种类的房颤具有不同的发病机制，其中涉及到的ｍｉＲＮＡ也不相同，目前现有的关于ｍｉＲＮＡ与房颤的资料有限，仍有待进一步探索［２“。意识到房颤时心房重构的重要性，建立房颤早期即积极干预的观念，以阻止心房重构及伴随的并发症。ｍｉＲＮＡ通过多种途径房颤患者的心房重构，联合检测房颤的ｍｉＲＮＡ表达，可能为房颤的危险分级提供参考依据。研究房颤患者ｍｉＲＮＡ的表达及具体作用机制，结合现在的ｍｉＲＮＡ类似物技术和抗ｍｉＲＮＡ反义核苷酸抑制剂技术，通过ｍｉＲＮＡ的表达，最终提供安全、有效、个体化的房颤治疗方案。相信随着知识、技术及分析方法的快速进步，未来必将实现这一目标。参考文献［１］ＨｓｕＳＤ，ＬｉｎＦＭ，ＷｕＷＹ，ｅｔａ１．ｍｉＲＴａｒＢａｓｅ：ａｄａｔａｂａｓｅｃｕ—ｒａｔｅｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙｖａｌｉｄａｔｅｄｍｉｃｒｏＲＮＡ—ｔａｒｇｅｔｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．ＮｕｃｌｅｉｅＡｃｉｄｓＲｅｓ，２０１１，３９：Ｄ１６３一Ｄ１６９．［２］Ｗａｋｉ“Ｒ，ＶｏｉｇｔＮ，ＫａｆｉｂＳ，ｅｔａ１．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１１，１２１：２９５５—２９６８．［３］ＷｏｌｋｅＣ，ＢｕｋｏｗｓｋａＡ，ＧｏｅｔｔｅＡ，ｅｔａ１．Ｒｅｄｏｘｃｏｎｔｒｏｌｏｆｃａｒ—ｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｅｔａ，２０１５，１８５０：１５５５—１５６５．［４３ＮｉｓｈｉｄａＫ，ＭａｇｕｙＡ，ＳａｋａｂｅＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｖｅｉｎｓｖｓ．ａｕｔｏｎｏｍｉｃｇａｎｇｌｉａｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｕｂ—ｓｔｒａｔｅｓｏｆｃａｎｉｎｅａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２０１ｌ，８９：８２５８３３．［５］ＧｉｒｍａｔｓｉｏｎＺ，ＢｉｌｉｃｚｋｉＰ，ＢｏｎａｕｅｒＡ，ｅｔａ１．ＣｈａｎｇｅｓｉｎｍｉｃｒｏＲＮＡ—ｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩＫｌｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎａｔｒｉａｌｆｉ—ｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＨｅａｒｔＲｈｙｔｈｍ，２００９，６：１８０２—１８０９．［６３朱瓦力，伍伟锋．心房颤动患者心房组织中微小ＲＮＡ一２１和金属基质蛋白酶一２表达水平改变及意义．中华心律失常学杂志，２０１１，１５：１３２—１３５．［７３ＴｅｒｅｎｔｙｅｖＤ，ＢｅｌｅｖｙｃｈＡＥ，ＴｅｒｅｎｔｙｅｖａＲ，ｅｔａ１．ｍｉＲ—ｌｏｖｅｒ—ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｓＣａ（２＋）ｒｅｌｅａｓｅａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｒｄｉａｃａｒ—ｒｈｙｔｈｍｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＰＰ２ＡｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｓｕｂｕｎｉｔＢ５６ａｌｐｈａａｎｄｃａｕｓｉｎｇＣａＭＫｌｌ一ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａ—ｔｉｏｎｏｆＲｙＲ２．ＣｉｒｃＲｅｓ，２００９，１０４：ｊ１４５２１．［８］ＴｈｕｍＴ，ＧｒｏｓｓＣ，ＦｉｅｄｌｅｒＪ，ｅｔａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ２１ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｍｙｏｃａｒｄｉａｌｄｉｓｅａｓｅｈｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇＭＡＰｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５６：９８０—９８４．［９］ＣａｒｄｉｎＳ，ＧｕａｓｃｈＥ，ＬｕｏＸ，ｅｔａ１．ＲｏｌｅｆｏｒｍｉｃｒｏＲＮＡ－２ｌｉｎａｔ一万方数据ｒｉａｌｐｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒｙｆｉｂｒｏｔｉｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｅｘｐｅｒｉ—ｍｅｎｔａｌｐｏｓｔｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．ＣｉｒｃＡｒｒｈｙｔｈｍＥｌｅｃｔｒｏ—ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１２，５：１０２７—１０３５．［ＩＯ］ＡｄａｍＯ，ＬｏｈｆｅｌｍＢ，ＴｈｕｍＴ，ｅｔａ１．ＲｏｌｅｏｆｍｉＲ一２１ｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｔｒｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ．ＢａｓｉｃＲｅｓＣａｒｄｉｏｌ，２０１２，１０７：２７８．［１１３ＷａｎｇＸ．ＬｉｕＴ．ＺｈａｏＺ．ｅｔａ１．ＮｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｉｎｃａｒｄｉａｃｆｉ—ｂｒｏｓｉｓ．ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌ，２０１５，１８７：３６５－３６８，［１ｚ］ＤｕｉｓｔｅｒｓＲＦ，ＴｉｉｓｅｎＡＪ，ＳｃｈｒｏｅｎＢ，ｅｔａｔ．ｍｉＲ一１３３ａｎｄｍｉＲ３０ｒｅｇｕｌａｔｅｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒａｒｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡｓｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｍａｔｒｉｘｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．ＣｉｒｃＲｅｓ，２００９，１０４：１７０１７８．［１３］ＧｕＪ，ＬｉｕＸ，ＷａｎｇＱＸ，ｅｔａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ１ＩｉｎｃｒｅａｓｅｓＣＴＧＦｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｉａＭＡＰＫｓ／ＴＧＦ一８１／ＴＲＡＦ６ｐａｔｈｗａｙｉｎａｔｒｉａｌｆｉ—ｂｒｏｂｌａｓｔｓ．ＥｘｐＣｅｌｌＲｅｓ，２０１２，３１８：２１０５—２１１５．［１４］ＬｉＨ，ＬｉＳ．ＹｕＢ・ｅｔａ１．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｍｉＲ１３３ａｎｄｍｉＲ３０ｉｎｃｈｒｏｎｉｃａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｉｎｃａｎｉｎｅｓ．ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ。２０１２，５：１４５７—１４６０．［１５］ＬｕＹ，ＺｈａｎｇＹ，ＷａｎｇＮ，ｅｔａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ一３２８ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏａｄｖｅｒｓｅｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｒｅｍｏｄｌｉｎｇｉｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１０，１２２：２３７８—２３８７．［１６］ＳｈａｎＨ，ＺｈａｎｇＹ，ＬｕＹ，ｅｔａ１．ＤｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲ一１３３ａｎｄｍｉＲ——５９０ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｎｉｃｏｔｉｎｅ—－ｉｎｄｕｃｅｄａｔｒｉａｌｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｃａｎｉｎｅｓ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２００９，８３：４６５４７２．［１７３ＣａｓｔｏｌｄｉＧ，ＤｉＧｉｏｉａＣＲ，ＢｏｍｂａｒｄｉＣ，ｅｔａ１．ＭｉＲ一１３３ａｒｅｇｎ—ｌａｔｅｓｃｏｌｌａｇｅｎ１Ａ１：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｏｆｍｉＲ一１３３ａｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｌＩ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１２，２２７：８５０—８５６．［１８］ＯｌｅｓｅｎＭＳ，ＪａｂｂａｒｉＪ，ＨｏｉｓｔＡＧ，ｅｔａ１．ＳｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆＫＣＮＮ３ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｅａｒｌｙ—ｏｎｓｅｔｌｏｎｅａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐａｃｅ，２０１１，１３：９６３－９６７．［１９］ＬｉｎｇＴＹ，ＷａｎｇＸＬ，ＣｈａｉＱ，ｅｔａ１．ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＳＫ３ｃｈａｎｎｅｌｂｙｍｉｃｒｏＲＮＡ一４９９ｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．ＨｅａｒｔＲｈｙｔｈｍ，２０１３，１０：１００卜１００９．［２０］ＷａｎｇＪＸ，ＪｉａｏＪＱ，ＬｉＱ，ｅｔａ１．ｍｉＲ一４９９ｒｅｇｕｌａｔｅｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉ—ａｌｄｙｎａｍｉｃｓｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎａｎｄｄｙｎａｍｉｎ—－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏ—－ｔｅｉｎ１．ＮａｔＭｅｄ，２０１１，１７：７１—７８．［２１］ＡｂｏｎｎｅｎｃＭ，ＮａｂｅｅｂａｃｃｕｓＡＡ，ＭａｙｒＵ，ｅｔａ１．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｓｅｃｒｅｔｉｏｎｂｙｃａｒｄｉａｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ：ｒｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏＲＮＡ一２９ｂａｎｄｍｉｃｒｏＲＮＡ一３０ｃ．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０１３，１１３：１１３８１１４７．［２２］ＤａｗｓｏｎＫ，ＷａｋｉｌｉＲ，ＯｒｄｏｇＢ，ｅｔａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡ２９：ａｍｅｃｈａ—ｎｉｓｔｉｃｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａ—ｌｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１３，１２７：１４５６１４７５，［２３］王坚刚，孟旭，韩杰，等．非瓣膜性心房颤动相关微ＲＮＡ的表达．中华医学杂志，２０１２，９２：１８１６—１８１９．［２４３ＬｉｕＺ，ＺｈｏｕＣ，ＬｉｕＹ，ｅｔａ１．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｐｌａｓｍａｍｉｃｏＲＮＡｓｉｎａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓ．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７：ｅ４４９０６．［２５３ＷａｎｇＺ，ＬｕＹ，ＹａｎｇＢ，ＭｉｃｒｏＲＮＡｓａｎｄａｔｒｉａｌｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：ｎｅｗｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ．ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ，２０１１，８９：７１０—７２１．（收稿日期：２０１５一０７—２５）（本文编辑：银燕）
