从制药装备角度谈对新版GMP 附录1 (无菌药品) 的理解

（无菌药品）的理解

田耀华

（上海新先锋药业有限公司，上海200137）摘要：从制药装备角度，分别就单向流与隔离操作器、没有对人工干预受隔离装置（RABS）具体说明、物净系

重点对RABS装备作了说明，同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。统三方面对新版GMP附录1作了理解性的阐述，

物净系统；理解关键词：新版GMP附录1；制药装备；RABS；单向流；隔离操作器；分装机；

随着新版GMP正式颁布之日的临近，人们对新版

[1]尤其关注新版GMP（送审稿）的具体内容十分关注，

流操作台（罩）来维持该区的环境状况……在密闭的隔可使用较低的风速。离操作器或手套箱内，

新版GMP附录1第4章“隔离操作技术”中所涉及的条款：（1）第14条。……隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统……（2）第15条。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用……如隔离系统内部和外传递操作部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、（3）以及隔离系统的完整性。第16条。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测……

GMP中的附录部分，特别是其中变化较大的无菌药品生产要求方面。新版GMP附录1（无菌药品）分16章共100条，其中对无菌药品生产要求较之旧版GMP有着更为严格的要求，认为无菌药品生产要符合其要求，必须依托于与其相适应的制药装备。然而，我们从制药装备角度对100条进行仔细梳理后，会发现这些规定尚存在很多不确定性。本文试就制药装备角度对新版GMP附录1做一些解读。

1

1.1

对附录1中单向流与隔离操作器的理解单向流与隔离操作器概念的引入单向流

1.2.2隔离系统的标准

目前国际上把无菌制造工艺隔离系统[2]分为最低标准LABS（LimitedAccessBarrierSystem）、中级标准RABS（RestrictedAccessBarrierSystem）与高级标准（Isolator）。以最低标准LABS为例，其工艺操作被PC-聚碳酸脂组成的帘膜-墙/门所保护，必要时可将门帘打开，通常通过手套管操作，以减少对层流的干扰，以B级作为背景[2]。1.3

从制药装备角度谈对附录1中单向流与隔离操作

1.1.1

单向流（Unidirectionalairflow）：空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。（附录1第16章术语）1.1.2

隔离操作器

隔离操作器（Isolator）：隔离操作器是配备B级并能使其内部环境始终（ISO5级）或更高级别的通风，完全隔离的与外界环境（如其所在洁净室和操作人员）装置或系统。（附录1第16章术语）1.21.2.1

对单向流与隔离操作器要求与隔离系统的标准附录1对单向流与隔离操作器要求

新版GMP附录1第9条认为：A级……通常用单向

器的理解1.3.1

单向流

新版GMP附录1第9条认为通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状况，其没有明确操作人员是否能进入单向流操作罩内，在这一模糊条款下人们往往会用大面积单向流（即大面积层流罩加垂直帘方法）

1本期专稿◆BenqiZhuangao

处理，操作人员可穿A/B级着装进入其内部进行操作，从新版GMP2009年讨论稿到现今送审稿出来的2年间一些新建相关项目实践就暴露了这一问题。此种大面积层流罩加垂直帘操作人员可进入的方法是否可行？文献[3]曾作过工作人员不同动作时的发尘量试验，试验者穿着洁净服，在洁净生产环境内做各种标准动作。若做坐着站起或站着坐下动作，≥0.3滋m的尘埃粒为2500000pc/min；若以0.9m/s速度走动，≥0.3滋m的尘埃粒为5000000pc/min。文献[4]则认为，就算处于最佳的条件下，更衣的操作员会释放出10000cfu/h或更多的粒子到周围环境中。试想，一个粉针分装工位至少3～4名操作人员进入大面积单向流区域，故其悬浮粒子动态监测结果是不能达到要求的。加之，胶塞桶与无菌粉桶在无无菌保护或对接情况下自由带入，A级区会带入大量的B级区的污染。

因此，在风险控制的思路下，以最低风险考虑为前提，又能符合动态洁净标准，笔者认为新版GMP附录1的第9条的中的“常用单向流操作台（罩）”理解便是上面提及的最低标准LABS，而不是上文所提及的大面积层流罩加垂直帘方法。

从制药装备角度来看，常用单向流操作台（罩）按LABS标准来要求，则现有制药装备的可实现性强，只要在原有设备周围加装聚碳酸脂可开启门，略改进物料进入方式，如胶塞进入需在保护状态进入。由于该种方式作用是控制工艺周围的层流，必要时可将门打开，平时正常操作应过手套管。但是，这种操作人员通过开启门进入A级环境下对设备进行工艺操作和干预，人的任何一次动作都将影响该区域悬浮粒子的动态指标，因而此法的无菌保护性较差。1.3.2

隔离操作器

新版GMP附录1专门有一章（第4章）谈隔离操作技术，从文中所涉及的內容来看，这些条款均已十分详细，其均是针对隔离操作器，而不是RABS。因此，笔者对新版GMP附录1第9条中的“……在密闭的隔离操作器或手套箱内……”理解便是上面提及的高级标准Isolator）。

从制药装备角度看，新版GMP附录1中有大段的隔

2离操作器叙述，但隔离操作器是否能真正应用于任何无菌制剂生产呢？依国情与生产实际，一般带隔离操作器装备仅能用于冻干粉针液体灌装与冻干生产中，而用于目前粉针剂与部分原料药生产则是不可行的。以无菌粉针剂为例，不管是螺杆式还是气流式分装机均涉及分装头清洗灭菌后的装配与调整，因为隔离操作器推荐使用过氧化氢进行消毒灭菌，并以薰蒸方法完成。一则与粉体直接接触部分的分装头组合结构复杂而消毒剂不能有效对该部分进行灭菌，其分装头不能装配后进行整体消毒灭菌，因而分装头需开门进行装配与实车性调整；二则若分装头装配后整体消毒，会在分装头内部引入由于薰蒸产生的湿气，且内部湿气又不容易干燥，对有水分含量要求的粉针类生产而言是不合适的。此外，

在隔离操作器中A级环境空气质量是靠内部循环所达到的，加之保护洁净风速有一定要求，有些置在隔离操作器内的半开放粉斗与分装过程中的粉体会在大量洁净风循环中产生粉污染。由此看来，目前隔离操作器不适合粉针生产。

2附录1没有对人工干预受隔离装置渊RABS冤具体直接引入的理解上述LABS标准所形成的制药装备，

从风险评估角度看不可预计性大、无菌保护性较差，但从实际可操作角度看却是可行的；而高级标准（Isolator）隔离操作器所形成的制药装备，从风险评估角度看其风险性极小、无菌保护性极高，但从实际可操作角度看其应用不灵活、有局限性、成本极高。是否能找到介于二标准之中的制药装备呢？中级标准RABS便是目前最佳的选择。可惜，附录1中没有对人工干预受隔离装置RABS）作具体条款性说明。2.1

RABS的简介

早在1980年，隔离技术作为生产无菌产品工厂采用洁净室之外的另一个选择而被重新关注，许多人士将其视为在污染控制方面最精确的洁净室设计而改进应用。而药厂在应用隔离操作器操作时往往遇到困难而导致失败。这些困难大致在净化、

泄漏测试、人机工（（程与进入的灵活性方面，人们努力寻找一套避免隔离操作器非灵活性的方法[4]。因此，人工干预受的隔离装置（RABS）的概念被开发出来。RABS是隔离技术的一种，其致力于隔离操作器的无菌保证并减少相应的缺点。

RABS装置被称为人工干预受的隔离装置，其又分为主动式RABS、被动式RABS、主动式cRABS和被动式cRABS等几种隔离技术，形式上又可分为开式与闭

式。在RABS隔离装置中，一般采用闭式[5]，其特征[2，4]：

1）工艺操作被固定的PC-聚碳酸脂组成外层（门）所保护，内部达到了环境空气质量A级（ISO5）；（2）安全互锁的防护门，只有应急时才能打开，且开门必须有记录；（3）若需开门，层流应扩大，能将操作人员覆盖；（4）通过固定安装在系统上的操作手套操作，要求生产过程是一个相对稳定的过程，因为固定在系统上的手套位置变换是非常麻烦的；（5）物料需通过物料口保护性进出；（6）对层流的干扰需作出解释；（7）以B级作背景。2.2RABS的比较

2.2.1

RABS与隔离操作器的比较

RABS与隔离操作器的比较如表1所示[5]。

表1

RABS装置与隔离操作器比较

RABS装置

隔离操作器

较高程度的人员-产品隔离

严格的人员-产品隔离

一般情况下只有通过隔离手套原则上只有通过隔离手套才能才能干预生产过程

干预生产过程

操作者要求有较高的基本素质操作者要求最高的基本素质交叉污染风险较低交叉污染风险非常低质量和生产的费用较高质量和生产的费用很高灵活性受限

没有灵活性

在微生物污染风险上比较如下[4]：

（1）隔离操作器提供一个在封闭环境和操作人员之间不同的可测压力。

而RABS依靠气体过剩来排除无菌更衣操作人员所在的周围环境的污染；

（2）隔离操作器易于重复工艺操作，每次通过控制系统灭菌，其灭菌能得到数据支持。而RABS及其周围

BenqiZhuangao◆本期专稿房间也能通过控制系统灭菌，但若着衣的操作人员能进入A级（特别是生产中自由进入B级），其总会受到与任何无菌干预相关的潜在污染可能；

（3）产品接触表面如隔离操作器中的胶塞盘与灌装头可以事先安装，且可使用与隔离操作器灭菌工艺相同的消毒剂处理。而RABS的设计允许这些配件使用远程灭菌，然后转移进RABS、进无菌安装或等待使用操作，但这些可能出现微生物污染风险；

（4）在隔离操作器内部的正压下进行无菌操作是无菌毒性产品的灌装首选方法。而RABS的设计不能在此类产品中使用，因其封闭水平很低。2.2.2

RABS的优势[4]（1）进入的灵活性，但是不能避免开放干预的潜在风险；

（2）较低投入成本（可能有较低的初始投入成本），但由于需要完全无菌核心分区及更衣，操作成本可能会较高；

（3）较短的验证周期，但需足够追溯记录；（4）验证要求较普通，基于没有RABS的运行标准被定义。

总之，RABS设计可能提供最直接和最划算的路径来提升现有的无菌设施，

带RABS装备将会减少现有装备的风险[4]。RABS是一个快速和相对低成本的方法，减轻了现有无菌室中人为干预。2.3

从附录1角度理解带RABS的制药装备

毋庸置疑，从无菌风险控制层面上看隔离操作器

优于RABS装置，而从可操作性层面上看RABS装置则优于隔离操作器。从制药装备角度对附录1技术要素的构成分析，其主要围绕着冻干粉针的液体灌装与冻干、用“三合一”工艺生产的塑瓶灌封以及安瓶灌装生产而展开的，而适应粉针生产的具体要求叙述甚少；从国外文献中查阅分析看，隔离操作器大多用于灌装而不是分装；从国外制药装备产品的样本看，只有极少数气流分装是用隔离操作器（其应用的可操作性怎样不可知，因其应用甚少），大多分装设备应用是RABS。隔离操作器能否用于粉针的分装机值得探讨，笔者个人观点或许是不可能的，理由在1.3.2中已作阐述。

3（本期专稿◆BenqiZhuangao

按附录1第4条：“无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染……”第39条：“在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修……”其中有二个专题词———“应最大限度”“、现实和可能条件下”，延申其意便是既要考虑无菌风险最低又要满足可操作性，以粉针分装机为例，目前应对的方案也只有RABS。2.4

RABS装备的发展

RABS是一种广义的人工干预受的隔离装置，其应根据无菌风险性与可操作性展开，除用于粉体特殊分装外，J.Akers[6]等认为其可有更高级的设计，称其为理想高级无菌工艺的RABS。

理想高级无菌工艺的RABS应具有的特点[6]：（1）必须装有完全自动无菌工艺系统，而不要求人员开门的干预；

（2）系统操作在一个无人操作的洁净室内实施；（3）整个洁净室和RABS环境能使用蒸发性的过氧化氢物或一个等效的技术进行净化；

（4）RABS环境在任何时间都是ISO5级的，且相对于ISO6或ISO7级别的周围环境保持正压；

（5）所有的维修和调整均通过手套或“内侧”进入来完成；

（6）没有直接或开放的人员干预发生。

理想高级无菌工艺的RABS且需满足以下条件[4]：（1）内部净化要求不低于隔离操作器；

（2）培养基灌装及关键区域的环境监测不低于隔离操作器所采用的要求；

（3）手套测漏试验是必要的；

（4）人员进入环境需要完整的无菌更衣确认；（5）具备非人工进入的自动装载和卸载装置；（6）环境监测应采取与隔离操作器相同的方式。

3

从制药装备角度谈对附录1中物净系统的理解3.1

附录1中对物净系统要求

附录1中第6条：“无菌药品生产的人员、设备和物

4料应通过气闸室进入洁净区……”第7条：“……每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染。”对非最终灭菌产品的无菌生产，第13条：“处于未完全密封状态下产品的操作和转运……”应处于B级背景下的A级；“处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运”可在B级。第34条：“……应特别注意对高风险操作区的保护，即重点保护产品以及与产品相接触的物料清洁后直接暴露的工艺环境。”第55条：“应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。”3.2

从附录1角度谈对物净装备的理解

围绕着无菌制剂生产中的灌（分）设备，其涉及的物净系统主要有胶塞、药液（粉）与铝盖的转运，其转运过程常被忽略，人们关注的是灭菌保护，而不重视微粒污染，基于无菌最终产品处A级的主要指标，即“一粒三微”（悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物）。以胶塞为例，从胶塞清洗机清洗、灭菌与干燥后，在A/B隔离保护下装桶密封并在B级中转运，再送至灌（分）设备中，这里将出现一个问题，此时通过B级密封桶外表已不是A级指标，均被B级空气所污染，若此桶直接送至处A级的灌（分）设备内倾倒，会使灌（分）设备内部的洁净区域污染。如何做到灌（分）A级区域不被污染，这就有待于装备的实施。

其方法有：（1）目前，只有国外琢-茁阀能可靠达到无菌保护。琢-茁双蝶阀原理：无菌对接时，两处暴露双碟面外面）贴合时就把2个污染面合二为一，翻动90毅时其未被贴合面（二内面）便是洁净的，洁净物料就能完成无菌保护传递，其设计是颇为完美的。（2）双层盖密封保护桶的传递，其原理：外层盖在B级传递，无菌对接则通过传递缓冲区域，此处去外层盖，进入A级区才能打开内盖方能倾倒洁净物料。

此外，冻干粉针半加塞后进冻干机的物净处理，国内已有较成熟的设备，如自动装载进、卸料方式，自动

进、卸料方式按半成品转移工具划分为固定式和移动式两种。

（1）固定式（RowbyRow）半成品转移方法：带有传送带设备和直接安装在冻干机前，通过一个进料站与

（灌装线相连，一个出料站与轧盖机相连，逐排等高地进出料。

（2）移动式（AGV）半成品转移方法：轨道上移动的半成品搬运小车（AGV）小车与进料站对接，分别等高输送灌装制品到多台冻干机的每块板层上面冷冻干燥。冻干结束后再通过AGV小车与出料站对接，从冻干机干燥箱体内取出并输送冻干半成品到与轧盖机，一板层一次完成进出料。这里略述之。

对照3.1，从风险控制的角度，很好理解物净系统设备的设计原则：

从A级区域出来的物料，需经过N层密封性保护层（N为需跨越级数，如B级转递至A级，N为2）才能传递，传递至无菌对接时去除N层密封性保护层，才能完成无菌对接。通俗地说，穿几件“衣服”要对应脱几件“衣服”。

4从附录1原则探讨粉针分装机带RABS

粉针剂是无菌药品中比较特殊的产品，粉针分装

机不论是螺杆式还是气流式，均涉及一个分装头拆卸清洗后的装配与调整，这一换批清场后再生产必做的工序，很难做到装配与调整后整体消毒灭菌，要对此类设备做成隔离操作器几乎是不可能的，不像冻干半加塞的液体灌封机有可能实现装配与调整后整体消毒灭菌。从可操作性与风险控制性出发，按照附录1原则与总体要素，分装机的应对方案便是带RABS，且这里的RABS不是严格意义上的不开门设计，因为带RABS分装机不开门是无法操作的（目前技术水平而言），每次换批清场后分装头的清洗后装配与调整总涉及短时间的开门操作，这一操作不能通过固定手套得以实现。笔者之意，按2.1所述若“需开门，层流应扩大，能将操作人员覆盖”理念设计应是合理的，且此时操作人员所暴露的只是双手，而不是整个身体，发尘量双手为整个身体的1/5，同时间隔是短时的，只要严控此时的动态悬浮粒子检测便可。

另外，

带RABS分装机还需考虑到胶塞与无菌粉的对接，切不可把从B级区域过来的胶塞与无菌粉直接带入A级区域，因没被保护的桶体表面已被B级所污染。

因此，以胶塞进入而言，需设计类似琢-茁阀对接口或缓冲保护；对无菌粉进入而言，也需在外设计类似琢-茁阀对接口或过渡性缓冲保护，以期控制风险，达到有效的无菌保护。

5结语本文从制药装备角度，分单向流与隔离操作器、

没有对人工干预受隔离装置（RABS）具体说明、物净系统装备三方面对新版GMP附录1作了理解性的阐述，重点对RABS装备作了说明，同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。归纳如下：

（1）隔离操作器是应对新版GMP附录1的首选，但不适合粉针的分装；

（2）多人入内操作的单向流设计不能体现新版GMP

附录1的要求；

（3）从新版GMP附录1要求出发，兼顾可操作性风险控制性的装备便是RABS，特别是分装机的应用。