治疗上皮样细胞肿瘤的方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 108024999 A(43)申请公布日 2018.05.11

(21)申请号 201680047512.0(22)申请日 2016.06.29(30)优先权数据

62/186,252 2015.06.29 US(85)PCT国际申请进入国家阶段日

2018.02.12(86)PCT国际申请的申请数据

PCT/US2016/040170 2016.06.29(87)PCT国际申请的公布数据

WO2017/004249 EN 2017.01.05(71)申请人 阿布拉科斯生物科学有限公司

地址 美国新泽西州(72)发明人 N·P·德赛　

权利要求书2页 说明书51页

(74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限

公司 11245

代理人 王永伟　赵蓉民(51)Int.Cl.

A61K 31/436(2006.01)A61K 38/38(2006.01)A61K 9/14(2006.01)A61K 9/51(2006.01)A61P 35/00(2006.01)A61P 35/04(2006.01)G01N 33/574(2006.01)

(54)发明名称

治疗上皮样细胞肿瘤的方法(57)摘要

本发明提供用于通过给予包含纳米颗粒的组合物来治疗上皮样细胞肿瘤(如PEComa)的方法和组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。

CN 108024999 ACN 108024999 A

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1.一种治疗个体中上皮样肿瘤的方法，包含给予所述个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述上皮样肿瘤是血管周上皮样细胞肿瘤(PEComa)。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述PEComa选自由以下组成的群组：肺透明细胞‘糖’肿瘤、非特殊性PEComa(PEComa-NOS)、血管平滑肌脂肪瘤以及淋巴管平滑肌增生症。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述上皮样肿瘤是恶性的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述上皮样肿瘤是局部晚期的。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述上皮样肿瘤是转移性的。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述上皮样肿瘤是复发性的。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是莫司类药物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述莫司类药物是西罗莫司。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中的所述mTOR抑制剂的有效量是约10mg/m2至约100mg/m2。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中的所述mTOR抑制剂的有效量是约100mg/m2。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中的所述mTOR抑制剂的有效量是约75mg/m2。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周一次给予。

14.根据权利要求1至13的方法，其中所述纳米颗粒组合物每周一次、每3周2次给予。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物经静脉内、动脉内、腹膜内、囊泡内、皮下、鞘内、肺内、肌内、气管内、眼内、经皮、口服、门静脉内、肝内、肝动脉输注或通过吸入给予。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物经静脉内给予。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物经皮下给予。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物中的所述纳米颗粒平均直径不超过约150nm。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述组合物中的所述纳米颗粒平均直径不超过约120nm。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒中的所述mTOR抑制剂与所述白蛋白结合。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中的白蛋白与mTOR抑制剂的重量比是约1:1至约9:1。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中的白蛋白与mTOR抑制剂的重量比是约9:1。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述白蛋白是人类白蛋白。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述白蛋白是人类血清白蛋白。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述个体是人类。

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26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中基于黑素细胞标记物和平滑肌标记物水平选择用于治疗的所述个体。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述黑素细胞标记物选自由HMB45、MelanA以及小眼畸形转录因子组成的群组。

28.根据权利要求26所述的方法，其中所述平滑肌标记物选自由平滑肌肌动蛋白、全肌肌动蛋白、高分子钙调蛋白结合蛋白以及钙调蛋白组成的群组。

29.根据权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述个体具有高水平的所述黑素细胞标记物和所述平滑肌标记物。

30.根据权利要求29中任一项所述的方法，其中所述黑素细胞标记物和所述平滑肌标记物的水平通过免疫组织化学测定。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中基于选自由以下组成的群组的基因突变状态选择用于治疗的所述个体：TSC1、TSC2、TFE3、RHEB、MTOR、AKT、PIK3CA以及PTEN。

32.根据权利要求31所述的方法，其中如果所述个体具有所述基因突变，那么选择所述个体用于治疗。

33.根据权利要求31所述的方法，其中所述基因的所述突变状态通过基因测序确定。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因测序基于血液样品中的循环或无细胞DNA的测序。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述基因测序基于肿瘤样品中的DNA测序。36.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中基于选自由AKT、S6、S6K以及4EBP1组成的群组的蛋白质的磷酸化状态选择用于治疗的所述个体。

37.根据权利要求36所述的方法，其中如果所述个体中的所述蛋白质磷酸化，那么选择所述个体用于治疗。

38.根据权利要求36所述的方法，其中如果所述个体中的所述蛋白质未磷酸化，那么选择所述个体用于治疗。

39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述蛋白质的所述磷酸化状态通过免疫组织化学确定。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中基于增殖标记物或细胞凋亡标记物的水平选择用于治疗的所述个体。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述增殖标记物是Ki-67。42.根据权利要求40所述的方法，其中所述细胞凋亡标记物是PARP或其片段。43.根据权利要求40至42中任一项所述的方法，其中基于所述增殖标记物和所述细胞凋亡标记物的水平选择用于治疗的所述个体。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述增殖标记物和所述细胞凋亡标记物的水平通过免疫组织化学测定。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述个体先前未用mTOR抑制剂治疗。

46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述个体先前经化疗、放射或手术治疗。

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[0001]

相关申请的交叉参考

[0002]本申请要求2015年6月29日申请的美国临时申请第62/186,252号的优先权权益，其内容以全文引用的方式并入本文中

技术领域

[0003]本发明涉及用于通过给予包含纳米颗粒的组合物来治疗属于上皮样细胞肿瘤家族的增生性疾病，如血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor；PEComa)的方法和组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类(limus)药物)和白蛋白。

背景技术

[0004]血管周上皮样细胞肿瘤(PEComa)是包括组织学上和免疫组织化学上特别的上皮样细胞的罕见间叶细胞赘瘤家族。肿瘤的PEComa家族包括例如淋巴管平滑肌增生症(LAM)、血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明细胞‘糖’肿瘤以及非特殊性PEComa(PEComa-NOS；指代各种其它解剖学来源的较不充分表征的PEComa的术语)。PEComa共有独特细胞类型，即血管周上皮样细胞，且通常构造成巢和薄片，或偶尔梭形细胞(spindled cell)，与血管壁具有病灶性关联。参见Hornick,J.L.等人,组织病理学(Histopathology),48:75-82(2006)；Wildgruber,M.等人,世界外科肿瘤学杂志(World J Surg Oncol),12:1-4(2014)。[0005]尽管大部分PEComa是良性的，但一部分侵袭性PEComa展现恶性行为且产生例如局部侵袭性或远距离癌转移。参见Gennatas,C.等人,世界外科肿瘤学杂志,10:1-4(2012)；Wagner,A.J.等人,临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol),28:835-840(2010)；Koenig,A.M等人,医学案例报告杂志(J Med Case Reports),3:1-5(2009)。[0006]PEComa的一线治疗是手术切除。参见Martignoni,G.等人,Virchows Arch,452:119-132(2008)。使用化疗和/或放射线疗法的治疗方案仍然具有争议。已记录PEComa的稀有性阻碍使用所设计治疗性试验研究用于治疗PEComa的新颖方案。参见Selvaggi,F.等人,BMC Surg,11(2011)；Waters,P.S.等人,国际外科案例报告杂志(Int J Surg Case Reports),3:-91(2012)。目前不存在对不宜手术、侵袭性、晚期、局部晚期、转移性或恶性PEComa的二线治疗。因此，这部分PEComa仍然极其难以治疗。这些患者亚群内的患者预后弱，经估计中值存活期是诊断患有晚期疾病后12至17个月。此外，举例来说，转移性子宫PEComa的5年生存率大约16％。参见Khaja,F.等人,医药案例报告(Case Reports in Medicine),2013:1-4(2013)。

[0007]本文中所提及的所有公开、专利、专利申请以及已公开的专利申请的公开内容在此以全文引用的方式并入本文中。

发明内容

[0008]在一些实施例中，本申请提供一种治疗个体的上皮样肿瘤的方法，其中所述方法

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包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，上皮样肿瘤是血管周上皮样细胞肿瘤(PEComa)。在一些实施例中，PEComa选自由以下组成的群组：肺透明细胞‘糖’肿瘤、非特殊性PEComa(PEComa-NOS)、血管平滑肌脂肪瘤以及淋巴管平滑肌增生症。在一些实施例中，上皮样肿瘤是恶性的。在一些实施例中，上皮样肿瘤是局部晚期的。在一些实施例中，上皮样肿瘤是转移性的。[0009]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物，如西罗莫司(sirolimus)。

[0010]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂的有效量是约10mg/m2至约100mg/m2(包括例如约45-100mg/m2，约75-100mg/m2，或约45、50、75或100mg/m2)。在一些实施例中，纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，纳米颗粒组合物每3周2次给予。在一些实施例中，纳米颗粒组合物每4周3次给予。在一些实施例中，纳米颗粒组合物在21天周期的第1天和第8天给予。在一些实施例中，纳米颗粒组合物在28天周期的第1天、第8天以及第15天给予。

[0011]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，纳米颗粒组合物经静脉内、动脉内、腹膜内、囊泡内、皮下、鞘内、肺内、肌内、气管内、眼内、经皮、口服、门静脉内、肝内、肝动脉输注或通过吸入给予。在一些实施例中，纳米颗粒组合物经静脉内给予。在一些实施例中，纳米颗粒组合物经皮下给予。

[0012]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，组合物中的纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，如不超过约120nm。

[0013]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，纳米颗粒中的mTOR抑制剂与白蛋白结合(associated)(例如经白蛋白包覆(coated))。[0014]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，个体是人类。[0015]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，基于黑素细胞标记物(包括例如HMB45、MelanA以及小眼畸形转录因子)和平滑肌标记物(包括例如平滑肌肌动蛋白、全肌肌动蛋白(pan-muscle actin)、高分子钙调蛋白结合蛋白(h-caldesmon)以及钙调蛋白(calponin))的水平(例如高水平)选择用于治疗的个体。在一些实施例中，黑素细胞标记物和平滑肌标记物的水平通过免疫组织化学测定。

[0016]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，基于选自由以下组成的群组的基因的突变状态选择用于治疗的个体：TSC1、TSC2、TFE3、RHEB、MTOR、AKT、PIK3CA以及PTEN。在一些实施例中，如果个体具有所述基因突变，例如如通过基因测序所确定，那么选择所述个体用于治疗。在一些实施例中，基因测序基于血液样品中的循环或无细胞DNA的测序。在一些实施例中，基因测序基于肿瘤样品中的DNA测序。

[0017]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，基于选自由AKT、S6、S6K以及4EBP1组成的群组的蛋白质的磷酸化状态选择用于治疗的个体。在一些实施例中，如果个体中的所述蛋白质磷酸化，那么选择所述个体用于治疗。在一些实施例中，如果个体中的所述蛋白质未磷酸化，那么选择所述个体用于治疗。在一些实施例中，所述蛋白质的磷酸化状态通过免疫组织化学确定。

[0018]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，基于增殖标记物或细胞凋亡标记物，如增殖标记物Ki-67或细胞凋亡标记物PARP或其片段的水平选择用于治疗的个

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体。在一些实施例中，基于增殖标记物和细胞凋亡标记物的水平选择用于治疗的个体，所述水平例如如通过免疫组织化学测定。

[0019]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，个体先前未用mTOR抑制剂治疗。

[0020]在根据上文所描述的方法中的任一种的一些实施例中，个体先前经化疗、放射或手术治疗。

[0021]本发明的这些和其它方面以及优势将由随后的实施方式和所附权利要求变得显而易见。应理解本文所描述的各种实施例的一个、一些或所有特性可以组合以形成本发明的其它实施例。

具体实施方式

[0022]本发明提供用于治疗有需要的个体的上皮样细胞肿瘤，如血管周上皮样细胞肿瘤(PEComa)的方法和组合物，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(下文还称作“mTOR纳米颗粒组合物”)和白蛋白。在一些实施例中，组合物包含莫司类药物和白蛋白(下文还称作“莫司类纳米颗粒组合物”)。[0023]在一些实施例中，提供治疗有需要的个体的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，白蛋白是人类白蛋白(如人类血清白蛋白)。在一些实施例中，纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，组合物包含西罗莫司的白蛋白稳定纳米颗粒制剂。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0024]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中所述莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如小于约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中所述莫司类药物包覆有白蛋白，且其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。

[0025]在一些实施例中，组合物经静脉内给予。在一些实施例中，组合物经门静脉内给予。在一些实施例中，组合物经动脉内给予。在一些实施例中，组合物经腹膜内给予。在一些实施例中，组合物经肝内给予。在一些实施例中，组合物通过肝动脉输注给予。在一些实施例中，组合物经囊泡内给予。在一些实施例中，组合物经皮下给予。在一些实施例中，组合物经鞘内给予。在一些实施例中，组合物经肺内给予。在一些实施例中，组合物经肌内给予。在一些实施例中，组合物经气管内给予。在一些实施例中，组合物经眼内给予。在一些实施例

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中，组合物经皮给予。在一些实施例中，组合物口服给予。在一些实施例中，组合物通过吸入给予。

[0026]能够用本文所描述的方法治疗的PEComa包括但不限于淋巴管平滑肌增生症(LAM)、血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肺透明细胞‘糖’肿瘤、非特殊性PEComa(PEComa-NOS)以及其恶性形式。在一些实施例中，PEComa是以下任一种：早期阶段PEComa、非转移性PEComa、原发性PEComa、晚期PEComa、局部晚期PEComa、转移性PEComa、缓解中的PEComa、复发性PEComa、辅助治疗(adjuvant setting)中的PEComa或新辅助治疗(neoadjuvant setting)中的PEComa。在一些实施例中，PEComa对用化学治疗剂的非纳米颗粒制剂(如莫司类药物的非纳米颗粒制剂)的治疗具有抗性。

[0027]本文所描述的方法可用于以下目的中的任何一个或多个：缓解PEComa的一种或多种症状，延缓PEComa进展，缩小PEComa患者的肿瘤尺寸，抑制PEComa肿瘤生长，延长总体存活期，延长无病存活期，延长PEComa疾病进展时间，预防或延缓PEComa肿瘤转移，减少先前存在PEComa肿瘤转移，减小先前存在PEComa肿瘤转移的发生率或负担，以及预防PEComa复发。

[0028]还提供适用于本文所描述的方法的组合物(如医药组合物)、药品、试剂盒以及单位剂量。

[0029]进一步提供根据上文所描述的方法中的任一种治疗PEComa的方法，其中治疗是基于一种或多种生物标记的表达或活性水平或突变状态。生物标记包括但不限于mTOR路径基因，包括但不限于PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR、RHEB以及TFE3；磷蛋白，包括但不限于p-AKT、p-S6、p-S6K、p-4EBP1、以及p-SPARC；增殖标记物，包括但不限于Ki-67；以及细胞凋亡标记物，包括但不限于PARP。[0030]定义

[0031]如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是用于获得有益或所需结果，包括临床结果的方法。出于本发明的目的，有益或所需临床结果包括但不限于以下一种或多种：缓解由疾病产生的一种或多种症状，减轻疾病程度，稳定疾病(例如预防或延缓疾病恶化)，预防或延缓疾病扩散(例如癌转移)，预防或延缓疾病复发，延缓或减缓疾病进展，改善疾病病况，提供疾病缓解(局部或总体)，减少治疗疾病所需的一种或多种其它药剂的剂量，延缓疾病进展，提高生活品质，和/或延长存活期。“治疗”还涵盖减少PEComa的病理性后果。本发明的方法涵盖这些治疗方面的任何一个或多个。[0032]术语“个体”是指哺乳动物并且包括但不限于人类、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施例中，个体是人类。[0033]如本文所用，“处于风险中”的个体是处于罹患PEComa风险中的个体。“处于风险中”的个体在本文所述的治疗方法之前可能或可能不具有可检测的疾病，并且可能或可能不具有所显示的可检测的疾病。“处于风险中”指示个体具有一种或多种所谓的风险因素，所述因素是与罹患本文所述的PEComa相关的可测量参数。具有一种或多种这些风险因素的个体具有比不具有这些风险因素的个体更高的罹患癌症的机率。[0034]“辅助治疗”是指其中个体已具有PEComa病史并且总体上(但不必然)对疗法起反应的临床环境(clinical setting)，其包括但不限于手术(例如手术切除)、放射线疗法以及化疗。然而，由于个体的PEComa病史，认为这些个体处于罹患疾病的风险中。“辅助治疗”

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中的治疗或给予是指后续治疗模式。风险程度(例如当处于辅助治疗中的个体被认为是“高风险”或“低风险”时)取决于若干因素，最通常的是首先治疗时的疾病程度。[0035]“新辅助治疗”是指在主要/决定性疗法之前在临床环境中进行所述方法的临床环境。

[0036]如本文所用，“延缓”PEComa进展意指推迟、阻止、减慢、阻碍、稳定和/或延迟疾病进展。这一延迟可以具有不同时间长度，取决于疾病病史和/或所治疗的个体。如所属领域的技术人员显而易见，足够或显著延迟可以实际上涵盖预防，从而个体不罹患疾病。“延迟”PEComa进展的方法是在与不使用所述方法相比时，在既定时间范围内降低疾病进展的概率和/或在既定时间范围内减轻疾病程度的方法。此类比较通常是基于使用统计学上显著数目的个体的临床研究。PEComa进展可以使用标准方法检测，所述标准方法包括但不限于计算机化轴向断层扫描(CAT扫描)、磁共振成像(MRI)、腹部超声波、凝血测试(clotting test)、动脉造影(arteriography)或活检。进展也可以指可能起初不可检测的PEComa进展，并且包括出现、复发以及发病。[0037]本文所用的术语“有效量”是指足以治疗指定病症、病况或疾病，如改善、缓和、减轻和/或延缓其一种或多种症状的化合物或组合物的量。参考PEComa，有效量包含足以使得肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(如抑制肿瘤生长)或预防或延缓PEComa中其它不希望的细胞增殖的量。在一些实施例中，有效量是足以延缓PEComa进展的量。在一些实施例中，有效量是足以预防或延缓复发的量。有效量可以在一次或多次给予中给予。在PEComas的情况下，有效量的药物或组合物可以：(i)减少上皮样细胞数目；(ii)减小肿瘤尺寸；(iii)一定程度上抑制、延迟、减缓并且优选地阻止PEComa癌细胞穿透进外周器官中；(iv)抑制(例如一定程度上减慢并且优选地阻止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延缓肿瘤出现和/或复发；和/或(vii)一定程度上减轻与PEComa相关的一种或多种症状。[0038]如本文所用，“医药学上可接受”或“医药学上可相容”意指不是生物学上或其它非所需的材料，例如材料可并入向患者给予的医药组合物中，不造成任何显著的非所需的生物效应，或不会以有害方式与含有其的组合物的任何其它组分相互作用。药物学上可接受的载剂或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的所需标准，且/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)拟制的惰性成分指南中。[0039]如本文所用，术语“Nab”表示纳米颗粒白蛋白-结合(nanoparticle albumin-bound)。举例来说，Nab-西罗莫司是西罗莫司的纳米颗粒白蛋白-结合制剂。Nab-西罗莫司还称为Nab-雷帕霉素，先前已描述所述物质，例如参见WO2008109163A1、WO2014151853、WO2008137148A2以及WO2012149451A1。[0040]如本文所用，术语“突变状态”是指基因序列(例如含有突变)相对于野生型或参考基因序列的状态。[0041]应理解，本文所述的本发明的各方面和实施例包括“组成为”和“基本上组成为”各方面和实施例。[0042]本文中提到“约”一个值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的变量。举例来说，提到“约X”的描述包括描述“X”。[0043]除非上下文另外明确规定，否则如本文以及在所附权利要求中所用，单数形式“一(a)”、“或(or)”以及“所述(the)”包括复数指示物。

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治疗PEComa的方法

[0045]本发明提供治疗个体(如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径是约10nm至约150nm。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径是约40nm至约120nm。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0046]本文所用的“mTOR抑制剂”是指mTOR的抑制剂。mTOR是磷脂酰环己六醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)路径下游的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，且是细胞存活、增殖、应激以及代谢的关键调节因子。已在多种人类癌瘤中发现mTOR路径调节异常，并且mTOR抑制对肿瘤进展产生大致抑制性作用。本文所述的mTOR抑制剂包括但不限于BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(everolimus)(亦称为RAD001、Zortress、Certican以及Afinitor)、雷帕霉素(亦称为西罗莫司或雷帕鸣(Rapamune))、AZD8055、坦罗莫司(temsirolimus)(亦称为CCI-779和Torisel)、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK21258、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354以及埃弗莫司(eforolimus)(亦称为利达弗莫司(ridaforolimus)或地磷莫司(deforolimus))。

[0047]在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物，其包括西罗莫司和其类似物。莫司类药物的实例包括但不限于坦罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、利达弗莫司(AP-23573)、地磷莫司(MK-8669)、咗他莫司(zotarolimus)(ABT-578)、吡美莫司(pimecrolimus)以及他克莫司(tacrolimus)(FK-506)。在一些实施例中，莫司类药物选自由坦罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、利达弗莫司(AP-23573)、地磷莫司(MK-8669)、咗他莫司(ABT-578)、吡美莫司以及他克莫司(FK-506)组成的群组。[0048]在一些实施例中，PEComa是淋巴管平滑肌增生症。在一些实施例中，PEComa是血管平滑肌脂肪瘤。在一些实施例中，PEComa是肺透明细胞‘糖’肿瘤。在一些实施例中，PEComa是肺外透明细胞‘糖’肿瘤。在一些实施例中，PEComa是PEComa-NOS。在一些实施例中，PEComa是恶性的。

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在一些实施例中，PEComa是：早期阶段PEComa、非转移性PEComa、非侵袭性PEComa、

侵袭性PEComa、原发性PEComa、晚期PEComa、局部晚期PEComa、转移性PEComa、复发性PEComa或缓解中的PEComa。在一些实施例中，PEComa已对先前疗法具有耐性。在一些实施例中，PEComa对用化学治疗剂的非纳米颗粒制剂(如mTOR抑制剂，如莫司类药物的非纳米颗粒制剂)的治疗具有抗性。

[0050]在一些实施例中，PEComa是局部可切除的(例如可以完全以手术方式去除的肿瘤)、局部不可切除的(例如由于涉及关键血管结构而可能不可切除的局部肿瘤)，或不可切除的(例如肿瘤特性或患者条件阻碍外科手术去除)。[0051]在一些实施例中，PEComa位于或紧密连接肾脏、膀胱、前列腺、子宫、卵巢、外阴、阴道、肺、胰腺、肝、淋巴结和/或皮肤。[0052]在一些实施例中，根据TNM分期，PEComa是I期肿瘤(没有血管侵袭的单肿瘤)、II期肿瘤(具有血管侵袭的单肿瘤，或多肿瘤，不要大于5cm)、III期肿瘤(多肿瘤，任何大于5cm)、IV期肿瘤(直接侵袭胆囊以外的相邻器官，或穿孔内脏腹膜的肿瘤)、N1肿瘤(区域淋巴结癌转移)或M1肿瘤(远距离癌转移)。在一些实施例中，根据美国癌症协会(American Joint Commission on Cancer；AJCC)分期准则，PEComa是T1、T2、T3或T4期PEComa。在一些实施例中，个体处于临床Ta、Tis、T1、T2、T3a、T3b或T4期。在一些实施例中，个体处于临床Tis、CIS、Ta或T1期。

[0053]在一些实施例中，PEComa特征在于免疫组织化学上阳性表达黑素细胞标记物和平滑肌标记物。在一些实施例中，黑素细胞标记物选自由HMB45、MelanA以及小眼畸形转录因子组成的群组。在一些实施例中，平滑肌标记物选自由平滑肌肌动蛋白、全肌肌动蛋白、高分子钙调蛋白结合蛋白以及钙调蛋白组成的群组。在一些实施例中，对原发肿瘤活检进行PEComa特征化。在一些实施例中，对转移性肿瘤活检进行PEComa特征化。在一些实施例中，通过特征化具有免疫组织化学上阳性表达黑素细胞标记物和平滑肌标记物的肿瘤对个体诊断患有PEComa。在一些实施例中，黑素细胞标记物选自由HMB45、MelanA以及小眼畸形转录因子组成的群组。在一些实施例中，平滑肌标记物选自由平滑肌肌动蛋白、全肌肌动蛋白、高分子钙调蛋白结合蛋白以及钙调蛋白组成的群组。在一些实施例中，对原发肿瘤活检进行诊断。在一些实施例中，对转移性肿瘤活检进行诊断。[0054]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部可切除PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的局部可切除PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含

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西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施例中，PEComa可以通过多种切除术切除。[0055]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部不可切除PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的局部不可切除PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0056]因此，举例来说，在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的不可切除PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的不可切除PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

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因此，举例来说，在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的恶性PEComa的方

法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0058]因此，举例来说，在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0059]因此，举例来说，在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的

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组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0060]因此，举例来说，在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0061]因此，举例来说，在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，本发明提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋

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白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，所述方法包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0062]本文所提供的方法可用以治疗已诊断患有或疑似患有PEComa的个体(例如人类)。在一些实施例中，个体是人类。在一些实施例中，个体是至少约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85岁中任一种。在一些实施例中，个体是男性。在一些实施例中，个体是女性。在一些实施例中，个体已经历肿瘤切除。在一些实施例中，个体已拒绝手术。在一些实施例中，个体不能进行医疗手术。[0063]在一些实施例中，个体是展现一种或多种与PEComa相关的症状的人类。在一些实施例中，个体处于PEComa早期阶段。在一些实施例中，个体处于PEComa晚期阶段。在一部分实施例中，个体在基因上或以其它方式(例如具有风险因素)易患PEComa。处于PEComa风险中的个体包括例如其风险是通过分析基因或生化标记确定的那些个体。这些风险因素包括但不限于年龄、性别、人种、膳食、先前病史、存在前兆疾病、基因考量(例如结节性硬化复合症(tuberous sclerosis complex；TSC)的突变状态)，以及环境暴露。在一些实施例中，处于PEComa风险中的个体包括例如其有亲属已经历PEComa的那些，以及其风险是通过分析基因或生化标记(例如表达和活性程度或突变状态)确定的那些个体。生物标记包括但不限于MTOR路径基因，包括但不限于PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR、RHEB以及TFE3；磷蛋白，包括但不限于p-AKT、p-S6、p-S6K、p-4EBP1、p-SPARC；增殖标记物，包括但不限于Ki67；以及细胞凋亡标记物，包括但不限于PARP或其片段。在一些实施例中，使用来自个体的血液样品或肿瘤活检分析生物标记。

[00]本文所提供的方法可以在辅助治疗中实施。在一些实施例中，所述方法在新辅助治疗中实施，即所述方法可以在主要/决定性疗法之前进行。在一些实施例中，使用所述方法治疗先前已治疗的个体。在一些实施例中，个体先前未经治疗。在一些实施例中，所述方法用作一线疗法。在一些实施例中，所述方法用作二线疗法。在一些实施例中，个体先前未用mTOR抑制剂治疗。在一些实施例中，个体先前未用莫司类药物治疗。[0065]在一些实施例中，提供延长个体的PEComa疾病进展时间的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，所述方法将疾病进展时间延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中任一种。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0066]在一些实施例中，提供延长患有PEComa的个体的存活期的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，所述方法将个体的存活期延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24个月中任一种。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫

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司。

在一些实施例中，提供缓解患有PEComa的个体的一种或多种症状的方法，包含向

所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0068]在一些实施例中，提供改进患有PEComa的个体的生活品质的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0069]在一些实施例中，先前已针对PEComa治疗个体(还称作“先前疗法”)。在一些实施例中，个体对用其它药剂(如mTOR抑制剂的非纳米颗粒制剂)治疗PEComa具有抗性。在一些实施例中，个体起初对用其它药剂治疗PEComa起反应，但在治疗后已有进展。先前治疗包括但不限于化疗、放射以及手术。在一些实施例中，在开始本文所描述的方法超过或28天前已停止先前疗法。在一些实施例中，在开始本文所描述的方法之前，已停止先前疗法超过先前疗法药剂的5个半衰期。[0070]在一些实施例中，在先前疗法后个体复发PEComa。举例来说，个体可能起初对用先前疗法的治疗起反应，但在终止先前疗法后约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中约任一种之后患上PEComa。[0071]在一些实施例中，个体对先前疗法具有耐性。[0072]在一些实施例中，个体在治疗时已在先前疗法方面有进展。举例来说，个体在用先前疗法治疗后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中任一种内已有进展。[0073]在一些实施例中，个体对先前疗法具有抗性。[0074]在一些实施例中，例如由于未能起反应和/或由于毒性，个体不适合继续进行先前疗法。

[0075]在一些实施例中，个体对先前疗法不起反应。[0076]在一些实施例中，个体对先前疗法起部分反应或展现较不期望的反应程度。[0077]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提

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供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的淋巴管平滑肌增生症的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，mTOR抑制剂(如莫司类药物)以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。

[0078]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的血管平滑肌脂肪瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给

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予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。[0079]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的肺透明细胞‘糖’肿瘤的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。

[0080]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa-NOS的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa-NOS的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa-NOS的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa-NOS的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒

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包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa-NOS的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa-NOS的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa-NOS的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。

[0081]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的转移性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物

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以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。[0082]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的局部晚期PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。[0083]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体

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给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的晚期恶性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。[0084]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些

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实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的复发性PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。[0085]在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒中的莫司类药物与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白，其中纳米颗粒包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物，且其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和人类白蛋白，其中纳米颗粒包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均粒径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施例中，提供稳定个体(例如人类)的PEComa(例如预防或延缓疾病恶化)的方法，包含向所述个体给予有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施例中，莫司类药物以约10mg/m2至约150mg/m2，包括例如约45mg/m2至约100mg/m2和约75mg/m2至约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约75mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类药物以约56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每周一次给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物每三周两次(例如21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物通过静脉内输注历经30分钟给予。

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本文所描述的方法适用于治疗PEComa的各个方面。在一些实施例中，提供抑制个

体的血管周类上皮细胞增殖(如PEComa肿瘤生长)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，抑制至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一种)细胞增殖。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物中纳米颗粒中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，莫司类纳米颗粒组合物以四周三次(例如28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0087]在一些实施例中，提供预防患有PEComa的个体的局部复发(例如切除后肿瘤复发)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，抑制至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一种)癌转移。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0088]在一些实施例中，提供抑制个体的PEComa肿瘤转移的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，抑制至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一种)癌转移。在一些实施例中，提供抑制癌转移至淋巴结的方法。在一些实施例中，提供抑制癌转移至肺的方法。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不

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超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[00]在一些实施例中，提供减少(如辐射(eradiating))个体先前存在的PEComa肿瘤转移(如肺部癌转移或癌转移至淋巴结)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，减少至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一种)癌转移。在一些实施例中，提供减少癌转移至淋巴结的方法。在一些实施例中，提供减少癌转移至肺的方法。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0090]在一些实施例中，提供减少个体先前存在的PEComa肿瘤转移(如肺部癌转移或癌转移至淋巴结)的发生率或负担的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物中纳米颗粒中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0091]在一些实施例中，提供减小个体的PEComa尺寸的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，肿瘤尺寸减小至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中任一种)。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例

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如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0092]在一些实施例中，提供延长个体的PEComa疾病进展时间的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，所述方法将疾病进展时间延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中任一种。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0093]在一些实施例中，提供延长患有PEComa的个体的存活期的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，所述方法将个体的存活期延长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24个月中任一种。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0094]在一些实施例中，提供缓解患有PEComa的个体的一种或多种症状的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物中纳米颗粒中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超

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过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。

[0095]在一些实施例中，提供抑制患有PEComa的个体的原位癌(CIS)病变进展的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂和白蛋白。在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物。在一些实施例中，莫司类药物是西罗莫司。在一些实施例中，组合物中纳米颗粒中的莫司类药物通过静脉内给予而施用。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含平均直径不超过约150nm的纳米颗粒。在一些实施例中，组合物包含有包含与白蛋白结合(例如经白蛋白包覆)的莫司类药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，组合物包含有包含与人类白蛋白结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(如不超过约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或小于9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径是约10nm至约150nm。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径是约40nm至约120nm。在一些实施例中，组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，组合物是Nab-西罗莫司。[0096]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以100mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以100mg/m2的剂量给予，且其中组合物每周一次、每3周2次(例如在21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以100mg/m2的剂量给予，其中组合物每周一次、每3周2次(例如在21天周期的第1天和第8天)给予，且其中所述剂量通过静脉内输注历经30分钟给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以100mg/m2的剂量给予，且其中组合物每周一次、每4周3次(例如在28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以100mg/m2的剂量给予，其中组合物每周一次、每4周3次(例如在28天周期的第1、8和15天)给予，且其中所述剂量通过静脉内输注历经30分钟给予。

[0097]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以75mg/m2的剂量给予。

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在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以75mg/m2的剂量给予，且其中组合物每周一次、每3周2次(例如在21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以75mg/m2的剂量给予，其中组合物每周一次、每3周2次(例如在21天周期的第1天和第8天)给予，且其中所述剂量通过静脉内输注历经30分钟给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以75mg/m2的剂量给予，且其中组合物每周一次、每4周3次(例如在28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以75mg/m2的剂量给予，其中组合物每周一次、每4周3次(例如在28天周期的第1、8和15天)给予，且其中所述剂量通过静脉内输注历经30分钟给予。[0098]在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以56mg/m2的剂量给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以56mg/m2的剂量给予，且其中组合物每周一次、每3周2次(例如在21天周期的第1天和第8天)给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以56mg/m2的剂量给予，其中组合物每周一次、每3周2次(例如在21天周期的第1天和第8天)给予，且其中所述剂量通过静脉内输注历经30分钟给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以56mg/m2的剂量给予，且其中组合物每周一次、每4周3次(例如在28天周期的第1、8和15天)给予。在一些实施例中，提供治疗个体(例如人类)的PEComa的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含西罗莫司和白蛋白(例如包含经白蛋白包覆的西罗莫司，例如Nab-西罗莫司的纳米颗粒)，其中组合物以56mg/m2的剂量给予，其中组合物每周一次、每4周3次(例如在28天周期的第1、8和15天)给予，且其中所述剂量通过静脉内输注历经30分钟给予。[0099]还提供包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒的医药组合物，其用于本文所述的治疗PEComa的方法中的任一种。在一些实施例中，组合物包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类白蛋白)的纳米颗粒。[0100]生物标记的用途

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在一个方面中，本发明提供基于一种或多种生物标记的表达或活性水平或突变状

态治疗上皮样细胞肿瘤，如PEComa的方法。[0102]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有基因突变状态的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，由ONCOPANELTM测试(经CLIA认证)中选出基因。在一些实施例中，基因是mTOR路径基因。在一些实施例中，基因是mTOR相关路径基因。如本文所用，“mTOR相关路径基因”是指编码直接或间接在mTOR信号传导路径中相互作用或与所述路径相互作用的分子(如蛋白质)的基因。在一些实施例中，所述基因选自由PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB组成的群组。在一些实施例中，基因是TFE3。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过无细胞DNA测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过外显子组测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过肿瘤活检突变分析鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过荧光原位杂交鉴定突变状态。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前获取样品。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后获取样品。

[0103]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有与mTOR信号传导路径相关的蛋白质的磷酸化状态的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，所述蛋白质选自由AKT、S6、S6K、4EBP1以及SPARC组成的群组。在一些实施例中，蛋白质是磷酸化的。在一些实施例中，蛋白质在特定氨基酸位点磷酸化。在一些实施例中，蛋白质未磷酸化。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定磷酸化状态。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0104]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有增殖标记物的表达水平的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，增殖标记物是Ki-67。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有细胞凋亡标记物的表达水平的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，细胞凋亡标记物是PARP或其片段。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量细胞凋亡标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。

[0105]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，且其中基于具有基因突变状态的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，由ONCOPANELTM测试中选出基因。在一些实施例中，基因选自mTOR路径基因。在一些实施例中，基因是mTOR相

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关路径基因。在一些实施例中，基因选自由PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB组成的群组。在一些实施例中，基因是TFE3。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过无细胞DNA测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过外显子组测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过肿瘤活检突变分析鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过荧光原位杂交鉴定突变状态。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前获取样品。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后获取样品。[0106]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中基于具有与mTOR信号传导路径相关的蛋白质的磷酸化状态的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，蛋白质选自由AKT、S6、S6K、4EBP1以及SPARC组成的群组。在一些实施例中，蛋白质是磷酸化的。在一些实施例中，蛋白质在特定氨基酸位点磷酸化。在一些实施例中，蛋白质未磷酸化。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定磷酸化状态。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0107]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中基于具有增殖标记物表达水平的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，增殖标记物是Ki-67。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有细胞凋亡标记物表达水平的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，细胞凋亡标记物是PARP或其片段。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量细胞凋亡标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0108]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含：(a)评估所述个体基因的突变状态；和(b)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有基因突变状态选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，基因由ONCOPANELTM测试中选出。在一些实施例中，基因选自mTOR路径基因。在一些实施例中，基因是mTOR相关路径基因。在一些实施例中，基因选自由PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB组成的群组。在一些实施例中，基因是TFE3。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过无细胞DNA测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过外显子组测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过肿瘤活检突变分析鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过荧光原位杂交鉴定突变状态。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前获取样品。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后获取样品。[0109]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期

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PEComa)的方法，包含：(a)评估所述个体蛋白质的磷酸化状态；和(b)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有与mTOR信号传导路径相关的与mTOR信号传导路径相关的蛋白质的磷酸化状态选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，蛋白质选自由AKT、S6、S6K、4EBP1以及SPARC组成的群组。在一些实施例中，蛋白质是磷酸化的。在一些实施例中，蛋白质在特定氨基酸位点磷酸化。在一些实施例中，蛋白质未磷酸化。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定磷酸化状态。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0110]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含：(a)评估所述个体的增殖标记物的表达水平；和(b)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有增殖标记物表达水平的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，增殖标记物是Ki-67。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含：(a)评估所述个体的细胞凋亡标记物的表达水平；和(b)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有细胞凋亡标记物表达水平的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，细胞凋亡标记物是PARP或其片段。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定细胞凋亡标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0111]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含：(a)评估个体基因的突变状态；(b)基于具有基因突变状态的个体选择(例如鉴定或推荐)用于治疗的所述个体；以及(c)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，基因由ONCOPANELTM测试中选出。在一些实施例中，基因选自mTOR路径基因。在一些实施例中，基因是mTOR相关路径基因。在一些实施例中，基因选自由PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB组成的群组。在一些实施例中，基因是TFE3。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过无细胞DNA测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过外显子组测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过肿瘤活检突变分析鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过荧光原位杂交鉴定突变状态。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前获取样品。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后获取样品。

[0112]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含：(a)评估个体蛋白质的磷酸化状态；(b)基于具有蛋白质磷酸化状态的个体选择(例如鉴定或推荐)用于治疗的所述个体；以及(c)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，蛋白质选自由AKT、S6、S6K、4EBP1以及SPARC组成的群组。在一些实施例中，蛋白质是磷酸化的。在一些实施例中，蛋白质在特定氨基酸位点磷酸化。在一些实施例中，蛋白质未磷酸化。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定磷酸化状态。在一

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些实施例中，样品是肿瘤活检。[0113]在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，包含：(a)评估个体的增殖标记物的表达水平；(b)基于具有增殖标记物表达水平的个体选择(例如鉴定或推荐)用于治疗的所述个体；以及(c)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中基于具有增殖标记物表达水平的个体选择用于治疗的所述个体。在一些实施例中，增殖标记物是Ki-67。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，提供治疗个体的PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的方法，所述个体具有增殖标记物的表达水平，所述方法包含：(a)评估个体的细胞凋亡记物的表达水平；(b)基于具有增殖标记物表达水平的个体选择(例如鉴定或推荐)用于治疗的所述个体；以及(c)向所述个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白。在一些实施例中，细胞凋亡标记物是PARP或其片段。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定细胞凋亡标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0114]在一些实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体基因的突变状态；和(b)基于具有基因突变状态的个体选择或推荐用于治疗的所述个体。在一些实施例中，基因由ONCOPANELTM测试中选出。在一些实施例中，基因选自mTOR路径基因。在一些实施例中，基因是mTOR相关路径基因。在一些实施例中，基因选自由PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB组成的群组。在一些实施例中，基因是TFE3。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过无细胞DNA测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过外显子组测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过肿瘤活检突变分析鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过荧光原位杂交鉴定突变状态。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前获取样品。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后获取样品。

[0115]在一些实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体蛋白质的磷酸化状态；和(b)基于具有与mTOR信号传导路径相关的蛋白质的磷酸化状态的个体选择或推荐用于治疗的所述个体。在一些实施例中，蛋白质选自由AKT、S6、S6K、4EBP1以及SPARC组成的群组。在一些实施例中，蛋白质是磷酸化的。在一些实施例中，蛋白质在特定氨基酸位点磷酸化。在一些实施例中，蛋白质未磷酸化。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定磷酸化状态。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0116]在一些实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体的增殖标记物的表达水平；和(b)基于具有增殖标记物表达水平的个体选择或推荐用于治疗的所述个

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体。在一些实施例中，增殖标记物是Ki-67。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体的细胞凋亡标记物的表达水平；和(b)基于具有增殖标记物表达水平的个体选择(例如鉴定或推荐)用于治疗的所述个体。在一些实施例中，细胞凋亡标记物是PARP或其片段。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定细胞凋亡标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。

[0117]在一些实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体的基因突变状态；(b)基于具有基因突变状态的个体选择或推荐用于治疗的所述个体；以及(c)向所选择个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，基因由ONCOPANELTM测试中选出。在一些实施例中，基因选自mTOR路径基因。在一些实施例中，基因是mTOR相关路径基因。在一些实施例中，基因选自由PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB组成的群组。在一些实施例中，基因是TFE3。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过无细胞DNA测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过外显子组测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过肿瘤活检突变分析鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过荧光原位杂交鉴定突变状态。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前获取样品。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后获取样品。[0118]在一些实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体的蛋白质磷酸化状态；(b)基于具有蛋白质磷酸化状态的个体选择或推荐用于治疗的所述个体；以及(c)向所选择个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，蛋白质选自由AKT、S6、S6K、4EBP1以及SPARC组成的群组。在一些实施例中，蛋白质是磷酸化的。在一些实施例中，蛋白质在特定氨基酸位点磷酸化。在一些实施例中，蛋白质未磷酸化。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定磷酸化状态。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0119]在一些实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体的增殖标记物的表达水平；(b)基于具有增殖标记物表达水平的个体选择或推荐用于治疗的所述个体；以及(c)向所选择个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，增殖标记物是Ki-67。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些

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实施例中，提供选择(包括鉴定或推荐)患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体用于利用包含纳米颗粒的组合物治疗的方法，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，其中所述方法包含：(a)评估个体的细胞凋亡标记物的表达水平；(b)基于具有细胞凋亡标记物表达水平的个体选择或推荐用于治疗的所述个体；以及(c)向所选择个体给予有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白。在一些实施例中，细胞凋亡标记物是PARP或其片段。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学鉴定细胞凋亡标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。

[0120]本文还提供评估患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体是否更可能或较不可能对基于具有基因突变状态的个体的治疗起反应的方法，其中所述治疗包含有包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，且其中所述方法包含评估个体的基因突变状态。在一些实施例中，所述方法进一步包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，所述个体经确定有可能对治疗起反应。在一些实施例中，存在基因突变指示个体更可能对治疗起反应，且不存在基因突变指示个体较不可能对治疗起反应。在一些实施例中，基因由ONCOPANELTM测试中选出。在一些实施例中，基因选自mTOR路径基因。在一些实施例中，基因是mTOR相关路径基因。在一些实施例中，基因选自由PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB组成的群组。在一些实施例中，基因是TFE3。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过无细胞DNA测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过外显子组测序鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过肿瘤活检突变分析鉴定突变状态。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过荧光原位杂交鉴定突变状态。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前获取样品。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后获取样品。

[0121]本文还提供评估患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体是否更可能或较不可能对基于具有蛋白质磷酸化状态的个体的治疗起反应的方法，其中所述治疗包含有包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，且其中所述方法包含评估个体的蛋白质磷酸化状态。在一些实施例中，所述方法进一步包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，所述个体经确定有可能对治疗起反应。在一些实施例中，磷酸化蛋白质指示个体更可能对治疗起反应。在一些实施例中，未磷酸化蛋白质指示个体较不可能对治疗起反应。

[0122]本文还提供评估患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体是否更可能或较不可能对基于具有增殖标记物表达水平的个体的治疗起反应的方法，其中所述治疗包含有包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，且其中所述方法包含评估个体的增殖标记物表达水平。在一些实施例中，所述方法进一步包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，所述个体经确定有可能对治疗起反应。在一些实施例中，增殖标记物的表达水平指示个体更可能对治疗起反应。在一些实施例中，增殖标记物是Ki-67。在

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一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。本文进一步提供评估患有PEComa(如恶性PEComa，例如转移性或局部晚期PEComa)的个体是否更可能或较不可能对基于具有细胞凋亡标记物表达水平的个体的治疗起反应的方法，其中所述治疗包含有包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，且其中所述方法包含评估个体的细胞凋亡标记物表达水平。在一些实施例中，所述方法进一步包含给予个体有效量的包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白，所述个体经确定有可能对治疗起反应。在一些实施例中，细胞凋亡标记物的表达水平指示个体较不可能对治疗起反应。在一些实施例中，细胞凋亡标记物是PARP或其片段。在一些实施例中，在来自个体的样品中通过免疫组织化学测量增殖标记物的表达水平。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。[0123]基因的突变状态可以由各种样品来源评估。在一些实施例中，样品是血液样品。在一些实施例中，从血液样品分离无细胞DNA。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。基因的突变状态可以通过那一领域的普通技术人员所熟知的各种方法评估。在一些实施例中，基因的突变状态使用无细胞DNA测序方法评估。在一些实施例中，基因的突变状态使用下一代测序(next-generation sequencing)评估。在一些实施例中，从血液样品分离的基因的突变状态使用下一代测序评估。在一些实施例中，基因的突变状态使用外显子组测序评估。在一些实施例中，基因的突变状态使用荧光原位杂交分析评估。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前评估突变状态。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后评估突变状态。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前和之后评估突变状态。[0124]蛋白质的磷酸化状态可以由各种样品来源评估。在一些实施例中，样品是肿瘤活检。蛋白质的磷酸化状态可以通过那一领域的普通技术人员所熟知的各种方法评估。在一些实施例中，磷酸化状态使用免疫组织化学评估。蛋白质的磷酸化状态可以是定点的。蛋白质的磷酸化状态可以与对照样品比较。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前评估磷酸化状态。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后评估磷酸化状态。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前和之后评估磷酸化状态。在一些实施例中，蛋白质是磷酸化的。在一些实施例中，蛋白质未磷酸化。在一些实施例中，定点氨基酸经磷酸化。在一些实施例中，定点氨基酸未磷酸化。

[0125]蛋白质(如增殖或细胞凋亡标记物)的表达水平与对照样品相比可以是高水平或低水平。在一些实施例中，个体的所述蛋白质水平与对照样品中的所述蛋白质水平相比较。在一些实施例中，个体的所述蛋白质水平与多个对照样品中的所述蛋白质水平相比较。在一些实施例中，使用多个对照样品生成统计，所述统计用以对患有PEComa的个体的所述蛋白质水平进行分类。蛋白质的磷酸化状态可以与对照样品比较。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前评估表达水平。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之后评估表达水平。在一些实施例中，在开始本文所述的治疗方法之前和之后评估表达水平。[0126]所述蛋白质水平(例如高或低)的分类或排序可以相对于对照水平的统计分布确定。在一些实施例中，分类或排序是相对于获自所述个体的对照样品。在一些实施例中，蛋白质的水平相对于对照水平的统计分布分级或排序。在一些实施例中，蛋白质的水平相对于获自所述个体的对照样品的水平分级或排序。

[0127]对照样品可以使用与非对照样品相同的来源和方法获得。在一些实施例中，对照

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样品获自不同个体(例如不患有PEComa的个体和/或共有类似种族、年龄以及性别特征的个体)。在一些实施例中，当样品是肿瘤组织样品时，对照样品可以是来自同一个体的非癌性样品。在一些实施例中，使用多个对照样品(例如来自不同个体)测定特定组织、器官或细胞群体中生物标记水平的范围。在一些实施例中，对照样品是已确定为适当对照的经培养组织或细胞。在一些实施例中，对照是不表达生物标记的细胞。在一些实施例中，将标准化测试中的临床认可正常水平用作测定生物标记水平的对照水平。在一些实施例中，个体的生物标记的参考水平根据评分系统，如基于免疫组织化学的评分系统，分类为高、中或低。在一些实施例中，当分值小于或等于总体中值分值时，个体的生物标记的参考水平分类为低样品。

[0128]在一些实施例中，通过测量个体的生物标记的水平并且与对照或参考(例如给定患者群体的中值水平或第二个体的水平)比较来确定生物标记水平。举例来说，如果确定单个个体的生物标记水平高于患者群体的中值水平，那么确定那一个体具有高的生物标记水平。替代地，如果确定单个个体的生物标记水平低于患者群体的中值水平，那么确定那一个体具有低的生物标记水平。在一些实施例中，将个体与第二个体和/或对治疗起反应的患者群体进行比较。在一些实施例中，将个体与第二个体和/或对治疗不起反应的患者群体进行比较。在本文任一实施例中，所述水平可以通过测量编码生物标记的核酸的水平来确定。举例来说，如果确定编码单个个体的生物标记的mRNA水平高于患者群体的中值水平，那么确定那一个体具有高的编码生物标记的mRNA水平。替代地，如果确定编码单个个体的生物标记的mRNA水平低于患者群体的中值水平，那么确定那一个体具有低的编码生物标记的mRNA水平。

[0129]在一些实施例中，通过获得生物标记水平的统计分布来确定生物标记的参考水平。

[0130]在一些实施例中，使用生物资讯方法测定和分类生物标记水平。已研发大量替代生物资讯方法，使用基因表达谱分析数据来分析基因组表达谱。方法包括但不限于描述于以下的那些：Segal,E.等人自然·遗传学(Nat.Genet.)34:66-176(2003)；Segal,E.等人自然·遗传学36:1090-1098(2004)；Barry,W.T.等人生物资讯(Bioinformatics)21:1943-1949(2005)；Tian,L.等人Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549(2005)；Novak B A和Jain A N.生物资讯22:233-41(2006)；Maglietta R等人生物资讯23:2063-72(2007)；Bussemaker H J,BMC生物资讯8增刊6:S6(2007)。[0131]在一些实施例中，例如通过免疫组织化学测定蛋白质表达水平。举例来说，可以基于阳性染色细胞的数目和/或染色的强度，例如通过使用特异性识别生物标记蛋白质的抗得低或高水平的指标。在一些实施例中，如果少于约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的细胞具有阳性染色，那么所述水平低。在一些实施例中，如果所述染色与阳性对照染色相比强度低1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，那么所述水平低。[0132]在一些实施例中，如果多于约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的细胞具有阳性染色，那么所述水平高。在一些实施例中，如果所述染色与阳性对照染色一样强，那么所述水平高。在一些实施例中，如果所述染色如同阳性对照染色的80％、85％或90％一样强，那么所述水平高。

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在一些实施例中，强染色、中等染色以及弱染色是染色的经校准层级，其中建立一

个范围并且在所述范围内分组染色强度。在一些实施例中，强染色是高于强度范围第75个百分点的染色，中等染色是强度范围第25至第75个百分点的染色，并且低染色是低于强度范围第25个百分点的染色。在一些方面中，所属领域的技术人员，以及熟悉特定染色技术的技术人员调整分组大小并且界定染色类别。[0134]在一些实施例中，由血液样品评估生物标记。在一些实施例中，由无细胞DNA样品评估生物标记。在一些实施例中，使用下一代测序评估生物标记。在一些实施例中，由肿瘤活检评估生物标记。在一些实施例中，使用免疫组织化学评估生物标记。[0135]本文进一步提供通过以下来指导治疗PEComa的方法：将样品递送至诊断实验室用于测定生物标记水平；提供具有已知生物标记水平的对照样品；提供生物标记的抗体；使样品和对照样品结合抗体，和/或检测抗体结合的相对量，其中样品的水平用来提供患者应接受用本文所描述的方法中的任一种的治疗的结论。[0136]本文还提供指导治疗疾病的方法，进一步包含检阅或分析与样品中存在生物标记(或水平)相关的数据；和向个体，如医疗服务人员或健康护理管理者提供关于个体对治疗起反应的可能性或适合性的结论，所述结论基于数据的检阅或分析。在本发明的一个方面中所述结论是通过网络的数据传输。

[0137]ONCOPANELTM测试可以用来调查癌症相关基因的外显子DNA序列和用于检测遗传畸变的内含子区，所述遗传畸变包括包括体细胞突变、来自各种样品来源(如肿瘤活检或血液样品)的DNA中的拷贝数变化和结构重排，由此提供可能是mTOR活化畸变的遗传畸变候选列表。在一些实施例中，mTOR相关基因畸变是由ONCOPANELTM测试中选出的基因的基因畸变或异常水平(如表达水平或活性水平)。参见例如Wagle N.等人癌症探索(Cancer discovery)2.1(2012):82-93。

[0138]ONCOPANELTM测试的示范性版本包括300个癌症基因和跨越35个基因的113个内含子。示范性ONCOPANELTM测试中包括的300个基因是：ABL1、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALOX12B、APC、AR、ARAF、ARID1A、ARID1B、ARID2、ASXL1、ATM、ATRX、AURKA、AURKB、AXL、B2M、BAP1、BCL2、BCL2L1、BCL2L12、BCL6、BCOR、BCORL1、BLM、BMPR1A、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRD4、BRIP1、BUB1B、CADM2、CARD11、CBL、CBLB、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CD274、CD58、CD79B、CDC73、CDH1、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK9、CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CHEK2、CIITA、CREBBP、CRKL、CRLF2、CRTC1、CRTC2、CSF1R、CSF3R、CTNNB1、CUX1、CYLD、DDB2、DDR2、DEPDC5、DICER1、DIS3、DMD、DNMT3A、EED、EGFR、EP300、EPHA3、EPHA5、EPHA7、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ESR1、ETV1、ETV4、ETV5、ETV6、EWSR1、EXT1、EXT2、EZH2、FAM46C、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FAS、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FH、FKBP9、FLCN、FLT1、FLT3、FLT4、FUS、GATA3、GATA4、GATA6、GLI1、GLI2、GLI3、GNA11、GNAQ、GNAS、GNB2L1、GPC3、GSTM5、H3F3A、HNF1A、HRAS、ID3、IDH1、IDH2、IGF1R、IKZF1、IKZF3、INSIG1、JAK2、JAK3、KCNIP1、KDM5C、KDM6A、KDM6B、KDR、KEAP1、KIT、KRAS、LINC004、LMO1、LMO2、LMO3、MAP2K1、MAP2K4、MAP3K1、MAPK1、MCL1、MDM2、MDM4、MECOM、MEF2B、MEN1、MET、MITF、MLH1、MLL(KMT2A)、MLL2(KTM2D)、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYB、MYBL1、MYC、MYCL1(MYCL)、MYCN、MYD88、NBN、NEGR1、NF1、NF2、NFE2L2、NFKBIA、NFKBIZ、NKX2-1、NOTCH1、NOTCH2、NPM1、NPRL2、NPRL3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、

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PARK2、PAX5、PBRM1、PDCD1LG2、PDGFRA、PDGFRB、PHF6、PHOX2B、PIK3C2B、PIK3CA、PIK3R1、PIM1、PMS1、PMS2、PNRC1、PRAME、PRDM1、PRF1、PRKAR1A、PRKCI、PRKCZ、PRKDC、PRPF40B、PRPF8、PSMD13、PTCH1、PTEN、PTK2、PTPN11、PTPRD、QKI、RAD21、RAF1、RARA、RB1、RBL2、RECQL4、REL、RET、RFWD2、RHEB、RHPN2、ROS1、RPL26、RUNX1、SBDS、SDHA、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SETBP1、SETD2、SF1、SF3B1、SH2B3、SLITRK6、SMAD2、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMC1A、SMC3、SMO、SOCS1、SOX2、SOX9、SQSTM1、SRC、SRSF2、STAG1、STAG2、STAT3、STAT6、STK11、SUFU、SUZ12、SYK、TCF3、TCF7L1、TCF7L2、TERC、TERT、TET2、TLR4、TNFAIP3、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、VHL、WRN、WT1、XPA、XPC、XPO1、ZNF217、ZNF708、ZRSR2。示范性ONCOPANELTM测试中调查的内含子区位于特定内含子：ABL1、AKT3、ALK、BCL2、BCL6、BRAF、CIITA、EGFR、ERG、ETV1、EWSR1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FUS、IGH、IGL、JAK2、MLL、MYC、NPM1、NTRK1、PAX5、PDGFRA、PDGFRB、PPARG、RAF1、RARA、RET、ROS1、SS18、TRA、TRB、TRG、TMPRSS2。本申请考虑任何实施例或ONCOPANELTM测试版本中包括的基因中的任一种(包括但不限于上文所列的基因和内含子区)的mTOR活化畸变(如基因畸变和异常水平)充当用于选择用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物治疗的个体的依据。

[0139]给药(dosing)以及给予纳米颗粒组合物的方法

[0140]给予个体(如人类)的mTOR纳米颗粒(如莫司类纳米颗粒组合物)的剂量可能随特定组合物、给予模式以及所治疗的PEComa类型而变化。在一些实施例中，组合物的量可有效地引起目标反应(如部分反应或全面反应)。在一些实施例中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司类纳米颗粒组合物)的量足以引起个体的全面反应。在一些实施例中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司类纳米颗粒组合物)的量足以引起个体的部分反应。在一些实施例中，所给予的mTOR纳米颗粒组合物(如莫司类纳米颗粒组合物)的量(例如在单独给予时)在用mTOR纳米颗粒组合物(如莫司类纳米颗粒组合物)治疗的个体群当中足以产生大于约20％、30％、40％、50％、60％或％中任一种的总体反应率。可以例如基于RECIST水平、膀胱镜检查(具有或不具有活检)、活检、细胞学以及CT成像测定个体对本文所描述的方法的治疗的反应。[0141]在一些实施例中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司类纳米颗粒组合物)的量足以产生个体的阴性活检。

[0142]在一些实施例中，组合物的量足以延长个体的无进展存活期。在一些实施例中，组合物的量足以延长个体的总体存活期。在一些实施例中，组合物的量(例如在单独给予时)足以在用mTOR纳米颗粒组合物(如莫司类纳米颗粒组合物)治疗的个体群当中产生大于约50％、60％、70％或77％中任一种的临床益处。[0143]在一些实施例中，组合物的量是与治疗前同一个体的相对应肿瘤尺寸或肿瘤生长速率相比或与不接受所述治疗的其它个体的相对应活性相比足以将肿瘤尺寸减小、将癌细胞数目减少或将肿瘤生长速率降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中任一种的量。可以使用标准方法测量此效果的量值，如利用经纯化酶的活体外分析、基于细胞的分析、动物模型或人类测试。[0144]在一些实施例中，组合物中mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的量低于引发毒理学效果(即高于临床上可接受的毒性水平的效果)的水平，或处于当将组合物给予至个体时可以控制或容许潜在副作用的水平。[0145]在一些实施例中，组合物的量接近遵循相同给药方案的组合物的最大耐受剂量

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(MTD)。在一些实施例中，组合物的量大于约MTD的80％、90％、95％或98％中任一种。[0146]在一些实施例中，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(例如莫司类药物)的有效量包括但不限于至少约25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2或1080mg/m2中任一种的mTOR抑制剂(例如西罗莫司)。在各种实施例中，组合物包括少于约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2中任一种的mTOR抑制剂(例如西罗莫司)。在一些实施例中，每次给予的mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的量少于约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2或1mg/m2中任一种。在一些实施例中，组合物中mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的有效量包括于以下范围任一种中：约1至约5mg/m2、约5至约10mg/m2、约10至约25mg/m2、约25至约50mg/m2、约50至约75mg/m2、约75至约100mg/m2、约100至约125mg/m2、约125至约150mg/m2、约150至约175mg/m2、约175至约200mg/m2、约200至约225mg/m2、约225至约250mg/m2、约250至约300mg/m2、约300至约350mg/m2或约350至约400mg/m2。在一些实施例中，组合物中mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的有效量是约5至约300mg/m2，如约100至约150mg/m2、约120mg/m2、约130mg/m2或约140mg/m2。

[0147]在以上方面任一种的一些实施例中，组合物中mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的有效量包括至少约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg中任一种。在各种实施例中，组合物中mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的有效量包括少于约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg或1mg/kg中任一种的mTOR抑制剂(例如西罗莫司)。

[0148]在一些实施例中，给予纳米颗粒组合物的给药频率包括但不限于每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周无中断、四周三次、每三周一次、每两周一次或三周两次。在一些实施例中，组合物以约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次给予。在一些实施例中，组合物以至少约一周I次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(即每天)中任一种给予。在一些实施例中，每次给予之间的时间间隔少于约6个月、3个月、1个月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中任一种。在一些实施例中，每次给予之间的时间间隔大于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中任一种。在一些实施例中，给药时程中不存在中断。在一些实施例中，每次给予之间的时间间隔不超过约一周。[0149]在一些实施例中，给药频率是每两天一次持续一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次以及十一次。在一些实施例中，给药频率是每两天一次持续五次。在一些实施例中，mTOR抑制剂(例如西罗莫司)在至少十天的时间段内给予，其中每次给予之间的时间间隔不超过约两天，且其中每次给予时mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的剂量是约0.25mg/m2至约250mg/m2、约0.25mg/m2至约150mg/m2、约0.25mg/m2至约75mg/m2，如约0.25mg/m2至约25mg/m2、或约25mg/m2至约50mg/m2。

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组合物的给予可以延伸长期时间段，如约一个月直到约七年。在一些实施例中，组

合物在至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84个月中任一种的时间段内给予。

[0151]在一些实施例中，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的剂量在给定3周时间表时可以在5-400mg/m2范围内，或在给定每周时间表时间表时可以在5-250mg/m2(如80-150mg/m2，例如100-120mg/m2)范围内。举例来说，mTOR抑制剂(例如西罗莫司)的量在三周计划表时是约60至约300mg/m2(例如约260mg/m2)。[0152]在一些实施例中，用于给予纳米颗粒组合物(例如西罗莫司/白蛋白纳米颗粒组合物)的示范性给予时间表包括但不限于100mg/m2，每周，无中断；100mg/m2，每周，3周2次；100mg/m2，每周，4周3次；75mg/m2，每周，无中断；75mg/m2，每周，3周2次；75mg/m2，每周，4周3次；56mg/m2，每周，无中断；56mg/m2，每周，3周2次；56mg/m2，每周，4周3次。组合物的给药频率可以基于给予医师的判断跨越治疗过程调整。[0153]在一些实施例中，治疗个体至少约一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次或十次治疗循环中任一种。

[0154]本文所述的组合物允许在短于约24小时的输注时间内将组合物输入个体体内。举例来说，在一些实施例中，组合物在少于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中任一种的输注时间段内给予。在一些实施例中，组合物在约30分钟输注时间段内给予。[0155]在一些实施例中，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(在一些实施例中莫司类药物，例如西罗莫司)的示范性剂量包括但不限于约50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、260mg/m2以及300mg/m2中任一种。举例来说，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂的剂量在给定3周时间表时可以在约100-400mg/m2范围内，或在给定每周时间表时可以在约50-250mg/m2范围内。

[0156]可以通过各种途径给予个体(如人类)mTOR纳米颗粒组合物(如莫司类纳米颗粒组合物)，包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊泡内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜以及经皮。在一些实施例中，可以使用组合物的持续连续释放制剂。在一些实施例中，组合物经静脉内给予。在一些实施例中，组合物经囊泡内给予。在一些实施例中，组合物经动脉内给予。在一些实施例中，组合物经腹膜内给予。[0157]在一些实施例中，当莫司类纳米颗粒组合物经囊泡内给予时，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的剂量可以在约20至约150ml体积中约30mg至约400mg范围内，例如保留在膀胱中约30分钟至约4小时。在一些实施例中，纳米颗粒组合物保留在膀胱中约30分钟至约4小时，包括例如约30分钟至约1小时，约1小时至约2小时，约2小时至约3小时，或约3小时至约4小时。[0158]在一些实施例中，mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的剂量是约100至约400mg，例如约100mg，约200mg，约300mg，或约400mg。在一些实施例中，莫司类药物以每周约100mg、每周约200mg、每周约300mg、每周两次约100mg或每周两次约200mg给予。在一些实施例中，给予进一步后接每月维持剂量(其可以相同或不同于每周剂量)。[0159]在一些实施例中，当莫司类纳米颗粒组合物经静脉内给予时，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的剂量可以在约30mg至约400mg范围内。本文所

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述的组合物允许在短于约24小时的输注时间内将组合物输入个体体内。举例来说，在一些实施例中，组合物在少于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中任一种的输注时间段内给予。在一些实施例中，组合物在约30分钟至约40分钟输注时间段内给予。[0160]纳米颗粒组合物

[0161]本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含(在各种实施例中主要组成是)mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)。纳米颗粒可以进一步包含白蛋白(如人类血清白蛋白或人类白蛋白)。水溶性不佳药物的纳米颗粒已经在例如美国专利第5,916,596号；第6,506,405号；第6,749,868号，第6,537,579号，第7,820,788号，以及在美国专利公开第2006/0263434号，和第2007/0082838号；PCT专利申请WO08/137148中公开，其各者以全文引用的方式并入。[0162]在一些实施例中，组合物包含平均或均值直径不超过约1000纳米(nm)，如不超过约(或小于约)900、800、700、600、500、400、300、200、150、120以及100nm中任一种的纳米颗粒。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径不超过约150nm(如不超过约120nm)。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径不超过约120nm。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径是约10nm至约150nm。在一些实施例中，纳米颗粒的平均或均值直径是约40nm至约120nm。在一些实施例中，纳米颗粒是可无菌过滤的。[0163]在一些实施例中，本文所述的组合物中的纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，包括例如不超过约140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中任一种。在一些实施例中，组合物中至少约50％(例如至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％中任一种)的纳米颗粒的直径不超过约150nm，包括例如不超过约140、130、120、110、100、90、80、70或60nm中任一种。在一些实施例中，组合物中至少约50％(例如至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％中任一种)的纳米颗粒在约20nm至约150nm，包括例如约40nm至约120nm范围内。[01]在一些实施例中，白蛋白具有能形成二硫键的硫氢基。在一些实施例中，组合物的纳米颗粒部分中至少约5％(包括例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％中任一种)的白蛋白交联(例如通过一个或多个二硫键交联)。[0165]在一些实施例中，包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒与白蛋白(例如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)。在一些实施例中，组合物包含纳米颗粒和非纳米颗粒形式(例如呈溶液形式或呈可溶白蛋白/纳米颗粒络合物形式)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中任一种的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)呈纳米颗粒形式。在一些实施例中，纳米颗粒组成中的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)按重量计大于约纳米颗粒的50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中任一种。在一些实施例中，纳米颗粒具有非聚合基质。在一些实施例中，纳米颗粒包含基本上不含聚合物材料(如聚合基质)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的核。[0166]在一些实施例中，组合物在组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中包含白蛋白，其中组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中任一种的白蛋白在组合物的非纳米颗粒部分中。

[0167]在一些实施例中，纳米颗粒组合物中白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)与

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mTOR抑制剂的重量比是约18:1或小于18:1，如约15:1或小于15:1，例如约10:1或小于10:1。在一些实施例中，组合物中白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)与mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的重量比在约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约13:1、约4:1至约12:1、约5:1至约10:1中任一种的范围内。在一些实施例中，组合物的纳米颗粒部分中白蛋白与mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的重量比是约1:2、1:3、1:4、1:5、1:9、1:10、1:15或小于1:15中任一种。在一些实施例中，组合物中白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)与mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的重量比是以下任一种：约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。

[0168]在一些实施例中，纳米颗粒组合物包含一种或多种以上特性。[0169]本文所述的纳米颗粒可以干燥制剂(如冻干组合物)的形式存在，或悬浮于生物相容性介质中。适合的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、生理盐水、缓冲生理盐水、任选地氨基酸的缓冲溶液、任选地蛋白质的缓冲溶液、任选地糖的缓冲溶液、任选地维生素的缓冲溶液、任选地合成聚合物的缓冲溶液、含脂质乳液等等。[0170]人类血清白蛋白(HSA)是Mr 65K的高度可溶球状蛋白质并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中量最大的蛋白质并且占人类血浆胶质渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列含有总共17个二硫桥键、一个游离硫醇(Cys 34)以及单个色氨酸(Trp 214)。已指示HSA溶液的静脉内用途用于预防和治疗低血容量性休克(参见例如Tullis,JAMA,237:355-360,460-463,(1977))和Houser等人,手术，妇科学和产科学(Surgery,Gynecology and Obstetrics),150:811-816(1980))，以及在治疗新生儿高胆红素血症中交换输注(参见例如Finlayson,血栓和止血研讨会(Seminars in Thrombosis and Hemostasis),6,85-120,(1980))。考虑其它白蛋白，如牛血清白蛋白。此类非人类白蛋白的用途可以适当，例如在将这些组合物用于非人类哺乳动物的情形下，如家畜(包括家养宠物和农业情形)。人类血清白蛋白(HSA)具有多个疏水性结合位点(总共八个用于脂肪酸，HSA的内源性配体)并且结合不同集合的药物，尤其中性和带负电疏水性化合物(Goodman等人,治疗学的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics),第9版,McGraw-Hill New York(1996))。已经提出在HSA的子域IIA和IIIA中有两个高亲和力结合位点，它们是具有荷电赖氨酸和精氨酸残基，靠近充当极性配体特征连接点的表面的高度伸长疏水性凹穴(参见例如Fehske等人,生物化学·医药(Biochem.Pharmcol.),30,687-92(198a)，Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)，Kragh-Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131-40(1990)，Curry等人,自然·结构生物学(Nat.Struct.Biol.),5,827-35(1998),Sugio等人,蛋白质工程(Protein.Eng.),12,439-46(1999),He等人,自然(Nature),358,209-15(199b),以及Carter等人,前沿蛋白质化学(Adv.Protein.Chem.),45,153-203(1994))。已经显示西罗莫司和丙泊酚(propofol)结合HSA(参见例如Paal等人,欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.),268(7),2187-91(200a)，Purcell等人,生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta),1478(a),61-8(2000)，Altmayer等人,Arzneimittelforschung,45,1053-6(1995)，以及Garrido等人,Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308-12(1994))。另外，已经显示多西他赛(docetaxel)结合人类血浆蛋白质(参见例如Urien等人,新药研究

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(Invest.New Drugs),14(b),147-51(1996))。

[0171]组合物中的白蛋白(例如人类白蛋白或人类血清白蛋白)一般用作mTOR抑制剂的载体，即组合物中的白蛋白使得mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)相比于不包含白蛋白的组合物更容易地可悬浮于水性介质中或帮助维持悬浮液。此可以避免使用毒性溶剂(或表面活性剂)来溶解mTOR抑制剂，并且因此可以减少向个体(如人类)给予mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的一种或多种副作用。因此，在一些实施例中，本文所述的组合物基本上不含(如没有)表面活性剂，如十六醇聚氧乙烯醚(或聚氧乙基化蓖麻油，包括Cremophor (BASF))。在一些实施例中，纳米颗粒组合物基本上不含(如没有)表面活性剂。如果在向个体给予纳米颗粒组合物时，组合物中十六醇聚氧乙烯醚或表面活性剂的量并不足以引起个体的一种或多种副作用，那么组合物“基本上不含十六醇聚氧乙烯醚”或“基本上不含表面活性剂”。在一些实施例中，纳米颗粒组合物含有少于约20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％或1％中任一种的有机溶剂或表面活性剂。在一些实施例中，白蛋白是人类白蛋白或人类血清白蛋白。在一些实施例中，白蛋白是重组白蛋白。

[0172]本文所述的组合物中白蛋白的量将取决于组合物中的其它组分而变化。在一些实施例中，组合物包含足以使水性悬浮液中的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)稳定，例如呈稳定胶质悬浮液(如纳米颗粒的稳定悬浮液)形式的量的白蛋白。在一些实施例中，白蛋白呈减小水性介质中mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的沉淀速率的量。对于含颗粒的组合物，白蛋白的量还取决于mTOR抑制剂的纳米颗粒的尺寸和密度。[0173]如果mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)保持悬浮于水性介质中(如没有可见沉淀或沉降)较长时间段，如至少约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60或72小时中任一种，那么所述mTOR抑制剂在水性悬浮液中“稳定”。悬浮液一般但不是一定适用于给予个体(如人类)。悬浮液的稳定性一般(但不是一定)在储藏温度下(如室温(如20-25℃)或冷藏条件(如4℃))评估。举例来说，如果在制备悬浮液约十五分钟时，肉眼观察或在1000倍光学显微镜下观察时悬浮液没有展现可见的絮凝或颗粒聚结，那么悬浮液在储藏温度下稳定。还可以在加速测试条件下评估稳定性，如在高于约40℃的温度下。

[0174]在一些实施例中，白蛋白以足以使某一浓度下的水性悬浮液中的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)稳定的量存在。举例来说，组合物中mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的浓度是约0.1至约100mg/ml，包括例如约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2至约8mg/ml、约4至约6mg/ml、或约5mg/ml中任一种。在一些实施例中，mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的浓度是至少约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml以及50mg/ml中任一种。在一些实施例中，白蛋白以避免使用表面活性剂(如十六醇聚氧乙烯醚)的量存在，使得组合物不含或基本上不含表面活性剂(如十六醇聚氧乙烯醚)。[0175]在一些实施例中，液体形式的组合物包含约0.1％至约50％(w/v)(例如约0.5％(w/v)、约5％(w/v)、约10％(w/v)、约15％(w/v)、约20％(w/v)、约30％(w/v)、约40％(w/v)或约50％(w/v))的白蛋白。在一些实施例中，液体形式的组合物包含约0.5％至约5％(w/v)的白蛋白。

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在一些实施例中，纳米颗粒组合物中白蛋白与mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西

罗莫司)的重量比使得足够量的mTOR抑制剂结合到细胞或传递到细胞中。同时白蛋白与mTOR抑制剂的重量比将必须针对不同白蛋白和mTOR抑制剂组合优化，一般来说白蛋白与mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的重量比(w/w)是约0.01:1至约100:1、约0.02:1至约50:1、约0.05:1至约20:1、约0.1:1至约20:1、约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约12:1、约4:1至约10:1、约5:1至约9:1或约9:1。在一些实施例中，白蛋白与mTOR抑制剂的重量比是约18:1或小于18:1、15:1或小于15:1、14:1或小于14:1、13:1或小于13:1、12:1或小于12:1、11:1或小于11:1、10:1或小于10:1、9:1或小于9:1、8:1或小于8:1、7:1或小于7:1、6:1或小于6:1、5:1或小于5:1、4:1或小于4:1以及3:1或小于3:1中任一种。在一些实施例中，组合物中白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)与mTOR抑制剂的重量比是以下任一种：约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。[0177]在一些实施例中，白蛋白使得给予个体(如人类)的组合物没有显著副作用。在一些实施例中，白蛋白(如人类血清白蛋白或人类白蛋白)呈可有效地减少向人类给予mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的一种或多种副作用的量。术语“减少”给予mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)的“一种或多种副作用”是指减少、缓解、消除或避免由mTOR抑制剂所导致的一种或多种不期望的效果，以及由用以递送mTOR抑制剂的递送媒剂(如使得莫司类药物适合于注射的溶剂)所导致的副作用。此类副作用包括例如骨髓抑制、神经毒性、超敏、炎症、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周边神经病变、嗜中性粒细胞减少性发热、过敏性反应、静脉血栓、外渗以及其组合。然而，这些副作用仅仅是示范性的，并且可以减少与莫司类药物(如西罗莫司)相关的其它副作用或副作用的组合。[0178]在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含西罗莫司和人类白蛋白(如人类血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)。[0179]在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)的

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纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径是约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含有包含西罗莫司和人类白蛋白(如人类血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)，其中组合物中白蛋白与西罗莫司抑制剂的重量比是约9:1或约8:1。

[0180]在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与人类白蛋白(如人类血清白蛋白)结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)。[0181]在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)结合(例如经白蛋白包覆)的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径是约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含与人类白蛋白(如人类血清白蛋白)结合(例如经人类白蛋白包覆)的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)，其中组合物中白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或约8:1。[0182]在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西

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罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过人类白蛋白(如人类血清白蛋白)稳定的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)。[0183]在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过白蛋白(如人类白蛋白或人类血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，其中纳米颗粒的平均直径是约150nm，其中组合物中白蛋白与mTOR抑制剂的重量比不超过约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施例中，本文所述的纳米颗粒组合物包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含通过人类白蛋白(如人类血清白蛋白)稳定的西罗莫司，其中纳米颗粒的平均直径不超过约150nm(例如约100nm)，其中组合物中白蛋白与西罗莫司的重量比是约9:1或约8:1。[0184]在一些实施例中，纳米颗粒组合物包含Nab-西罗莫司。在一些实施例中，纳米颗粒组合物是Nab-西罗莫司。Nab-西罗莫司是通过人类白蛋白USP稳定的西罗莫司的制剂，其可以分散于可直接注射的生理溶液中。人类白蛋白与西罗莫司的重量比是约8:1至约9:1。当分散于适合的水性介质，如0.9％氯化钠注射液或5％右旋糖注射液中时，Nab-西罗莫司形成西罗莫司的稳定胶质悬浮液。胶质悬浮液中纳米颗粒的平均粒度是约100纳米。由于HSA可自由溶于水中，Nab-西罗莫司能够在稀(0.1mg/ml西罗莫司)到浓(20mg/ml西罗莫司)范围内的大范围浓度中复水，包括例如约2mg/ml至约8mg/ml，或约5mg/ml。[0185]制备纳米颗粒组合物的方法在所属领域中已知。举例来说，含有mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人类血清白蛋白或人类白蛋白)的纳米颗粒可以在高剪切力条件下(例如声处理、高压均质化等等)制备。这些方法公开于例如美国专利第5,916,596号；第6,506,405号；第6,749,868号、第6,537,579号以及第7,820,788号中，以及美国专利公开第2007/0082838号、第2006/0263434号和PCT申请WO08/137148中。[0186]简单来说，mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)溶解于有机溶剂中，并且所述溶液可以添加到白蛋白溶液中。对混合物进行高压均质化。有机溶剂可以随后通过蒸发去除。所得分散液可以进一步冻干。适合的有机溶剂包括例如酮、酯、醚、氯化溶剂以及所属

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领域中已知的其它溶剂。举例来说，有机溶剂可以是二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如具有比率1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1)。[0187]mTOR抑制剂

[0188]在一些实施例中，本文所描述的方法包含给予mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物。本文所用的“mTOR抑制剂”是指mTOR的抑制剂。mTOR是磷脂酰环己六醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)路径下游的丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，且是细胞存活、增殖、应激以及代谢的关键调节因子。已在多种人类癌瘤中发现mTOR路径调节异常，并且mTOR抑制对肿瘤进展产生大致抑制性作用。在一些实施例中，mTOR抑制剂是mTOR激酶抑制剂。

[01]哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)(亦称为雷帕霉素或FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白质1(FRAP1)的机制靶)是存在于两种相异络合物，mTOR络合物1(mTORC1)和mTOR络合物2(mTORC2)中的非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTORC1由mTOR、mTOR的相关蛋白质(Raptor)、具有SEC13蛋白质8的哺乳动物致死因子(MLST8)、PRAS40以及DEPTOR构成(Kim等人(2002).细胞(Cell)110:163-75；Fang等人(2001).科学(Science)294(5548):1942-5)。mTORC1整合四种主要信号输入：营养素(如氨基酸和磷脂酸)、生长因子(胰岛素)、能量以及应激(如低氧和DNA损伤)。氨基酸可用性通过涉及Rag和Ragulator(LAMTOR1-3)生长因子的路径传信到mTORC1，并且激素(例如胰岛素)通过Akt传信到mTORC1，其使TSC2不活化以防止mTORC1抑制。替代地，低ATP水平引起TSC2的AMPK依赖性活化和raptor的磷酸化，减少mTORC1传信蛋白质。

[0190]活性mTORC1具有多种下游生物效果，包括mRNA通过下游标靶(4E-BP1和p70S6激酶)的磷酸化的转译、遏制自噬(Atg13、ULK1)、核糖体生物合成以及引起粒线体代谢或成脂的转录的活化。因此，mTORC1活性在条件有利时促进细胞生长或在条件不利时促进应激期间的分解代谢过程。

[0191]mTORC2由mTOR、mTOR的雷帕霉素不灵敏性伴侣(RICTOR)、GβL以及哺乳动物应激活化蛋白激酶互作蛋白1(mSIN1)构成。相比于已经定义多种上游信号和细胞功能的mTORC1(参见上文)，关于mTORC2生物学已知的相对极少。mTORC2通过其刺激F-肌动蛋白应激纤维、桩蛋白(paxillin)、RhoA、Rac1、Cdc42以及蛋白激酶Cα(PKCα)来调节细胞骨架组织。已观察到阻断mTORC2组分影响肌动蛋白聚合并且干扰细胞形态(Jacinto等人(2004).自然·细胞生物学(Nat.Cell Biol.)6,1122-1128；Sarbassov等人(2004).当代生物学(Curr.Biol.)14,1296-1302)。此表明mTORC2通过促进蛋白激酶Cα(PKCα)磷酸化、桩蛋白的磷酸化和其对病灶性粘附的再定位以及RhoA和Rac1的GTP负载来控制肌动蛋白细胞骨架。尚未确定mTORC2调节这些过程的分子机制。[0192]在一些实施例中，mTOR抑制剂是mTORC1的抑制剂。在一些实施例中，mTOR抑制剂是mTORC2的抑制剂。

[0193]在一些实施例中，mTOR抑制剂是莫司类药物，其包括西罗莫司和其类似物。莫司类药物的实例包括但不限于坦罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、利达弗莫司(AP-23573)、地磷莫司(MK-8669)、咗他莫司(ABT-578)、吡美莫司以及他克莫司(FK-506)。在一些实施例中，莫司类药物选自由坦罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、利达弗莫司(AP-23573)、地磷莫司(MK-8669)、咗他莫司(ABT-578)、吡美莫司以及他克莫司(FK-506)组成的群组。

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在一些实施例中，mTOR抑制剂是西罗莫司。西罗莫司是与FKBP-12复合并且通过结

合mTORC1抑制mTOR路径的巨环内酯抗生素。[0195]在一些实施例中，mTOR抑制剂选自由以下组成的群组：西罗莫司(雷帕霉素)、BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(亦称为RAD001、Zortress、Certican以及Afinitor)、AZD8055、坦罗莫司(亦称为CCI-779和Torisel)、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK21258、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354以及埃弗莫司(亦称为利达弗莫司或地磷莫司)。[0196]BEZ235(NVP-BEZ235)是咪唑并喹啉衍生物，它是mTORC1催化性抑制剂(Roper J,等人公共科学图书馆综合(PLoS One),2011,6(9),e25132)。依维莫司是雷帕霉素的40-O-(2-羟乙基)衍生物并且结合亲环素FKBP-12，且此物质还与mTORC1复合。AZD8055是抑制mTORC1磷酸化的小分子(p70S6K和4E-BP1)。坦罗莫司是当其存在于mTORC1络合物中时与FK506结合蛋白形成络合物并且阻止mTOR活化的小分子。PI-103是抑制雷帕霉素敏感性(mTORC1)络合物活化的小分子(Knight等人(2006)细胞.125:733-47)。KU-0063794是在Ser2448处以剂量依赖性和时间依赖性方式抑制mTORC1磷酸化的小分子。INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、CH5132799、WYE-687并且各自是mTORC1的小分子抑制剂。PF-04691502抑制mTORC1活性。GDC-0980是抑制I类PI3激酶和TORC1的口服生物可用小分子。Torin 1是mTOR的强力小分子抑制剂。WAY-600是mTOR的强力的ATP竞争性和选择性的抑制剂。WYE-125132是mTORC1的ATP竞争性小分子抑制剂。GSK21258是mTORC1的抑制剂。PKI-587是PI3Kα、mTOR asγ以及mTOR的高度强力双重抑制剂。PP-121是PDGFR、Hck、mTOR、VEGFR2、Src以及Abl的多标靶抑制剂。OSI-027是mTORC1和mTORC2的选择性和强力双重抑制剂，IC50分别是22nM和65nM。Palomid 529是mTORC1的小分子抑制剂，其缺乏对ABCB1/ABCG2的亲和力并且具有良好的脑渗透性(Lin等人(2013)Int J Cancer DOI:10.1002/ijc.28126(印刷前电子出版)。PP242是选择性mTOR抑制剂。XL765是mTOR/PI3k的双重抑制剂，针对mTOR、p110α、p110β、p110γ以及p110δ。GSK1059615是PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ以及mTOR的新颖和双重抑制剂。WYE-354抑制HEK293细胞(0.2μM-5μM)和HUVEC细胞(10nM-1μM)中的mTORC1。WYE-354是mTOR的强力的、特异性的和ATP竞争性的抑制剂。地磷莫司(利达弗莫司、AP23573、MK-8669)是选择性mTOR抑制剂。[0197]在一些实施例中，mTOR激酶抑制剂选自由CC-115和CC-223组成的群组。[0198]纳米颗粒组合物中的其它组分

[0199]本文所述的纳米颗粒能够以包括其它药剂、赋形剂或稳定剂的组合物形式存在。举例来说，为增加升高纳米颗粒的负ζ电位时的稳定性，可以添加某些带负电组分。此类带负电组分包括但不限于胆酸的胆盐，所述胆酸由以下各项组成：甘氨胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸、脱氢胆酸等；磷脂，包括卵磷脂(蛋黄)类磷脂，其包括以下磷脂酰胆碱：棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱(palmitoyloleoylphosphatidylcholine)、棕榈酰亚油酰基磷脂酰胆碱(palmitoyllinoleoylphosphatidylcholine)、硬脂酰亚油酰基磷脂酰胆碱(stearoyllinoleoylphosphatidylcholine)、硬脂酰油酰基磷脂酰胆碱(stearoyloleoylphosphatidylcholine)、硬脂酰花生酰基磷脂酰胆碱

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(stearoylarachidoylphosphatidylcholine)以及二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine)。其它磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(L-α-dimyristoylphosphatidylcholine；DMPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(dioleoylphosphatidylcholine；DOPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(distearyolphosphatidylcholine；DSPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenated soy phosphatidylcholine；HSPC)以及其它相关化合物。带负电表面活性剂或乳化剂也适用作添加剂，例如胆固醇基硫酸钠等等。[0200]在一些实施例中，所述组合物适用于给予人类。在一些实施例中，所述组合物适用于给予哺乳动物，如家畜情形、家养宠物以及农业动物。存在多种适合的纳米颗粒组合物的制剂(参见例如美国专利第5,916,596号和第6,096,331号)。以下制剂和方法仅仅是例示性的并且决不是性的。适用于口服给予的制剂可以由以下构成：(a)液体溶液，如有效量的化合物溶解于稀释剂(如水、生理盐水或橙汁)中，(b)胶囊、药囊或锭剂，各自含有预定量的活性成分，呈固体或颗粒形式，(c)在适当液体中的悬浮液，以及(d)适合的乳液。锭剂形式可以包括以下一种或多种：乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸以及其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药理学相容的赋形剂。口含片形式可以包含活性成分于调味剂中，所述调味剂通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，片剂也包含活性成分于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶、乳液、凝胶等的惰性基质中，除了活性成分之外还含有本领域中已知的如赋形剂。[0201]适合的载剂、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、树胶阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、生理盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。制剂可以另外包括润滑剂、湿润剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。

[0202]适用于肠胃外给予的制剂包括水性和非水性等张无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液相容的溶解物；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述制剂能够以单位剂量或多剂量形式存在于密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以储存在经冷冻干燥的(冻干)的条件下，仅需要在即将使用之前添加无菌液体赋形剂，例如注射用水。可由先前所述种类的无菌散剂、颗粒及锭剂制备临时注射溶液及悬浮液。优选可注射制剂。[0203]在一些实施例中，将组合物调配成具有约4.5至约9.0的pH范围，包括例如约5.0至约8.0、约6.5至约7.5以及约6.5至约7.0中任一种pH范围。在一些实施例中，将组合物的pH调配成不低于约6，包括例如不低于约6.5、7或8中任一种(如约8)。也可以通过添加适合的张力改性剂，如甘油将组合物变得与血液等张。[0204]试剂盒、药品、组合物以及单位剂量

[0205]本发明还提供用于本文所描述的方法中任一种中的试剂盒、药品、组合物以及单位剂型。

[0206]本发明的试剂盒包括一个或多个容器，其包含含有莫司类药物的纳米颗粒组合物(或单位剂型和/或制品)，进一步包含根据本文所描述的方法中任一种的使用说明书。试剂

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盒可以进一步包含选择适合的个体或治疗的描述。虽然本发明试剂盒中供应的说明书通常为在标记或药品说明书(例如试剂盒中包括的纸片)上的书面说明书，但机器可读说明书(例如磁盘或光盘存储盘上载有的说明书)也是可接受的。[0207]举例来说，在一些实施例中，试剂盒包含a)包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白(如人类血清白蛋白)，以及b)用于给予治疗PEComa的纳米颗粒组合物的说明书。在一些实施例中，试剂盒包含a)包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白(如人类血清白蛋白)，以及b)用于给予(如皮下或静脉内给予)治疗PEComa的纳米颗粒组合物和另一药剂的说明书。纳米颗粒和另一药剂可以存在于单独容器中或单个容器中。举例来说，试剂盒可以包含一种相异的组合物或两种或更多种组合物，其中一种组合物包含纳米颗粒并且一种组合物包含另一药剂。

[0208]本发明的试剂盒呈适合包装形式。适合的包装包括但不限于小瓶、瓶子、罐、柔性包装(例如密封聚酯薄膜或塑料袋)等等。试剂盒可以任选地提供额外组分(如缓冲剂)和说明性信息。本申请因此还提供制品，其包括小瓶(如密封小瓶)、瓶子、罐、柔性包装等等。[0209]与纳米颗粒组合物的使用相关的说明书大体上包括关于所期望治疗的剂量、给药时程和给予途径的信息。容器可以是单位剂量、散装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。举例来说，可以提供如下试剂盒，其含有足够剂量的本文所公开的mTOR抑制剂(如莫司类药物，例如西罗莫司)，以提供个体的有效治疗持续较长时间段，如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月中任一种或更长。试剂盒还可以包括多个单位剂量的mTOR抑制剂(如莫司类药物)和医药组合物以及使用说明书，并且以足以在药房(例如医院药房和混合药房)储存和使用的量包装。[0210]还提供适用于本文所描述的方法的药品、组合物以及单位剂型。在一些实施例中，提供用于治疗PEComa的药品(或组合物)，包含纳米颗粒，所述纳米颗粒包含mTOR抑制剂(如莫司类药物)和白蛋白(如人类血清白蛋白)。

[0211]所属领域的技术人员应认识到在本发明的范围和精神内若干实施例是可能的。现将参照以下非性实例更详细地描述本发明。以下实例进一步说明本发明，但当然所述实例不应解释为以任何方式本发明的范围。[0212]实例[0213]实例1：

[0214]对接受ABI-009治疗的患者的II期研究多中心研究[0215]患有晚期恶性PEComa，先前未经mTOR抑制剂治疗的患者参与II期研究、单臂、开放标签、多机构研究，以分析静脉内ABI-009(在本文中也称作Nab-西罗莫司或Nab-雷帕霉素)的功效和安全概况。如果没有满足无效指标，那么开放阶段2参与。[0216]至少30名患者将参与所述研究。可以在各机构中本地评估恶性PEComa组织学的参与，但将必须通过在参与后集中审核每一患者符合如纳入判据中所概述的恶性PEComa的预定指标来回顾性地确认。如果一名患者不回顾性地符合这些指标，那么将考虑替换。[0217]仅当符合所有以下指标时，患者将是此研究中所包括的有资格者：(i)患者必须患有组织学上确认诊断的晚期恶性PEComa；(ii)患者必须具有可用的肿瘤块以及相对应病变报告(或大约30个未染色载玻片，其中必选最少16个载玻片)，和/或新鲜的活检以允许回顾

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性集中确认恶性PEComa以及用于mTOR路径分析和生物标记分析；(iii)患者必须具有一种或多种CT扫描或MRI可测量的标靶病变或RECIST v1.1可测量的疾病；(iv)患者先前不得经mTOR抑制剂治疗；(v)如果在参与前5个半衰期或≥28天后完成，任何一个都是较短时间，那么允许先前治疗(研究性或其它治疗)、化疗、放射线疗法、手术或其它治疗剂(除mTOR抑制剂外)；(vi)符合条件的患者是18岁或以上，东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)效能状态是0或1；(vii)患者在筛检时必须具有以下血液化学物质水平(在参与前≤14天获得(本地实验室))：(a)总胆红素≤1.5×正常值上限(ULN)mg/dl，(b)AST≤2.5×ULN(如果可由肝癌转移引起，那么≤5×ULN)，(c)血清肌酐≤1.5×ULN；(viii)如由筛检时的以下血液计数(在参与前≤14天获得，本地实验室)所展示的充足的生物参数：(a)绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1.5×109/L，(b)血小板计数≥100,000/mm3(100×109/L)，(c)血红素≥9g/dL；(ix)尿液蛋白质<2g蛋白尿/24小时；(x)血清三酸甘油酯<300mg/dL；血清胆固醇＜350mg/dL；(xi)男性或非怀孕和非哺乳女性(有生育可能的女性必须同意在开始IP前28天起以及在研究药剂时使用有效的不中断的避孕，并且在筛检时具有阴性的血清验孕测试(β-hCG)结果，并同意在研究过程期间以及研究治疗结束之后持续妊娠试验，并且男性患者必须在参与研究时实行节欲或同意在与怀孕女性或有生育可能性的女性性接触期间使用避孕套，即使他已经经历成功的输精管切除术)；(xii)如研究者所测定预期寿命>3个月；(xiii)理解和签署知情同意的能力；(xiv)遵从计划访问、实验室测试以及其它研究程序的意愿和能力。[0218]如果适合以下任何指标，那么患者将不具有包括在此研究中的资格：(i)排除患有淋巴管平滑肌增生症(LAM)的患者；(ii)已知的活性不受控或症状性中枢神经系统(CNS)癌转移(患有受控和无症状CNS癌转移的患者可以参与此研究。因而，患者必须在开始此研究中的治疗前≥28天已完成CNS癌转移的任何先前治疗(包括放射线疗法和/或手术)，并且不应接受针对CNS癌转移的慢性皮质类固醇疗法)；(iii)活性胃肠出血，如果是输液依赖性的；(iv)允许先前存在的甲状腺异常，只要甲状腺功能能够用药剂控制；(v)不受控的严重医学或精神疾病。患有除非黑素瘤皮肤癌、子宫颈原位癌、经切除的伴随前列腺癌(分级pT2且Gleason分值≤6，并且手术后PSA<0.5ng/mL)或其它恰当治疗的原位癌以外的“当前活性”第二恶性病的患者不具有资格(如果患者已完成疗法并且不患疾病持续≥1年，那么不认为患者患有“当前活性”恶性病)；(vi)如果肝定向疗法不影响用于此方案的可测量的疾病的区域，那么在参与2个月内的肝定向疗法(使用放射线疗法(包括射线标记球体和/或射波刀(cyberknife)、肝动脉栓塞(经或不经化疗)或冷冻疗法/摘除)的先前治疗)是允许的；(vii)需要在参与前≤14天完成的系统性抗感染治疗的近期感染(简单的泌尿道感染或上呼吸道感染除外)；(viii)如由HbA1c>8％所定义的不受控的糖尿病，无论充分疗法，在前6个月期间不稳定的冠状动脉疾病或心肌梗塞；(ix)接受任何同时进行的抗肿瘤疗法；(x)具有间质性肺病和/或肺炎或肺高血压病史的患者；(xi)在研究药物的第一剂量之前5个半衰期或28天内，任何一个较短时间，或在所述研究的持续时间时使用某些药剂和违禁药物将不会被允许(xii)在接受第一剂量的ABI-009之前14天内使用强的CYP3A4的抑制剂和诱导剂。另外，在接受第一剂量的ABI-009之前14天内使用任何已知的具有窄治疗窗的CYP3A4基质(如芬太尼(fentanyl)、阿芬太尼(alfentanil)、阿司咪唑(astemizole)、西沙必利(cisapride)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、哌迷清(pimozide)、奎尼丁(quinidine)、

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terfanide)。

[0219]所述研究预期从第一个患者参与到最后一次患者随访耗时大约32个月，包括大约24个月的录用时间段、经估计6个月的治疗(或直至治疗不再容许)以及在最后治疗之后4周时(+/-7天)的最终治疗问诊。[0220]除非另外规定，否则在每一循环的第1天将进行以下评定：(i)物理检验；(ii)重量评估；(iii)BSA计算；(iv)伴随药剂和程序评估；(v)生命体征(如温度、收缩和舒张血压以及脉搏)；(vi)ECOG效能状态；(vii)ECG；(viii)临床化学组(包括但不限于钠、钾、氯化物、葡萄糖、碱性磷酸酶(ALP)、AST/SGOT、ALT/SGPT、血清白蛋白)；(ix)CBC，差别和血小板计数；(x)甲状腺功能；(xi)筛检肝炎和HIV感染(从C3开始的每个奇数编号的循环)；(xii)禁食脂质(从C2开始的每个偶数编号的循环)；(xiii)不良事件评估；(xiv)药代动力学评估(仅在第1循环第1天)。[0221]除非另外规定，否则在每一循环的第8天将进行以下评定：(i)伴随药剂和程序评估；(ii)生命体征；(iii)CBC，差别和血小板计数；(iv)甲状腺功能；(v)不良事件评估；(vi)药代动力学评估(仅在第1循环第8天)。[0222]将通过胸、腹以及骨盘的CT或MRI扫描评估肿瘤反应；图像制备和评估将遵循RECIST 1.1版中提供的规范。在筛检时和在整个研究期间必须使用同一仪器治疗(CT或MRI)。

[0223]研究结束(EOS)定义为完成研究的最后一个患者的最后问诊日期，或收到来自最后一个需要主要、次要和/或探索性分析的患者的最后一个数据点的日期，如在方案中预先指定。[0224]患者治疗结束(EOT)定义为最后剂量的ABI-009的日期。患者治疗问诊结束是在最后治疗之后进行安全评定和程序时，其必须在最后剂量的ABI-009之后至少4周(±7天)进行。

[0225]随访时间段是EOT问诊之后的研究中时间段。中断研究药物并且未收回完全同意参与研究的所有患者将继续针对存活期的随访期并且开始抗癌疗法。随访将持续大约每12周(+/-3周)直至死亡、收回同意或研究停止，任一种最早。此评估可以通过录制回顾和/或电话接触进行。

[0226]将利用在此2期研究中所有患者的有限的PK取样进行雷帕霉素的PK研究。将仅在第1循环第1天(C1D1)期间获得血液样品，并且将在即将给予前(输注前)、0.5小时(输注即将结束前)、1小时、2小时、4小时以及168小时(正好在C1D8给予前)采集。应注意T＝0定义为开始输注，即所有样品收集时间是相对于开始输注。输注结束(0.5小时)时的样品在即将停止输注前收集。如果改变输注持续时间，那么样品应在即将停止输注前收集。全血样品将收集在EDTA管中用于在中心实验室测定雷帕霉素。[0227]患者将通过IV输注历经30分钟接受ABI-009 100mg/m2，每3周2次。将允许两个剂量减少层级：75mg/m2和56mg/m2。将持续对患者进行疗法直至疾病进展、不可接受的毒性、直至研究者认为或患者断定患者不再受益于疗法。[0228]将通过CT成像对患者评估全面反应(CR)、部分反应(PR)、稳定疾病(SD)或进展性疾病(PD)。也可以使用对比度加强MRI，只要在整个研究期间使用同一仪器治疗。基线扫描结果可以从外部机构接收，但必须在开始疗法4周内进行，并且必须包括(如临床上指定)胸

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腹和骨盆CT或MRI。记录标靶病变的CT或MRI扫描的第一反应评估将在第一次治疗后6周进行，并且应在第一年每6周重复，随后在其后每12周重复直至疾病进展。如果进行目标反应的(CR或PR)的初始观测，那么应在初始观测后6周进行确认扫描。[0229]将由单独的放射学家测定主要终点ORR。单独的放射检查将遵循的成像章程。[0230]在疾病进展后，将在每12周或按需要更频繁地跟踪患者的存活，直至死亡、收回同意或研究停止，任一种最早。

[0231]将通过治疗和治疗相关不良事件(AE)、特别受关注的AE、实验室异常和发生患者经历剂量修改、剂量延迟/未给剂量、剂量中断和/或由于AE的过早不连续IP的持续报告监测安全和耐受性。研究者在患者签署知情同意时开始直至IP的最后剂量后28天记录所有AE。不良事件将由国家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)不良事件通用术语指标(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE)v4.03分级。[0232]将监测物理检验、生命征象、实验室评定(例如血清化学、血液学)以及ECOG效能状态。将跟踪所有SAE(无论是否关联IP)直至解除。实验室分析将按照研究计划表进行。

[0233]主要分析将处理所有研究目标并且其将在所有患者已具有治疗持续至少6个月的机会时进行。将在主要分析时进行所有主要、次要以及探索性功效和安全分析，可以在稍晚日期分析的生物标记除外。

[0234]主要终点是由单独放射性检视的ORR，并且定义为按照RECIST 1.1达成确认PR或CR的患者的比例。

[0235]此研究设计成测试用ABI-009治疗的患者的经确认的ORR是否大于5％，如通过使用1型误差为0.025的准确的二项1侧测试测定。针对大约30个患者，在真实反应率是30％的情况下，研究将提供大于95％的权力拒绝ORR≤5％的虚无假设。除了假定测试以外，将汇总达成ORR的患者的数目和百分比并且将提供准确的95％可信度。假设观测到ORR是30％，所估计ORR的95％信赖区间(CI)的下限将排除小于14.7％的值。[0236]将分别对2个患者亚组进行次要功效终点PFS、在6个月时的PFS率、DOR以及OS的分析：1)患有转移性疾病的患者；和2)患有局部不可切除性晚期疾病或可通过多次切除切除的疾病的患者。如果存在足够的肿瘤缩小，那么局部晚期子组中的一部分患者可以经临床上指定接受手术，此会引入分析偏差。[0237]对于患有转移性疾病的患者，将使用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier；KM)分析汇总在6个月时的PFS、中值PFS、DOR以及OS。将汇总95％CI时的四分位数。预期患有局部不可切除性晚期疾病或可通过多次切除切除的疾病的患者数目较少；因此这些患者的PFS(中值和在6个月时)、DOR以及OS将通过描述性统计汇总。[0238]肿瘤分子分布的关键目标是鉴别预测对ABI-009的反应的特异性标记物。[0239]将针对无细胞血浆DNA收集(治疗前和治疗后样品，必选)获取血液样品：使用下一代测序的无细胞血浆DNA检定的分子分析，以分析原发肿瘤样品中所鉴别的突变随时间的发生率，作为对疗法的反应的量度。

[0240]也将完成肿瘤活检突变分析或表观遗传变化。此研究中需要来自患者，来自治疗前肿瘤的存档或新鲜组织活检(必选)。另外，如果可用，将进行治疗中活检以分析药效动力学效果。在最后治疗后和进展时，如果进行活检，那么将收集肿瘤样品。收集肿瘤活检并且分析药效动力学变化以测定药物对肿瘤中标靶的效果，以及潜在地分析与获得性耐药性相

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关的分子机制。将进行使用大约300个基因的ONCOPANELTM测试(BWH病理学部门，经CLIA认证)的外显子组测序，以分析所有已知mTOR路径基因中的突变，所述mTOR路径基因包括但不限于PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB。将进行对疗法的临床反应的相关性评估，以及测试活检与循环DNA分析之间的相关性。将完成TFE3中易位的荧光原位杂交(FISH)分析。这些研究将在马萨诸塞州波士顿布列根和妇女医院(Brigham and Women's Hospital)的先进分子诊断学实验室中心进行，也是经CLIA认证的。[0241]将完成相关路径标记物的免疫组织化学分析，所述标记物包括但不限于：磷蛋白p-AKT、p-S6、p-S6K、p-4EBP1以及p-SPARC；增殖标记物，如Ki-67；以及细胞凋亡标记物，如PARP或其片段。将通过如上类似的外显子组测序分析治疗后(进展)样品，以探索耐药性原因，所述耐药性包括二次突变和基因组扩增或缺失事件。[0242]实例2：

[0243]Nab-西罗莫司在mTOR路径异常恶性病中的临床预备试验

[0244]设计单臂II期临床试验分析Nab-西罗莫司(还称作ABI-009)在具有PEComa和mTOR路径基因突变状态的个体中的功效，具体的说，具有会赋予对mTOR抑制剂(如包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含莫司类药物和白蛋白)敏感度的基因的突变状态的个体。基因突变状态是通过来自临床研究中的个体的下一代测序实验鉴定。所述研究的主要目标是分析Nab-西罗莫司在具有PEComa和mTOR活化基因突变状态的个体中的反应率。次要目标是(1)估计所选择个体的进展时间和总体存活期；和(2)估计Nab-西罗莫司在所选择个体内的不良事件概况。另外，进行相关研究以分析个体的mTOR活化基因突变状态率以及分析个体的mTOR活化基因突变状态与患有PEComa的个体的临床后果之间的关联。[0245]单组个体参与临床研究。在登记前，在经CLIA认证的实验室中评估个体的至少一个选自由以下组成的群组的mTOR相关基因中的mTOR活化基因突变：例如AKT1、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、PTEN、TP53、FGFR4以及BAP1。选择具有至少一种mTOR活化基因突变并且符合所有纳入判据的个体用于治疗。可以任选地由每一个体获得存档的石蜡嵌入型(PPFE)组织样品。在28天周期的第1、8和15天向所选择个体以约75mg/m2的剂量，或在21天周期的第1天和第8天以约100mg/m2的剂量经静脉内给予Nab-西罗莫司。在每次给予期间历经约30分钟输注Nab-西罗莫司。个体持续接受Nab-西罗莫司治疗并且经积极地监测，直至出现疾病进展和/或不可接受的不良事件，或直至个体拒绝接受治疗。如果观测到多个不良事件，那么可以中断或减少Nab-西罗莫司的剂量以允许管理药物相关毒性。举例来说，Nab-西罗莫司的剂量在28天周期的第1、8和15天可以首先减少至56mg/m2IV，且随后在28天周期的第1、8和15天第二次减少至45mg/m2IV。每一个体仅允许两次剂量减少。可以在医师断定下准许辅助治疗，如止吐药、生长因子(G-CSF)、用于先前存在的疼痛骨骼癌转移、血液以及血液产物的双膦酸盐或地诺单抗(denosumab)，华法林(warfarin)或LMWH，和/或用于腹泻的洛哌丁胺(loperamide)。在治疗期间，个体必须至少每28天(或每约25至约31天)返回到同意机构以便治疗和评估。在第1循环的第1天、第2循环的第1天(±3天)以及第3循环的第1天(±3天)且随后在其后每2次循环评估每一个体的生物标记(如AKT1、MTOR、PIK3CA、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2以及PTEN的序列和水平，以及4EBP1和S6的磷酸化水平)。在整个疗程前后从每一个体收集血液样品以分析循环(例如无细胞)DNA。

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在研究过程期间(例如在治疗前、治疗中或治疗后)从每一个体收集各种生物样

品，并且使用所述生物样品分析相关生物标记的突变状态和水平。可以例如在第1循环的第1天、第2循环的第1天(±3天)以及第3循环的第1天(±3天)且随后在其后每2次循环从个体收集治疗中生物样品。在治疗前后从每一个体收集血液样品。由每一血液样品制备无细胞血浆DNA样品用于评估循环DNA。使用下一代测序方法分析无细胞血浆DNA样品，以分析原发肿瘤样品中所鉴别的mTOR活化基因突变随时间的发生率，作为对治疗的反应的量度。另外，在治疗前，且任选地在治疗过程期间(即治疗中)从每一个体收集新鲜或存档(如PPFE)肿瘤活检样品。治疗中肿瘤活检样品用来分析Nab-西罗莫司在个体内的药效动力学效果。在对治疗反应后疾病进展时从每一个体收集治疗后肿瘤活检样品，以分析耐药性机制，所述耐药性包括二次突变、基因组扩增或基因缺失事件。进行使用大约300个基因的ONCOPANELTM测试的外显子组测序实验，以分析mTOR路径基因中的突变，所述mTOR路径基因包括但不限于PIK3CA、TSC1、TSC2、AKT、PTEN、MTOR以及RHEB。另外，使用肿瘤活检样品评估mTOR活化畸变(如生物标记的序列和水平，所述生物标记包括但不限于AKT1、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、PTEN、TP53、FGFR4以及BAP1)，以及磷酸化AKT(即p-AKT)、4EBP1(即p-4EBP1)和S6K(即p-S6K)的水平。可以使用免疫组织化学方法评估增殖标记物(如Ki-67)和细胞凋亡标记物(如PARP)。进行TFE3中易位的荧光原位杂交(FISH)分析。评估结果用来评估mTOR活化基因突变与对治疗的临床反应的相关性，以及测试肿瘤活检样品中所鉴别的mTOR活化基因突变与循环DNA之间的相关性。

[0247]此研究的主要终点是经确认反应的比例。在PEComas中，经确认反应定义为CR或PR，标记为至少8周间隔的两个连续评估的目标状态。将在所有治疗循环期间评估经确认反应。计算真实确认反应比例的准确二项信赖区间。此研究的次要终点包括存活时间、疾病进展时间以及不良事件。使用卡普兰-迈耶的方法估计存活时间分布和疾病进展时间分布。对于所有主要和次要终点，针对总患者群体并且在每一疾病组内进行统计分析。

[0248]进行相关研究以针对总患者组确定治疗生活品质与个体的mTOR活化基因突变状态的关联。在检视治疗反应和论述自从最后治疗评估之后的患者的一般健康状况之前评估生活品质。生活品质使用EORTC QLQ-C30测量，它是一种关于患者活动能力、与癌症相关的症状和其治疗、总体健康状态和生活品质以及所感知的癌症和其治疗的财务影响的30项患者报告调查表。使用流图(stream plot)和具有标准差误差条的均值图检验生活品质随时间的等级分值轨迹。每一循环时从基线的变更使用成对t检验以统计方式测试，并且在应用Middel的(2002)调整之后使用Cohen(1988)的截止值解释标准化反应均值：<0.20＝轻微，0.20-<0.50＝小；0.5-<0.8＝中等；并且≥0.8＝大。描述个体的mTOR活化畸变率，并且使用费舍尔精确检验(Fisher's exact test)探究与经确认反应的关联。使用对数排序(log-rank)测试探究与进展时间和总体存活期的关联。认为单侧p值≤0.10是始终统计学上显著的。

[0249]具有资格的个体必须符合所有以下纳入判据：(a)患有组织学确认的PEComa(如淋巴管平滑肌增生症)；(b)患有晚期癌症；(c)具有至少一种经CLIA认证的实验室中确认的mTOR路径基因突变，并且所述mTOR路径突变是选自AKT1、MTOR、PIK3CA、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、PTEN(例如PTEN缺失)、TP53、FGFR4以及BAP1中的基因突变；(d)不具有以下任一治疗：(1)用Nab-西罗莫司治疗前4周内的化疗；(2)用Nab-西罗莫司治疗前4周内的激

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素疗法；(3)用Nab-西罗莫司治疗前4周内的放射线疗法；(4)用Nab-西罗莫司治疗前6周内用亚硝基脲、丝裂霉素或大规模的放射线疗法治疗；(5)用Nab-西罗莫司治疗前3周内的免疫抑制剂(用作止吐药的皮质类固醇除外)；(6)使用先前mTOR路径抑制剂疗法；(d)具有以下在记录前不超过14天获得的实验室数值：(1)绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≥1500/mm3，血小板计数≥100,000/mm3；(2)血红素≥9.0g/dL；(3)总胆红素≤1.5×正常机构上限值(ULN)；(4)天冬氨酸转氨酶(AST)；丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN，或如果个体患有涉及肝的肿瘤，那么≤5×ULN；(5)血清胆固醇≤350mg/dL；(6)血清三酸甘油酯≤300mg/dL；(7)血清肌酐≤1.5×ULN；(e)具有先前失败的、不能够耐受的或拒绝的其它可用的活性疗法；(f)具有如由以下指标中任一种所定义的充足的凝血功能：(1)INR≤1.5×ULN；(2)对于接受华法林或LMWH的个体，研究者认为，个体必须是临床上稳定的，在接受抗凝血剂疗法时没有活性出血迹象。

[0250]排除指标是：(a)怀孕或哺乳妇女，或有生育可能的妇女，其是生物学上能够怀孕的，或能够生育小孩，不采用两种形式的高效避孕的男性；(b)具有间质性肺病和/或肺炎病史的患者；(c)接受任何同时的抗肿瘤疗法或CYP3A4的抑制剂；(d)由包括巨环内酯(例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素以及红霉素)和酮内酯抗生素的类似化学或生物组合物的化合物引起的过敏反应的病史；(e)在记录前≤4周主要手术(例如胸内、腹内或骨盆内)或未能从此类手术的副作用恢复，其中端口安置、肾切除、肿瘤活检以及一般手术除外；(f)同时使用任何其它经批准的或研究用的会视为用于主要肿瘤治疗的抗癌剂；(g)如由HbA1c＞8％所定义的不受控的糖尿病，无论充分疗法；(h)在前6个月期间不稳定的冠状动脉疾病或心肌梗塞；以及(i)不受药剂控制的高血压。[0251]实例3：[0252]用nab-西罗莫司治疗转移性PEComa

[0253]患有肺PEComa的患者(先前用辅助放疗治疗且随后约5个月前手术切除肺PEComa)在CT扫描上呈现新的疑似转移性病变。新的龙骨前(precarinal)(纵隔)淋巴结大约直径1.5cm。由于新病变的尺寸相对于PEC001(RECIST，需要可测量的疾病)的准入条件是临界的，在大约1个月后对患者进行另一次CT扫描。那时病变可测量，并且患者也有了新的＞2cm的胸膜病变。假定在上一次CT扫描之后存在新的病变，认为转移性PEComa是快速进展的侵袭性肿瘤。同意患者进行PEC001研究和用nab-西罗莫司(还称作ABI-009)治疗，所述nab-西罗莫司以通过历经30分钟的IV输注提供的100mg/m2剂量起始，并且以3周2次的时间表重复。下一次随访CT扫描按照PEC001临床流程安排在6周后。在那一时间段期间患者根据方案接受nab-西罗莫司，对药物耐受良好并且未报告较大的不良事件。在6周CT扫描随访时，病变未展示与先前扫描相比的改变，并且认为所述疾病通过用nab-西罗莫司治疗保持稳定。按照方案继续进一步治疗和随访，并且患者继续耐受治疗，没有较大的不良事件。

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