Ｖ＿０１．３８ ２０１７年１１月 高等学校化学学报 ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＩＮＥＳＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＩＥＳ Ｎｏ．１ｌ １９２７～１９３４ ｄｏｉ：１０．７５０３／ｅｊｃｕ２０１７Ｏ１７６ 抗癌载药体系Ｆｅ３ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ的 合成及药物释放 王晓丹 ，徐丹丹 ，吕维忠 ，刘婧媛 ，刘 琦 ，景晓燕 ，王 君 （１．哈尔滨工程大学材料科学与化学工程学院，哈尔滨１５０００１； ２．黑龙江工程学院材料与化学工程学院，哈尔滨１５００５０） 摘要采用溶剂热法合成磁性Ｆｅ Ｏ 纳米粒子，并以此为基底设计制备了一种具有ｐＨ响应核壳结构的磁性 纳米复合材料Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ．该材料的比饱和磁化强度可达３５．４６ Ａ・ｍ ／ｇ，具有良好的磁性．Ｆｅ，Ｏ 纳 米粒子呈球型结构，分散性良好．与基底相比，复合微球的粒径尺寸明显增大，但依然符合载体材料的理想 尺寸且分布均匀．此外，载体具有多孔结构，表面积较大，载药效率和载药量分别高达９６．４％和１４４．６ ｍｇ／ｇ． 在ｐＨ为７．４和５．０的条件下对载药纳米粒子进行了药物释放研究．２４ ｈ内，粒子在２种ｐＨ下累计释放量分 别为３９．８％和７８．６％．通过药物缓释验证了载体的ｐＨ响应性能。在实验中引入了对癌细胞具有杀伤作用的 植酸，使合成的载体具有一定的抗癌作用．同时采用四甲基偶氮唑盐（ＭＴＹ）法对人骨肉瘤细胞（ＭＧ一６３）进 行了体外分析实验，证实材料与抗癌药物阿霉素（ＤＯＸ）之间存在着一定的协同抗癌效果． 关键词ｐＨ响应性；协同作用；磁性纳米复合材料；核壳结构；植酸；药物释放 ０６１４；０６３６ 文献标志码Ａ 中图分类号一直以来，将治疗试剂准确地传递到体内病灶位置成为各种疾病治疗过程中努力寻求突破的途 径．试剂的非靶向性传递不仅大大降低了疾病的治疗效果，还会因为在血液中的大量凝聚对正常的组 织器官产生一定的危害…．近年来，磁性纳米复合材料作为一种有效的靶向传递药物的工具而受到生 物医学界的广泛关注．以磁性纳米粒子为载体材料的载药释药系统的工作原理是将药物分子通过物理 或化学吸附作用负载到载体材料的表面，在外加磁场的作用下实现载药载体的定点传递，再通过刺激 响应来控制载体释放药物，从而实现药物分子的磁靶向性Ｌ２ Ｊ．具有高比表面积、大孔体积和可调孔径 的多孔材料，如由金属阳离子和配体形成的金属有机骨架材料（ＭＯＦｓ），其中沸石咪唑酯骨架材料 （ＺＩＦ．８）相对于其它骨架材料，不仅具有较大的比表面积和良好的孔隙率，而且还具备较高的稳定性、 良好的生物降解性和生物相容性，在生物医用领域具有很大的应用前景 ’。 ．而天然有机磷酸化合物植 酸（肌醇六磷酸，ＰＡ）作为一种环境友好的经济型试剂，广泛存在于动植物细胞中，其本身就具有优秀 的生物相容性和抗氧化作用 ．植酸可以提高杀伤细胞的活性和杀菌能力，具有明显的抗癌效果 ． Ｇｒａｆ等［１。。指出饮食中的植酸能够降低结肠癌以及肠炎的发病率．Ｓｈａｍｓｕｄｄｉｎ等¨ 报道了植酸能够快 速被人和鼠科动物吸收和代谢，从而抑制纤维瘤细胞的转移．鉴于此，本文采用上述２种原料对基底 Ｆｅ Ｏ 进行功能化修饰，设计合成了一种具有双响应金属配合物包覆的核壳复合材料．引入具有抗癌 作用的活性组分，研究了材料的磁性、生物相容性及负载药物分子后在药物控释领域的应用． １ 实验部分 １．１试剂与仪器 六水合三氯化铁（ＦｅＣＩ３・６Ｈ２Ｏ）、乙酸铵（ＣＨ３ＣＯＯＮＨ ）、乙二醇（ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、锌 收稿日期：２０１７—０３—２４．网络出版日期：２０１７－１０・１０． 基金项目：国家自然科学基金（批准号：５１４０２０６５）资助． 联系人简介：刘婧嫒，女，博士，讲师，主要从事功能材料研究．Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｕｊｉｎｇｙｕａｎ１００４＠ｈｒｂｅｕ．ｅｄｕ．Ｃ／Ｉ 高等学校化学学报 ［Ｚｎ（ＮＯ，）：］及植酸（ＰＡ）购于国药集团化学试剂有限公司；磷酸氢二钠（Ｎａ：ＨＰＯ ・１２Ｈ：０）、磷酸二 氢钠（ＮａＨ：ＰＯ ・１２Ｈ：０）、磷酸（Ｈ，ＰＯ ）、甲醇（ＣＨ，ＯＨ）和无水乙醇（ＣＨ，ＣＨ ＯＨ）购于天津市科密欧 化学试剂有限公司；二甲基亚砜（ＤＭＳＯ）和２一甲基咪唑（Ｃ Ｈ Ｎ ）购于天津市富宇精细化工有限公司； 噻唑蓝（ＭＴＴ）和阿霉素（ＤＯＸ）购于阿拉丁试剂公司．所用试剂均为分析纯． ＪＳＭ．６４８０Ａ型扫描电子显微镜．能谱仪（ＳＥＭ，日本ＪＥＯＬ公司），工作电压２０ ｋＶ，分辨率３ ｎｍ，工 作距离１３ ｍｍ．Ｒｉｇａｋｕ Ｄ／ｍａｘ．ｒｒＲ．Ⅲ系列ｘ射线粉末衍射仪（ＸＲＤ，日本ＪＥＯＬ公司），Ｃｕ Ｋａ靶， Ａ＝０．１５４０５ ｎｍ，管电压４０ ｋＶ，管电流１５０ ｍＡ，扫描速度１０。／ｍｉｎ．美国Ｎｉｃｏｌｅｔ公司的Ａｖａｔｅｒ ３７０型红 外光谱仪，扫描范围４００—４０００ ｃｍ～，扫描次数为３２次／ｍｉｎ．Ｔｅｃｎａｉ Ｇ２ Ｓ－Ｔｗｉｎ型透射电子显微镜 （ＴＥＭ，美国ＦＥＩ公司），灯丝电压３．７ ｋＶ，加速电压２００ ｋＶ，双倾台调整样品取向．ＡＳＡＰ２０１０型氮气． 吸附脱附仪（美国Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ公司），采用ＢＥＴ法和ＢＪＨ法计算样品的比表面积和孔体积．７３０４型振 动样品磁强计（美国ＬａｋｅＳｈｏｒｅ公司），磁矩量程２０．００ Ａ・ｍ ，磁场量程２．０ Ｔ，磁场设定７．９６ｘ１０ Ａ／ｍ．ＮＥＴＺＳＣＨ ＳＴＡ４０９ＰＣ型热重．差示扫描量热仪（ＴＧ，德国耐驰仪器制造有限公司），参比物 Ｏ／一Ａ１：０３，测试范围２５～８００℃，升温速率１０￣Ｃ／ｍｉｎ，氮气气氛测试，氮气流速２０ ｍｌＭｍｉｎ．Ｎａｎｏ ＺＳ９０ 型纳米粒度一Ｚｅｔａ电位分析仪（英国Ｍａｌｖｅｒｎ公司）．ｕＶ．１６０１型紫外．可见分光光度计（日本岛津公司）， 测定阿霉素吸收波长为４９０ ｎｍ处的吸光度值． １．２实验过程 １．２．１ Ｆｅ３Ｏ ＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ的制备参照文献［１２］方法合成．称取１．３５ ｇ六水合三氯化铁和３．８５ ｇ乙 酸铵加入到７０ ｍＬ乙二醇中，快速搅拌均匀后持续搅拌３０ ｍｉｎ，将其转移至１００ ｍＬ反应釜中，于２００ ℃下反应１２ ｈ后冷却至室温，所得产物分别用无水乙醇和去离子水清洗３次，于８０℃真空干燥１２ ｈ 制得基底Ｆｅ Ｏ ．将０．１ ｇ Ｆｅ，Ｏ 超声分散于３０ ｍＬ甲醇溶液中，加入摩尔比为１：１的锌和配体２．甲 基咪唑，于７０℃油浴下反应３０ ｍｉｎ．利用外加磁场分离所得产物，用无水乙醇和溶剂多次清洗，去除 残留的反应前驱体，于６Ｏ℃真空干燥１２ ｈ，即可制得磁性金属有机骨架复合材料Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ．８．准确 称取上述产物０．１ ｇ，分别加入到５０ ｍＬ浓度为５，１０和１５ ｍｍｏｌ／Ｌ的植酸溶液中，于６０℃水浴下搅拌 １ ｈ后，将所得产物分别用无水乙醇和去离子水清洗３次，于６Ｏ ｃＩＣ下真空干燥１２ ｈ制得载体Ｆｅ Ｏ ＠ ＺＩＦ一８＠ＰＡ． １．２．２细胞相容性实验使用ＭＧ．６３细胞系通过标准的细胞增殖分析实验（Ｍｒｒｒ）对体外细胞生存能 力进行检测，研究Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ一８的生物相容性及Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ磁性纳米微球的细胞毒性．实验步 骤如下：在３７℃下，将ＭＧ－６３人成骨癌细胞接种到含有ＤＭＥＭ培养基的９６孑Ｌ板（每孔５０００～６０００个 细胞）中，将孔板放到ＣＯ：含量为５％的培养箱培养２４ ｈ，使细胞附着于孔中．Ｆｅ，０ ＠ＺＩＦ一８和Ｆｅ。Ｏ ＠ ＺＩＦ一８＠ＰＡ通过紫外线照射灭菌２ ｈ后，以浓度为０，３．１２５，６．２５，１２．５，２５和５０ ｇ／ｍＬ分别添加到 上述细胞培养液中培养２４ ｈ．随后，分别向孔板中加入２０ ５ ｍｇ／ｍＬ ＭＴｒ溶液共同培养４ ｈ．温育后， 将上清液移除，向各孑Ｌ中添加１００ ＩｘＬ二甲基亚砜（ＤＭＳＯ）溶液，以１５０ ｒ／ｍｉｎ速度振动５ ｍｉｎ至混合均 匀．用酶标仪测定各孔中溶液在４９０ ｎｍ处的吸光度值，取３次平均值用下式计算细胞的存活率（％）： Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ＝（Ａ ／Ａ ）×１００％ （１） 式中：Ａ 为添加纳米载体后的吸光度平均值；Ａ 。 为未加入纳米载体的纯药物吸光度平均值． １．２．３ 载体药物的负载和体外控释实验 称取５ ｍｇ ＤＯＸ，３０ ｍｇ Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ加入到５ ｍＬ ｐＨ＝７．４的磷酸盐缓冲溶液（ＰＢＳ）中，超声３０ ｓ使分散均匀．在室温避光条件下置于恒温振荡器中振荡 ２４ ｈ后高速离心分离留取上清液，用同体积ＰＢＳ缓冲溶液多次清洗直至澄清．将多次收集的上清液用 紫外分光光度计进行吸光度检测．负载ＤＯＸ后的样品标记为Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ＿８＠ＰＡ ＤＯＸ，用紫外分光光 度计进行吸光度检测．分别计算药物负载量（ＤＭ，％）和载药效率（Ｄ ％），计算公式如下： ＤＬｃ＝［（ｍｏＤ—ｍｓＤ）／ｍＮ）］×１００％ （２） ＤＬＥ：［（ｍ０Ｄ—ｍｓＤ）／ｍ０Ｄ］×１００％ １．２．４磁分离和载体体外药物释放（３） 式中：ｍ。。为初始ＤＯＸ质量；ｍ 。为载药载体离心后清液中残留的ＤＯＸ质量；ｍ 为纳米载体质量． 模拟人体正常体温（３７℃）和ｐＨ（７．４）的条件下，取０．０ ５ ｇ磁性 王晓丹等：抗癌载药体系Ｆｅ Ｏ ＠Ｚ１Ｆ一８＠ＰＡ的合成及药物释放 复合载体分散于ｌ０ ｍＩ ＰＢＳ缓冲溶液中，在外磁场下进行分离．在正常人体体温的条件下，分别模拟 正常细胞环境和肿瘤溶酶体的ｐＨ范周进行药物释放实验．分别将５ ｍＬ ｐＨ＝７．４和ｐＨ＝５．０的ＰＢＳ缓 冲溶液补充到上述离心管中，置于恒温振荡器中，在３７℃避光条件下进行缓慢振荡．以一定的时间间 隔，高速离心提取上层缓冲溶液并将其贮存于避光环境中，同时补充等体积的新鲜缓冲溶液继续振荡． 用紫外分光光度计检测，测得不同时问点提取含ＤＯＸ的缓冲溶液的吸光度值，根据ＤＯＸ浓度和吸光 度值的标准曲线，确定每个时间间隔ＤＯＸ的释放量，确定ＤＯＸ的释放总量，用下式计算不同时间点 的药物释放效率（ＲＥ，％）： ＲＥ＝（∑ Ｔ）／ｍ㈨ｘ １００％ 式中：ｍ 为缓冲溶液中不同时问药物释放量；ｍ．．， 为载体负载药物的最终质量． （４） ２结果与讨论 ２．１ Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ药物载体的形成 采用原位合成法将磁性基底封装于金属骨架材料中，再通过静电相互作用逐层自组装法制备了一 种新型多孔复合纳米载体材料Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ，反应过程如Ｓｃｈｅｍｅ １所示．将磁性基底添加到多孔 框架材料ＺＩＦ一８的前驱体混合液中，使其可以围绕磁性基底生长．然后，将其分散于植酸溶液中进行机 械搅拌，植酸与锌离子之间发生螯合作用，使磁性载体表面形成一层植酸锌配合物．ＺＩＦ ８多孔的表面 结构有利于ＰＡ通过静电相互作用包覆于纳米粒子表面．天然高分子植酸具有良好的生物相容性和抗 癌效果，可以作为表面活性剂和稳定剂修饰磁性基底．因材料具有较大比表面积和明显的多孔结构， 通过物理吸附将药物分子负载于载体材料，从而提高药物负载效率．此外，ＰＡ具有的丰富磷酸基团和 羟基基团可以为药物负载提供活性位点，而ＤＯＸ拥有可电离的氨基官能团，二者之间发生离子化作 用，使药物分子通过静电引力及氢键等作用连接到纳米材料表面，从而提高药物负载效率．分别在模 拟人体正常组织与肿瘤组织微环境的ｐＨ值条件下对药物进行控制释放实验研究和ｐＨ对药物释放的 影响．因材料本身具有良好的生物降解性，可以在弱酸条件下进一步发生降解，导致表面多孔结构坍 塌，从而控制释放药物分子．其中ＰＡ在弱酸条件下进一步降解成具有抗氧化作用的肌醇和磷脂分子． 最后通过Ｍ下Ｔ实验研究了Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ负载ＤＯＸ对ＭＧ一６３癌细胞的再生协同抑制作用． Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐ５ ｔ Ｃｅｌｌ ｃｎｄｏｃｖｔｏｓｉｓ 口ＰＡ 朝＿—＿—＿＿Ｄ０Ｘ Ｎ Ｆｅ１０ ｄ“ＺＩＦ．８ ＰＡ ＮＰ ＤＯＸ—ｌｏａｄｅｄ ＮＰ Ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｓｃｈｅｍｅ １ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｌｏａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｏｆ ＤＯＸ ａｎｄ ｔｈｅ ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｗｉｔｈ ＤＯＸ ａｃｔｉｎｇ ｉｎ ＭＧ－６３ ｃｅｌｌｓ ２．２ Ｆｅ３ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ的结构表征 图１为纯Ｆｅ Ｏ ，Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ．８和Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ的ＳＥＭ，ＴＥＭ照片和最终样品的粒径分布 图．由ＳＥＭ照片可知，基底Ｆｅ Ｏ 呈粒径分布均匀的球形结构，纳米粒子表面较为光滑；ＺＩＦ一８围绕基 底生长后，载体表面较为粗糙，粒径明显增大；植酸的引入使最终载体的表面粗糙度增加，粒径没有 发生显著变化．ＴＥＭ照片［图１（Ｄ～Ｆ）］与ＳＥＭ结果一致，基底Ｆｅ Ｏ 呈粒径分布均匀的球形结构，纳 米粒子表面较为光滑；ＺＩＦ一８围绕基底生长后，形成明显的核壳结构，且壳层具有清晰的孔结构，孔径 在１０～２０ ｎｎｌ，该结构有助于植酸的引入和药物的负载；植酸的弓１人使最终载体的壳层密度增加，可能 是由原壳层ＺＩＦ一８中的ｚｎ 与植酸发生螯合反应产生的螯合物的掺杂所致．证实了样品Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ＿８ ＠ＰＡ的制备．从载体材料Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ的粒径分布图［图１（Ｆ）插图］可以看出，样品的平均粒径 高等学校化学学报 为３８２ Ｆｌｍ．同时测得载体的多分散指数为０．０４６，证明载休材料的粒径分布较窄，符合作为药物载体材 料的理想粒径要求，与ＳＥＭ和ＴＥＭ 像分析结果一致．ｚｅｔａ电位测试表明，Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８表面ｚｅｔａ电 位为一２９．４ ｍＶ，Ｆｅ３０４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ表面ｚｅｔａ电位为一２３．７ ｍＶ，Ｆｅ３０４＠ＺＩＦ一８被ＰＡ修饰后，电位得到 了提升．而实验测得的ＰＡ的表面电位为３．０７ ｍＶ，与２种材料电位前后变化相符合．证明植酸除了通 过化学键结合到Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８表面之外，二者之问也存在电荷作用． Ｆｉｇ．１ ＳＥＭ ｉｍａｇｅｓ（Ａ—Ｃ）ａｎｄ ＴＥＭ ｉｍａｇｅｓ（Ｄ—Ｆ）ｏｆ Ｆｅ３Ｏ４（Ａ，Ｄ），Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ一８（Ｂ，Ｅ）ａｎｄ Ｆｅ３ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ（Ｃ，Ｆ）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｉｎｓｅｔ ｏｆ（Ｆ）ｉｓ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔ￣ｉｂｕｔｉｏｎ ｅｌＪｒＶｅ ｏｆ Ｆｅ１０ｄ＠，／ＩＦ一８＠ＰＡ． 网２为相同条件下合成的纯ＺＩＦ一８，Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８，Ｆｅ Ｏ ＠ｚＩ ８＠ＰＡ，ＰＡ和Ｆｅ Ｏ 样品的ＦＴＩＲ 图谱．其中样品Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８和Ｆｅ Ｏ ＠ｚｌ卜８＠ＰＡ所显示的特征峰与文献［１３，１４］中报道的对应 ＺＩＦ一８的红外吸收光谱相一致，其中３ｌ３５和２９３５ ｃｒｎ 处的特征吸收峰分别归属于咪唑环和甲基中 ｃ—Ｈ键的伸缩振动吸收峰，４２２ ｃｍ 处的特征吸收峰为ｚｎ—Ｎ伸缩振动 ，因磁性基底和植酸的引 入，使得样品峰强度依次减弱，相对于纯ＺＩＦ一８，Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８和Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ样品在５９８ ｃｍ 处 均出现ｒ １个新的特征峰 ’”，由Ｆｅ Ｏ Ｉ＿ｒＩ Ｆｅ一０的伸缩振动引起的特征吸收峰．Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ 和ＰＡ在ｌｌ８１和１０１０ ｃｒｎ 处有与ＰＯＳ４对应的特征吸收峰 品，而且包覆过程中并未改变各功能材料本身的化学结构． ．表明已制备出Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ样 图３为纯ＺＩＦ一８，Ｆｅ ０４＠ＺＩＦ一８，Ｆｅ ０４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ和Ｆｅ Ｏ４的ＸＲＤ谱图．可以明显看出，复合材 料中属于Ｆｅ Ｏ 的６个特征衍射峰值置并没有发生变化，分别对应（２２０），（３１ １），（４００），（４２２）， （５１ １）和（４４０）晶面，这与ＪＣＰＤＳ Ｎｏ．６５—３１０７标准卡片一致，说明Ｆｅ ０ 属于面心立方结构，而且壳层 结构已包覆于磁核表面，未改变磁核具有的Ｆｅ ０ 晶体结构 ．而壳层包覆后的样品Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８ 和Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ均出现了新的特征衍射峰，且其各个特征峰强度与Ｆｅ Ｏ 的６个特征衍射峰相比 ． 。 ． ．支．ｊ 。＾６ ： ． ． ｃ Ｊ 。 ． ．． １ 』－． ．ｄ 一』－．．．Ｌ ＾Ｉ． ．．．… ）２【】３０ ４（）５（）６ｆ）７（Ｊ ８（ ２ （。） Ｆｉｇ．２ ＦＴＩＲ ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ ｐｕｒｅ ＺＩＦ－８（ａ），Ｆｅ３Ｏ４＠ ＺＩＦ－８（ｂ），Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ（Ｃ）．ＰＡ（ｄ） ａｎｄ Ｆｅ３Ｏ４（ｅ） Ｆｉｇ．３ ＸＲＤ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｐｕｒｅ ＺＩ Ｆ－８（ａ），Ｆｅ３Ｏ４＠ ＺＩＦ－８（ｂ），Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ（Ｃ）ａｎｄ Ｆｅ３Ｏ４（ｄ） 王晓丹等：抗癌栽药体系Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ的合成及药物释放 有明显的减弱，但峰的位置并没有发生任何变化．二者在２８＝７．３。附近均出现了相对较强的衍射峰， （＿ 昌０一，ｐｏ Ｊｏ∞ｐＢ ｍ包括其它新出现的衍射峰位置也都与文献［２２，２３］报道的ＺＩＦ一８衍射峰位置一致，说明样品表面包覆 的ＺＩＦ一８壳层具有较高结晶度，而且植酸的引入并 没有对样品的晶体结构产生影响．采用 —Ａｌ Ｏ，为 参比物在氮气气氛下对所合成纳米材料进行了热稳 定性分析．图４曲线口为ＺＩＦ＿８的ＴＧ曲线，升温达 到２００℃时，质量损失为３％，主要是脱水引起的． ２００～４５０℃之间样品质量有小幅度的下降，是由溶 剂分子从ＺＩＦ．８壳层的脱除造成的．４５０—６５０℃之 间曲线急剧下降，ＺＩＦ一８的结构开始分解，样品失 重为６Ｏ％以上．Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ・８＠ＰＡ的ＴＧ曲线如 图４曲线ｂ所示． Ｆｉｇ．４ ＴＧ ｃｕｒｖｅｓ ｏｆ ＺＩＦ－８（ａ）ａｎｄ Ｆｅ３０４＠ ＺＩＦ・８＠ＰＡ（６）ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｓｅ 磁性纳米载体材料在初始低温范围仅有０．１％的微量失重是由吸附的水分子蒸发和具有亲水性的 纯ＰＡ初始的微量失重引起的＿２ ．Ｆｅ。Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ磁性纳米载体材料在２００—６５０ ｏＣ之间持续失重 为６０％以上，主要是壳层材料和在改性过程中引入的植酸分子发生高温热解、在溶剂热反应过程中残 留的其它有机物质分解、ＺＩＦ一８结构的破坏以及测试过程中Ｎ 的掺杂引起基底Ｆｅ，Ｏ 中Ｆｅ—Ｏ的断裂 一邑。 墨ｇ。Ｊ。盘羞嚣Ｉ。≥ 导致的重量损失．实验进一步证明了核壳材料的合成，而且载体具有一定热稳定性且载体磁含量较高， ∞ 蚰 印如加如 符合医用载药材料领域应用对载体热稳定性的要求． Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ．８和Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ材料的Ｎ 吸附／脱附等温曲线如图５所示．２种材料的Ｎ２吸 附／脱附等温线与Ｉ型等温线相似，插图为２种材料的孔径分布图，可以明显看出，２种材料均具有较 大的比表面积．与Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８复合材料的比表面积６９２．８ ＩＴＩ ／ｇ和平均孔径１６．３ ｎｍ相比，最终样品 Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ的比表面积和平均孔径都明显降低，但仍可达到５１７．４ ｉｎ ／ｇ和５．８ ａｍ，进一步证 实了植酸已经包覆于ＺＩＦ．８壳层结构表面，与上述测试分析结果一致；说明最终样品Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ ＰＡ仍然保持较高的比表面积，为进一步在药物负载实验中的应用提供了坚实的基础． ｉｇ．Ｆ５ Ｎｉｔｒｏｇｅｎ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ－ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｓｏｔｈｅｒｍ ｗｉ恤ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｓｅｔ ｏｆ Ｆｅ３ｏ４＠ＺＩＦ－８（Ａ）ａｎｄ Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ（Ｂ） ２．３ Ｆｅ３ｏ４＠ｚ邛＇－８＠ＰＡ的性能分析 样品的磁学性质如图６所示．材料的磁滞回线重合且剩磁和矫顽力均为零且呈现超顺磁性 ｊ．由 于非磁性物质植酸的引入，Ｆｅ３Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ的比饱和磁化强度为３５．４６ Ａ・ＩＴＩ ／ｇ，相对于Ｆｅ３Ｏ４＠ ＺＩＦ．８（４２．３０ Ａ・ｍ ／ｇ）的比饱和磁化强度有一定的降低，但依然保持较高的磁含量，且两者的比饱和 磁化强度与基底Ｆｅ，Ｏ （６１．９３ Ａ・ｉｎ ／ｇ）相比均发生了明显的降低，进一步证明了核壳材料的形成．如 图６插图显示加入磁场前后溶液分散状态．左侧的图片为未外加磁场的磁性纳米粒子溶液，粒子均匀 分散于缓冲溶液中，粒子之间分散性良好，没有明显的聚集．右侧为附加磁场后的溶液，分散的磁性粒 子迅速向磁场方向富集．当外加磁场移走时，晃动样品管，又得到分散溶液．载药体系在模拟人体环境 高等学校化学学报 的外界磁场的作用下能够实现快速有效的分 离．证明载药体系可以在外磁场的作用下能 够迅速的到达病变位置，具有靶向功能． 晕 ．砖同时对Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ药物载体的 载药能力进行测试，如图７（Ａ）所示．与纯 Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ和纯ＤＯＸ的紫外吸收光 谱相比，Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ．ＤＯＸ在ＤＯＸ最 大吸收波长处（４８０ ｉｌｍ）出现明显的吸收峰， 要 蒿 焉 窆 证明载体药物负载成功．根据式（２）～（４）可 以计算出负载过程中的药物负载量和负载效率．当ＤＯＸ的初始加入量为１Ｏ０ｏ ｍＬ 时，药物的载药量为１４４．６ ｍ＃ｇ，载药效率 Ｆｉｇ．６ Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｈｙｓｔｅｒｅｓｉｓ ｃｕｒｖｅｓ ｏｆ Ｆｅ３０４＠ＺＩＦ．８＠ＰＡ（ａ）， Ｆｅ Ｏ４＠ＺＩＦ．８（矗）ａｎｄ Ｆｅ Ｏ４（ｃ） Ｉｎｓｅｔ：ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ． 达９６．４％，二者均维持在较高水平．Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ．ＤＯＸ的体外累积释放曲线如图７（Ｂ）所示．对 比了载药载体Ｆｅ３Ｏ ＠ＺＩＦ．８＠ＰＡ—ＤＯＸ在ｐＨ＝７．４（模拟正常体细胞ｐＨ环境）以及ｐＨ＝５．０（模拟肿瘤 溶酶体微环境的ｐＨ）的ＰＢＳ缓冲溶液中的药物释放量随时间的变化趋势 ．Ｆｅ。Ｏ ＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ— ＤＯＸ在ｐＨ＝７．４的条件下相对稳定，由于药物物理吸附在纳米载体的表面，使得在１ ｈ之内出现快速 释放，释放量为１８．９％．随后药物出现缓慢持续释放趋势，这是因为在外界长时间的振荡作用下，载体 壳层孑Ｌ道内的药物自身的扩散运动所产生的药物释放，因此释放速率减慢．２４ ｈ后，持续累积释放量 达到３９．８％，此时磷酸根主要以ＨＰＯ；的形式稳定存在，而ＤＯＸ中的氨基主要以ＮＨ；形式稳定存在， 二者之间存在很强的作用力，使药物分子的释放受到．即使是在有外加振动等作用力下药物也不 容易得到释放，表明负载ＤＯＸ的纳米载体在正常体细胞的ｐＨ环境中具有良好的稳定性．当ｐＨ＝５．０ 时，由于载体表面物理吸附的药物分子以及载体本身壳层结构发生降解，孔道内药物分子进行释放， 释放速率加快，导致Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ－ＤＯＸ载体产生较快速的持续释放．当释放时间为１０ ｈ后，释 放速率趋于稳定，此时释放量可达７８．６％．２４ ｈ后最终累积释放量可高达８２．８％．这是因为在弱酸条 件下，亚磷酸根离子质子化，以Ｈ ＰＯ 分子形式存在，降低了纳米载体和药物分子之间的相互作用 力，此外ＤＯＸ在酸』生条件下溶解度增加，使其较容易从载体表面得到释放．因此，合成的载药载体可 以实现ｐＨ响应控制释放，有利于药物在肿瘤部位的加速释放，提高局部药物浓度 ． Ｆｉｇ．７ Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒａ ｏｆ ｂａｒｅ Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓ（口），Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ・８＠ＰＡ－ＤＯｘ（ ）ａｎｄ ｆｒｅｅ ＤＯＸ（ｃ）（Ａ）ａｎｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ＤＯＸ ｆｒｏｍ Ｆｅ３０４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ－ＤＯＸ ｉｎ ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ａｔ ｐＵ＝７．４（ｎ）ａｎｄ ５．０（ｂ）（Ｂ） 采用标准细胞增殖分析实验对所合成样品进行了体外细胞毒性实验研究，对样品的细胞相容性进 行了分析．图８为载体Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ的生物相容性测试结果．由图８（Ａ）可见，加入Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ一８ ＠ＰＡ，Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ．８＠ＰＡ．ＤＯＸ和纯ＤＯＸ后，ＭＧ．６３人成骨瘤细胞的细胞存活率随着加入溶液溶剂浓 度的增加呈现相同的下降趋势．加入浓度为１００ Ｉ￣ｇ／ｍＬ的Ｆｅ，０ ＠Ｚ１Ｆ一８＠ＰＡ后，ＭＧ一６３人成骨瘤细胞 经过４８ ｈ的培养后细胞存活率不足６０％，表明所合成的载体材料对癌细胞具有一定的杀伤作用．在此 Ｎｏ．１１ 王晓丹等：抗癌载药体系Ｆｅ，Ｏ ＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ的合成及药物释放 １９３３ 基础上，通过分别加入纯ＤＯＸ与含等量ＤＯＸ的Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ—ＤＯＸ培养的ＭＧ－６３人成骨瘤细胞 进行对照实验，结果如图８（Ｂ）所示．加入纯ＤＯＸ所培养的ＭＧ一６３人成骨瘤细胞存活率要高于Ｆｅ。Ｏ ＠ 一 一鲁一一号ＩＡ ＩＩｏｕ ＺＩＦ．８＠ＰＡ．ＤＯＸ所培养的细胞，表明所合成的载体材料与抗癌药物ＤＯＸ具有协同抑制癌细胞再生的 作用．因此，所合成的Ｆｅ。Ｏ ＠ＺＩＦ．８＠ＰＡ纳米材料能够作为潜在的药物载体应用于生物医药领域，同 时与抗癌药物产生协同作用，从而提高抗癌效果． Ｃｏｎｃｅｎ￣ａｆｉｏｎ ｏｆ ＤＯＸ／０ａｇ ｍＬ ） ０ １ ６７ ３ ３３ ６ ６７ １６０ １２０ １０Ｏ ｌ２０ ８０ ８０ 至 ６Ｏ ４０ 当４０ ０ ２０ ０ ０ ０ ２５ ５０ ７５ １００ ０ ２５ ５０ ７５ １ＯＯ Ｃｏｎｅｅｎｔｒａｔｉｏｎ／０ｘｇ・ｍＬ一 ） Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／（０ｇ‘ｍＬ ） Ｆｉｇ．８ Ｃｅ皿ｖｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｐｕｒｅ ＤＯＸ，Ｆｅ３ｏ４＠ＺⅡ －８＠ＰＡ－ＤＯＸ，Ｆｅ３ｏ４＠ＺＩＦ－８＠ＰＡ ａｎｄ Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ－８ 、ｖｉｍ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（Ａ）ａｎｄ ｐｕｒｅ ＤＯＸ ａｎｄ Ｆｅ３ｏ４＠Ｚ ・８＠ＰＡ－ＤＯＸ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ’ｖｉｔｌＩ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｔｏ ＭＧ－６３ ｃｅｌｌｓ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｂｙ ＭＴＴ ａｓｓａｙ（Ｂ） ３ 结 论 以溶剂热法合成的Ｆｅ Ｏ 为基底，制备了一种具有ｐＨ响应性能的核壳结构磁性纳米复合材料 Ｆｅ Ｏ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ．载体呈球型结构，其平均粒径为３８２ ａｍ，多分散指数为０．４８２，比饱和磁化强度为 ３５．４６ Ａ・ｍ ／ｇ，具有较高的磁含量，符合磁性纳米载体的生物医用要求．此外，载体的多孔结构和较 大的表面积使载体的载药效率和载药量分别高达９６．４％和１４４．６ ｍｇ／ｇ；载体具有明显的ｐＨ响应性． 结果表明载体本身具有一定的杀伤力，且其能与ＤＯＸ产生一定的协同作用从而提高抗癌效果．本文研 究结果可为Ｆｅ ０ ＠ＺＩＦ一８＠ＰＡ作为药物载体在生物医学领域的应用提供参考． 参考文献 ｏｈａｎ Ｃ．，Ｖａｎ Ｓｃｈａｅｙｂｒｏｅｃｋ Ｓ．，Ｌｏｎｇｌｅｙ Ｄ．Ｂ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｅｅｒ，２０１３，１３（１ｏ），７１４—７２６ ［１］ Ｈｏｌｎｇｘ．Ｙ．，ＬｎＹ．Ｙ．，ＸｕＷ．Ｂ．，ＧｕｏＹ．，Ｘｕ Ｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ，２０１３，３４（１２），２８６６－－２８７０（王岩，王笑 ［２］ ＷａｎｇＹ．，Ｗａ英，吕言云，许文彬，郭轶，徐力．高等学校化学学报，２０１３，３４（１２），２８６６－－２８７０） ｕｚ．Ｍ．，Ｈｕａｎｇ Ｊ．Ｙ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ． Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．，２００８，１６（３），４５１—４５５（赵原壁，邱祖民，黄佳英．中国化学工程学 ［３］ ＺｈａｏＹ．Ｂ．，Ｑｉ报，２００８，１６（３），４５１—４５５） ｎｇ Ｈ．，Ａｃｔａ ［４］ Ｐａｎ Ｄ．Ｋ．，Ｚｈａ．Ｓｉｎｉｃａ，２０１１，１３（６９），１５４５－－１５５２（盘登科，张慧．化学学报，２０１１，１３（６９），１５４５－－１５５２） ｎｇ Ｄ．，Ｓｈｉ Ｒ．，Ｇｕｏ ｚ．，Ｗａｎｇ Ｈ．，Ｃｈｅｎ Ｑ．， Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｂ，２０１５，３（４６），９０３３－－９０４２ ［５］ Ｈｅ Ｍ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．，Ｃｈｅｎ Ｊ．，Ｚｈｅｎｇ Ｆ．，Ｗａ Ｌ．Ｂ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．，Ｃｈｅｍ． Ｃｈｉｅｓｎｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ，２０１４，３５（１２），２６３８－－２６４４（乔智威，李理波，周健．高等学校化学学 ［６］ Ｑｉａｏ ｚ．ｗ．，Ｌｉ报，２ｏ１４，３５（１２），２６３８－－２６４４） ｎｇＷ．Ｔ．，Ｗｕ Ｌ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．．，．Ｃｈｉｅｓｅ Ｕｎｉｎｅｒｖｓｉｔｅｉｓ，２００７，２８（１２），２４０８－－２４１２（游波，邢文涛，武利民．高等学校化学学 ［７］ Ｙｏｕ Ｂ．，Ｘｉ报，２００７，２８（１２），２４０８－－２４１２） ｓ Ｓ．Ｂ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００１，１３（３），１５１—１５８ ［８］ Ｓｈｅａｒｕ Ｃ．Ｊ．，Ｙｕ Ｔ．，Ｓｈａｎｇ Ｔ．，Ｈｕａｎｇ Ｃ．，Ｚｈｏｕ Ｍ．，Ｌｉｕ Ｃ．，Ｒａｎ Ｆ．，Ｌｉ Ｙ．，Ｓｈｉ Ｙ．，Ｐａｎ Ｌ．Ｊ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｉｆｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ， ［９］ Ｓｕｎ Ｋ．Ｈ．，ｕｕ ｚ．，Ｌｉ２０１６，６，２３９３１－－２３９４２ ｏｎ Ｊ．Ｗ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９８５，５６（４），７１７—７１８ ［１０］ ＧｒａｆＥ．，Ｅａｔ［１１］ Ｓｈａｍｓｕｄｄｉｎ Ａ．Ｍ．，ｌｎｔ．Ｊ． Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，２００２，３７（７），７６９—７８２ ［１２］ Ｘｕ Ｄ．Ｄ．，Ｘｉｅ Ｒ．。Ｘｕ Ｔ．Ｙ．，Ｇｕｏ ｘ．Ｊ．，“ｕ Ｑ．，Ｌｉｕ Ｊ．Ｙ．，Ｌｖ ｗ．ｚ．，Ｊｉｎｇ ｘ．Ｙ．，Ｚｈａｎｇ Ｈ．Ｓ．，Ｗａｎｇ Ｊ．，ＲＳＣ Ａｄｖａｎｃｅｓ，２０１６， ６（９１），８８２４８－－８８２５４ ｎ Ｈ．，Ｒｏｈａｎｉａ Ｓ．，Ｈｕａｎｇ Ｙ．Ｎ．，Ｓｏｎｇ Ｙ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１１，４７（４７），１２６９４－－１２６９６ ［１３ Ｊ Ｈｕ Ｙ．，Ｋａｚｅｍｉ＿｝ ｌ １９３４ ］｛加 １Ｊ 高等学校化学学报 Ｖｏ１．３８ ［１４］Ｚｈｕ Ｙ．，“ｕ Ｑ．，Ｃａｒｏ Ｊ．，Ｈｕａｎｇ Ａ．，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｉｃａｔｆｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１５，１４６，６８—７４ ［１５］Ｒｅｎ Ｈ．，Ｚｈａｎｇ Ｌ．，Ａｎ Ｊ．Ｐ．，Ｗａｎｇ Ｔ．Ｔ．，Ｌｉ Ｌ．，Ｓｉ Ｘ．Ｙ．，Ｈｅ Ｌ．，Ｗｕ Ｘ．Ｔ．，Ｗａｎｇ Ｃ．Ｇ．，Ｓｕ Ｚ．Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１４，５０（８） １ＯＯ 一１００２ ｏｅｂｅｒｇ Ｂ．Ｍ．，Ｓａｎｄｅ￣一Ｌｏｅｈｒ Ｊ．，Ｌｏｅｈｒ Ｔ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，２６（１４），４２４２—４２４７ 【ｌ６］ Ｓｊａｎｇ Ｊ．，Ｓｈｅｎｘ．Ｑ．，ＺｈｕＹ．Ｗ．，Ｉｎｏｒｇ．Ｍａｔｅｒ．，２００８，５（２３），１００６－－１０１０（向军，沈湘黔，朱永伟．无机材料学报，２００８，５（２３）， ［１７］ Ｘｉ１ｏｏ６—１Ｏ１０） Ｈａｚａｒｉｋａ Ｐ．，Ｇｏｇｏｉ Ｐ．，Ｈａｔｉｂａｒｕａｈ Ｓ．，Ｋｏｎｗａｒ Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ａｎｄ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０１１，４（４），３２７—３３９ Ｋａｎｎａｎ Ｓ．，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｊ．Ｍ．Ｆ．，Ｃｈｅｒｎ．Ｍａｔｅｒ．，２００６，１８（１），１９８－－２０３ ＫａｎｇＸ．Ｊ．，Ｄａｉ Ｙ．Ｌ．，ＭａＰ．Ａ．，Ｙ Ｄ．Ｍ．，Ｌｉ Ｃ．Ｘ．，Ｈｏｕ Ｚ．Ｙ．，ＣｈｅｎｇＺ．Ｙ．，Ｌｎ Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ． ，２０１２，１８（４９），１５６７６－－１５６８２ Ｊｉａｏ １４．，￣／ａｎｇ Ｈ．Ｑ．，ＳｏｎｇＹ．ｚ．，ｗｕ Ｘ．Ｙ．，Ｃｈｅｎ Ｄ．ｃ．，Ｗａｎｇ Ｍ．Ｚ．，Ａｃｔａ Ｃｈｉｒａ．Ｓｉｎｉｃａ，２００７，２０（６５），２３３６－－２３４２（焦华，杨合 情，宋玉哲，武小燕，陈迪春，王明珍．化学学报，２００７，２０（６５），２３３６－－－－２３４２） ｉｓｄａｎｕｒａｋ Ｎ．，Ｎｅｒａｍｉｔｔａｇａｐｏｎｇ Ｓ．，Ｗｉｔｔａｙａｋｕｎ Ｊ．，Ｂｒａｚ． Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．，２００９，２６（２），３６７—３７３ ［２２］ Ｃｈｕｍｅｅ Ｊ．。Ｇｆｙｓｔ．Ｅｎｇ．Ｃｏｍｍ．，２０１４，１６（１９），３９６Ｏ一 ［２３］ Ｚｈｅｎｇ Ｊ．，Ｃｈｅｎｇ Ｃ．，Ｆａｎｇ Ｗ．Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｃ．，Ｙａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｈｕａｉ，Ｈ．Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．Ｃ．，Ｃｒ３９６４ ｅ Ｗ．，Ｓｏｎｇ Ｌ．，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，２０１２，１９（６），２０８１－－２０９１ ［２４］ Ｚｈａｎｇ Ｓ．，Ｚｈｏｕ Ｙ．，Ｎｉ［２５］ Ｌｉｕ Ｊ．，Ｈｕａｎｇ Ｙ．Ｒ．，Ｋｕｍａｒ Ａ．，Ｔａｎ Ａ．，Ｊｉｎ Ｓ．Ｂ．，Ｍｏｚｈｉ Ａ．，Ｌｉｎｇ Ｘ．Ｊ．，Ｂｉａｏｔｅｃｈｎｏ１．Ａｄｖ．，２０１４，３２，６９３—７ｌ０ Ｗ．Ｏ．，Ｌｉ ｃ．Ｊ．，Ｌｉ Ｙ．Ｐ．，Ｗａｎｇ Ｊ．Ｙ．，Ａｃｔａ Ｐｏｌｙｍ．Ｓｉｎ．，２０１４，（５），６３６—６４２（杨伯涵，赵外鸥，李采金，李亚 ［２６］ Ｙａｎｇ Ｂ．Ｈ．，Ｚｈａｏ 鹏，王静嫒。高分子学报，２０１４，（５），６３６—６４２） ｓｙｏ Ａ．，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｈ．，Ｆａｎｇ Ｊ．，Ｔｓｕｋｉｇａｗａ Ｋ．，Ｇｒｅｉｓｈ Ｋ．，Ｆｕｒｕｋａｗａ Ｈ．，Ｍａｅｄａ Ｈ．，Ｃｏｌ￣ｉｄｓ ａｎｄ ＳｕＣａｃ￣Ｂ：ＢｉｏｉｎｔｅｓＣａｃｅ￥，２０１６， ［２７］ Ｓａｉ１３８．１２８—１３７ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ・８＠ＰＡ Ｓｙｓｔｅｍ Ｌｏａｄｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｒｕｇ ＷＡＮＧ Ｘｉａｏｄａｎ ，ＸＵ Ｄａｎｄａｎ ，Ｌｔ３ Ｗｅｉｚｈｏｎｇ。，ＬＩＵ Ｊｉｎｇｙｕａｎｈ， ＬＩＵ Ｑｉ ，ＪＩＮＧ Ｘｉａｏｙａｎ ，ＷＡＮＧ Ｊｕｎ （１．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅ ｎｅｅｒｉｎｇ，Ｈａｒｂｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ １５０００１，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｈｅｉｌｏｎ￣ｉａｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｂｉｎ １５００５０，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ａｎ ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｌｏａｄｉｎｇ ｄｒｕｇ ｓｙｓｔｅｍ ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ．Ｆｅ３Ｏ４ ｎａｎｏｐａｒｔｉｌｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｈｙｄｒｏｔｈｅｒ— ｍａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｗａｓ ｃｈｏｓｅｎ ａｓ ｓｕｈｓｔｒａｔｅ ｔｏ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｆａｂｒｉｃａｔｅ ｐＨ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ Ｆｅ３Ｏ４＠ＺＩＦ．８＠ＰＡ ｗｉｔｈ ｃｏｒｅ．ｓｈｅｌｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｔｈｉｓ ｎａｎｏｍａｔｅｒｉｌ ｅｘｈｉａｂｉｔｅｄ ｈｉ ｇｈ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ３５．４６ Ａ・ｍ ／ｇ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ ｗｅｌｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ．Ｆｅ３０４ ｎａｎｏｐａｒｔｉｌｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｇｏｏｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ． Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｏｆ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ，ｂｕｔ ｓｔｉｌｌ ｃｏｎ— ｆｏｒｍ ｔｏ ｔｈｅ ｉｄｅａｌ ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ ｓｉｚｅ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｒｏｕｓ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｓｈｏｗｅｄ ｌａｒｇｅ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅ— ａ，ｈｉｇｈ ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ｃａｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ ｄｏｘｏｒｕｂｉｅｉｎ（ＤＯＸ）ｏｆ ｕｐ ｔｏ ９６．４％ａｎｄ １４４．６ ｍｇ／ｇ．Ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｎａｎｏｐａｒｔｉｌｅｓ ｌｏａｄｅｄ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｗａｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｐＨ＝７．４ ａｎｄ ５．０．Ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ｔｗｏ ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｐＨ ｗｅｒｅ ３９．８％ａｎｄ ７８．６％．ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｗａｓ ａｌｓｏ ｔｏ ｐｅｒｆｏｒｍ ｔｏ ｖｅｒｉｆｙ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓ ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ ｐＨ—ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｔｈｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｙｔｉｃ ａｃｉｄ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｉｌｓ ｍａｄｅ ｉｔ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｃｏｕｌｄ ｋｉｌｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ ｍｅｔｈｙｌ ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ（ＭｑＴ） ｔｅｓｔ ａｃｔ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＭＧ一６３）ｗａｓ ａｌｓｏ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｔｏ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｃａｒｒｉｅｒｓ ａｎｄ ＤＯＸ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｐＨ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ；Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ；Ｃｏｒｅ—ｓｈｅｌｌ ｓｔｕｃｔｒｕｒｅ；Ｐｈｙｔｉｃ ａｃｉｄ；Ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ （Ｅｄ．：Ｄ，Ｚ） ，Ｓｕｐｐｏａｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎ￣ｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（Ｎｏ．５１４０２０６５）
