双咔啉手性催化剂的合成及其在对映选择性反应中的应用

手性药物是药物研发的前沿领域。近年来,大量手性药物研发出来并投入市场。

手性药物是指药物分子中含有手性因素,其是由含有药理活性的手性化合物组成的药物。手性胺和烯丙基醇是重要的药物中间体和前体,大量的手性药物通过它们合成而来。

本文主要是通过不对称催化剂催化的方式,催化醛的烯丙基化和酮亚胺的氢化还原来合成丙基醇和手性胺,同时控制对映选择性,得到光学活性高的产物,内容共分三章。第一章,概述了醛的烯丙基化反应的研究进展,主要包括手性辅基和路易斯酸碱催化醛烯丙基化的研究慨况。

第二章,在以前研究基础上,继续对已有的双咔啉骨架结构进行改造,探究其在醛的烯丙基不对称加成中的应用。首先将C-3,C-3′的C=O键还原,生成双咔啉醇,在与不同酰氯结合生成双咔啉酯。

再在UHP-TFA的体系下氧化生成N,N’-dioxides化合物。将此类催化剂应用于醛的烯丙基不对称加成反应中,考察催化基效应。

实验结果展示了此类催化剂具有较有的催化活性和立体选择性,而叔丁基取代的结构效果最优。在小底物醛的催化中,在-80℃条件下反应24h,最高可以获得87%ee。

在大底物醛的催化中,在-25℃条件下反应24h,最高可以获得92%ee。第三章,考虑到手性β-氨基醇其本身具有良好的催化活性,其结构中含有一个N原子和O原子,可以和多种元素配位。

因此设计合成了将脯氨醇作为手性源引入双咔啉骨架的手性催化剂。实验中

将双咔啉骨架进行水解在与不同种的脯氨醇进行结合,生成所需要的手性催化剂。

考察其在酮亚胺的硅氢化还原的催化活性。实验表明,此类催化剂本身具有中等的催化活性,在10℃的温和条件下,可以获得70%ee。