欧盟GMP学习材料

第一章 人用药品及兽药生产质量管理规范（基本要求I）

原则

药品生产企业必须制造确保适合预期用途,要符合上市许可要求的药品,不能由于安全性,质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责,同时也需要公司内部各个层次,各部门员工,以及公司的供应企业,销售企业共同参与并承担义务。要可靠地达到这样的质量目标,必须有一个综合设计,正确实施系统,整合药品生产质量管理规范,质量控制的质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。质量保证体系的所有部分都应配备胜任人员,合适和足够的厂房,设备与设施。对于制造许可持有人与质量授权人有额外法律责任。

质量保证,药品生产质量管理规范,质量控制与质量风险管理的基本概念相互关联的。为了强调其的关系以及对于药品生产与控制的重要性,对其分别描述如下文。 质量保证

1.1 质量保证是一个广义的概念,其涵盖了所有单独或共同影响产品质量的因素。它是所有为使药品达到预期用途及质量所做组织和安排的总和。质量保证整合了药品生产质量管理规范以及本指南以外的其它因素。 适用于药品制造的质量保证体系需保证:

(i) 药品的设计与开发需考虑到GMP和GLP的要求; (ii) 明确并具体规定生产和控制操作,实施GMP; (iii) 明确并具体规定管理职责;

(iv) 为制造做出计划,提供并使用正确的起始原料与包装材料;

(v) 实施对中间产品,与任何其它中间控制,并经过验证;

(vi) 按照预定的程序对成品进行正确加工和检验; (vii) 在质量授权人认证每批产品的生产控与制符合上市许可及相关的药品生产,控制和放行规定要求前,不能销售或供应药品;

(viii) 如果可能,通过令人满意的计划来保证药品的贮存,分发和后期处理,保持药品在有效期内的质量; (ix) 有一个自检和/或质量审计程序,定期评估质量保证体系的有效性和适用性。 药品生产质量管理规范(GMP)

1.2 GMP 是质量保证的一个部分,其保证始终如一地生产及控制产品,使质量标准是合乎产品的预期用途以及上市许可标准要求。

GMP 涉及到生产和质量控制。GMP 的基本要求如下: (i) 所有的制造工艺都经过明确又按照经验系统地审核, 并显示始终如一地制造所需要质量的产品并符合质量标准的能力;

(ii) 制造工艺的关键步骤以及重大的工艺变更已经验证;

(iii) 提供所有GMP 需要的设施,其包括: · 有恰当资质并经过培训的员工; · 充足的厂房与空间; · 合适的设备与保养;

· 正确的物料,容器和标签; · 批准了的程序及指令; · 适当的贮存与运输;

(iv) 指令与程序应当用明确和清楚的语言以确定的格式书写,特别是要适用于设施、设备的操作;

(v) 对操作人员进行培训,使之能正确地执行程序; (vi) 在制造过程中进行记录,可手工和/或由仪器记录,以证明所有步骤按照预定的程序和指令的要求执行,产品的质量和数量达到预期要求。所有重大的偏差必须完整记录并进行调查;

(vii) 制造包括销售的记录要使整个批生产历史能够追踪,并且用可理解,可以读取方式保存;

(viii) 产品销售(批发)应使质量风险最小化;

(ix) 有一个从销售或供应能召回任意批产品的体系; (x) 检查对已经销售的投诉,调查质量缺陷的原因, 对缺陷产品采取适当措施,并防止再次发生。 质量控制

1.3 质量控制是GMP 的一部分,其涉及取样,质量标准,检验,同样也涉及到组织机构,文件和放行程序,这些都是保证所有必须与相关检验已经正确实施,并且质量没有判定满意之前,物料即不能放行使用,成品也不能放行销售。

质量控制的基本要求如下:

(i) 有充足设施,经过培训的人员及批准的程序对起始物料,包装材料,中间体,半成品与成品进行取样,检查和检验,以及为了GMP 的目的对环境条件进行恰当监测;

(ii) 起始物料,包装材料,中间产品,半成品,成品的取样按照质量控制部门批准的方法由取样人员进行; (iii) 已经验证了的检验方法;

(iv) 进行记录,可手工和/或由仪器记录,以证明所有要求取样以及测试程序都实际实施。所有偏差已经完整记录并进行调查;

(v) 成品含有的原料药,与市场许可的定性和定量要求相一致,纯度符合要求,贮存在正确的容器中,并贴上正确的贴标签;

(vi) 根据对物料,中间产品,半成品,成品的检验与检查结果,对照质量标准,正式进行评估,并做出记录。对产品评估包括对相关的生产文件进行审核与评价,以及评估从特定程序的偏差。

(vii) 在质量授权人认证与上市许可要求一致认证之前,任何批次的产品都不能放行销售。

(viii) 起始物料与成品需保留足够样品,以备将来有需要的时候进行检验,成品按最终包装留样,大包装除外。

产品质量回顾审核

1.4 应当对所有许可的医药产品,包括仅供出口的产品,进行定期或滚动的质量审核,应当客观地核实与现行工艺一致性,以及起始物料与成品的质量标准的恰当性,辨识任何显著的趋势,辨识产品与工艺改进。这样的审核通常应该每年都进行,并记录,要考虑回顾审核的历史数据,至少应包括:

(i) 审核用于产品的起始原料包括包装材料,特别是来自新供应商的物料;

(ii) 审核关键中间控制及成品结果;

(iii) 审核所有不符合已经建立的质量标准的批次及

对其进行调查;

(iv) 审核所有重大偏差(包括不符合要求的)及其相关调查,所采取的纠正预防措施的有效性; (v) 审核工艺或分析方法的所有变更;

(vi) 审核上市许可变更的申报/批准/退审,包括第三国(仅仅出口)上市许可变更档案;

(vii) 审核稳定性监测程序的结果及任何不良趋势; (viii) 审核所有因质量相关的退货,投诉,召回及当时实施的调查;

(ix) 审核其它以往产品工艺或设备的纠正措施充足性;

(x) 对于新上市许可与上市变更,审核上市后状况; (xi) 相关设备和设施,如空调净化系统,水系统,压缩空气等的确认状态;

(xii) 审核技术协议确保其更新。

制造企业与上市许可持有人,如果不同, 应该评价该审核结果,并评估是否做出纠正预防措施,或应当进行再验证。纠正措施的原因要存档。决定了的纠正预防措施就要及时并效的方法完成。应有用于正在实施的管理与审核行为的管理程序,自检过程中,核实这些程序的有效性。当有科学依据,质量审核可按产品类型分类,如固剂,液剂与无菌产品等。

如上市许可持有人不是制造企业,则各方之间应有技术协议书,规定在生产中质量审核中各方责任。质量授权人与上市许可持有人共同负责最终产品认可,应确保质量审核按时并正确实施。 质量风险管理

1.5 质量风险管理是一个用于药品质量风险评估,控制,交流与审核的系统过程。 其前瞻性或回顾性应用。

1.6 质量风险管理系统应当保证:

– 基于科学知识过程经验评价质量风险,并最终与保护患者相关联:

– 质量风险管理过程的工作,正式程度与文件水平应当与风险水平相一致:

质量风险管理的过程与应用例子可在附件20 中找到。 第二章:人员 原则

建立和保持一个令人满意质量保证体系,以及正确制造药品都仰赖于人。因此,必需有足够合格的人员来实施制造企业所有负责的任务。每个人应该明确了解自己的责任,并记录在案。所有人员都必须意识到与自己相关的GMP 原则,并且接受最初与继续培训,其包括卫生指令,以及与其相关培训。 概述

2.1 制造企业应当有足够数量的具备所需要素质及实际经验的员工。为防止任何质量风险,每个人的责任不要太宽。

2.2 制造企业必须有一张组织机构图。所有负责人员均应有书面描述的工作职责,并有足够的权力来履行其职责。其职责可委托指定的具有相当资质水平的副职。GMP 实施人员的责任不得有空缺或未予说明的重叠。 关键人员

2.3 关键人员包括生产部门和质量控制部门负责人,如果他们中没有一人来担负2001/83/EC号法令第51 条中的责任,就要另外指定质量授权人来负责。通常关键岗位应该由全职人员担任。生产部门与质量控制部门负责人必须互相。在一个大的组织中,有必要对第

2.5,2.6 和2,7 节中所列的职责进行授权。

2.4 质量授权人的职责在2001/83/EC 法令的第51 条中已有详细描述,现概述如下:

(a) 对于在欧盟内制造的药品,质量授权人必须确保每批药品已经按照法令及上市许可进行生产,测试/检查; (b) 对于在欧盟以外制造的药品,质量授权人须确保每批进口的批次在进口国家按第51条第1(b)段所规定进行了检测;

(c) 在操作完成时和产品放行前,质量授权人必须在注册文件或相当文件中证明每一生产批次满足前面第51 条中规定。承担该职责人员必须符合相同法令第493条中所规定的资质要求,他们应当永久并持续地接受上市许可持有人安排以履行其职责。其职责可以委托,但只能委托给其他的质量授权人。

2.5 生产部门负责人通常有以下职责:

i 为了达到质量要求,确保产品按照相关文件规定生产和储存;

ii 批准与生产操作相关指示,并确保其被严格实施; iii 确保生产记录在送到质量控制部门之前要经过授权人员评估和签字;

iv 核实本部门厂房和设备维护; v 确保实施了适当的验证;

vi 确保对本部门人员实施了所需要的最初与持续培训。

2.6 质量控制部门负责人通常有以下职责:

i 如果其认为合适,批准或否决起始物料,包装材料,中间体,半成品与成品; Ii 评价批记录;

iii 确保实施了所有必需的检验;

iv 批准质量标准,取样指示,检验方法以及其它质量控制程序;

v 批准和监督任何合同分析企业; vi 核实本部门厂房和设备维护; vii 确保实施了适当验证;

viii 确保对本部门人员实施了所需要的最初与持续培训。

质量控制部门的其它职责见第六章。

2.7 生产部门与质量控制部门负责人在质量的责任方面也有一些共享或交叉。其可能包括,并取决于国家的任何规定:

- 书面程序与其它文件,包括修订文件的授权; - 制造环境的监测与控制; - 车间卫生; - 工艺验证; - 培训;

- 批准和监测物料供应企业; - 批准和监测委托生产企业;

- 指定与监控物料与产品储存条件; - 保存记录;

- 监测与GMP 要求一致性;

- 为监测可能影响产品质量因素进行检查,调查和取样。 培训

2.8 制造企业应对所有因工作需要进入生产区或质量控制实验室人员(包括技术,维护和清洁人员),及其活动可能影响产品质量的其它人员实施培训。

2.9 除了基本的GMP 理论与实践的培训,新员工还要接受与分派给其职责相关的培训。同样应当实施持续培训,并且应当定期地评估培训实际效果。培训计划要切实可行,如果可能,要得到生产部门负责人或质量控制部门负责人的批准。应当保存培训记录。

2.10 有些区域,如清洁区或处理高生物活性,毒性,感染性或高致敏性物料等若被污染很危险的区域,在那里工作的人员应该经过专门的培训。

2.11 最好不要把参观者或未经培训的人员带到生产或质量控制区。如果这种情况不可避免,要先告知,特别是个人卫生和工作服的详细情况。而且对他们要进行近距离的监督。

2.12 在培训中,应对质量保证的概念,及所有有利于理解和执行质量保证的措施充分进行讨论。 人员卫生

2.13 工厂应制定详细的卫生程序并适应工厂不同的需要。其包括与个人的健康,卫生习惯,着装相关的程序。在生产区和控制区工作的人员应当理解并严格遵守这些程序。卫生规程应由管理人员改进,并在培训时进行充分讨论。

2.14 所有新招聘人员要经过体检。根据制造企业的知识有指示来保证与产品质量相符合的健康状况是制造企业必须的职责。初次体检后,在员工的工作或健康状况有必要时,应重新进行体检。

2.15 采取可行的措施来保证无传染病患者和体表有伤口者从事药品制造。

2.16 进入制造区的任何人员应该穿着其操作相应保护性服装。

2.17 禁止在生产与储存区吃东西,喝水,咀嚼或吸烟,储存食物,饮料,香烟或个人服用的药品。总之,杜绝在制造区内或其它可能影响药品质量区域内的任何不卫生行为。

2.18 应当避免操作人员的裸手接触药品以及与药品相接触的设备表面。

2.19 应指导员工使用洗手设施。

2.20 不同类别药品,如无菌药品,的任何具造要求参见附录。

第三章:厂房与设备 原则

厂房与设备的选址,设计,建造,改造及维护必须适用于所实施的操作。为避免交叉污染,积灰以及对产品质量不良影响,厂房和设备的设计和布局必须能最大限度降低发生差错的风险,有便于有效清洁和维护。 厂房 总则

3.1 应根据厂房及制造保护措施综合考虑选址问题,厂房所处的环境应能使物料或产品遭受污染的风险最小。 3.2 厂房应仔细维护,应确保维修活动无影响产品的质量危险。厂房应按详细的书面规程进行清洁,如果需要,进行消毒。

3.3 厂房应有适当的照明,温湿度与通风,并确保在制造与贮存期间药品质量以及相关设备的性能不直接或间接地受其不良影响。

3.4 厂房的设计并装备应能最大程度防止昆虫或其它动物的进入。

3.5 应采取适当措施,防止未经批准的人员进入。生产,贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 生产区

3.6 为降低由交叉污染所致严重医学危害风险,一些特殊药品,如高敏感药品(如,青霉素类)或生物制剂(如,活性微生物类)必须采用专用和的生产设施。 某些抗生素,激素,细胞毒素,高活性药物类产品,与非药品不应在同一生产设施进行生产。对于这些产品,在特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,以战役生产方式共用同一生产设施是可以接受的。药品制造厂房不得用于如杀虫剂和除草剂等工业毒性物品的制造。

3.7 厂房应当最好按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局。

3.8 工作区和中间物料存贮区应有足够的空间,以有序地存放设备和物料,避免不同药品或组分混淆,避免交叉污染,避免制造或质量控制操作发生遗漏或差 错。

3.9 起始物料,内包装材料,中间体或半成品暴露环境的内表面(墙壁,地面,天棚)应当平整光滑,无裂缝,接口严密,无颗粒物脱落,便于有效清洁和必要时进行消 毒。

3.10 管道,照明设施,送风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现难以清洁的凹陷部位。应尽可能做到在制造区外部对它们进行维护。

3.11 排水设施应大小适宜,安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟,不可避免时,明沟宜浅,以方便清洁和消毒。

3.12 应根据处理的产品,生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统,使生产区有效的通风(包括温度控制,必要的湿度控制和空气净化过滤)。

3.13 起始物料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。

3.14 在产尘区域(如,取样,称量,混合与加工,干燥产品包装),应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。 3.15 用于药品包装的厂房应专门设计和布局,以避免混淆或交叉污染。

3.16 生产区应有足够的照明,特别是产品在线目检区。 3.17 在生产区区域内可进行中间控制,但不得给生产带来风险。 仓储区

3.18 储存区应有足够的空间,以便有序地存放各类物料和产品:起始物料,包装材料,中间体,半成品与成品,以及待检,合格,不合格,退回或召回的产品等。

3.19 储存区的设计或建造应确保良好的储存条件。应特别的是其应当清洁并干燥,而且保持温度接受制限度内。如需要特殊贮存条件(如温,湿度)时,应予满足,并进行核实与监测。

3.20 收发与发放区应能保护物料与产品免受外界气候的影响。接收区的设计和装备配置应确保进货的物料容器在进入储存前可进行必要的清洁。

3.21 当用隔离区域保证待检状态,其应有醒目标识,且只限于经批准的人员出入。

如果采用其它方法替代物理待检,应具有同等的安全性。

3.22 通常应有隔离的起始物料取样区。如在储存区取样,则应以能防止污染或交叉污染的方式进行。

3.23 不合格,退回或召回的物料或产品应隔离存放。 3.24 高活性物料或产品应存放在安全的区域内。

3.25 印刷好的包装材料是确保药品标识正确的关键,应特别注意安全贮存。 质量控制区

3.26 质量控制实验室通常应与生产区隔离。这一点对于生物,微生物和放射性同位素控制实验室非常重要,其还应彼此分开。

3.27 实验室设计应确保其适用于预期的操作。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染,同时应有足够的适合样品和记录保存空间。

3.28 必要时,应设置专门的仪器室,使高灵敏仪器免受电压震动,电磁,潮湿等因素的干扰。

3.29 在实验室中处理特殊物质的特殊要求,如生物或放射性样品。 辅助区

3.30 休息室/餐饮室应与其它区域分开。

3.31 更衣室,盥洗室与卫生间应方便人员出入,并与使用人数相适应。卫生间不得与生产区或储存区直接相连。

3.32 维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产区内的维修用备件与工具,应放置在专门的房间或上锁的工具柜中。

3.33 动物房应与其它区域严格分开,并设有专门(动物)的通道以及空气处理设施。 设备

3.34 制造设备的设计,选址,维护应适用于预定用途。 3.35 设备的维修和维护不应危害产品质量。

3.36 制造设备的设计应便于彻底清洁。应按书面的详细规程清洁设备,并在清洁,干燥的条件下存放。

3.37 应选择并使用清洗,清洁设备,以避免其成为污染源。

3.38 设备的安装方式应有利于防止任何差错或污染。 3.39 生产设备不应对产品有任何危害。与产品接触的部件必须与药品不发生化学反应,填加或吸附物质而影响产品质量,并造成任何危害。

3.40 用于药品的生产和控制的衡器和量具应具有适当量程和精密度。

3.41 应按照适当的方法定期对测量,称重,记录和控制设备进行校准与核实,并保存相关记录。

3.42 固定管线应标明内容物,必要时,还应标明流向。 3.43 应按照书面规程消毒蒸馏水,去离子水管道,以及其它供水管路(必要时),书面规程中,应详细规定微生物污染的纠偏限度及应采取的措施。

3.44 可能时,应将有故障的设备搬出生产和质量控制区,或至少应贴上醒目的标识。 第四章:文件和记录 原则

好的文件结构是质量保证体系统的重要组成部分。清楚的书面文件不仅能够避免口头交流带来的差错,而且可以查询批历史记录。质量标准,生产处方与指令,规程和记录必须不能出错并以书面的型式。文件要容易辨认也是极其重要的。 概述

4.1 质量标准,其详细阐述了产品或使用物料,或经制造获得的产品所必须遵守的要求。他们是质量评价的基础。

生产处方,工艺与包装指令,其阐述了所使用的起始物料,以及所有的加工与包装操作。 规程,其对所实施的特定操作,如清洁,着装,环境控制,取样,测试与设备操作,进行指导。

记录,对每批产品提供了历史,包括其发放,以及其它与成品质量相关的所有环境因素。

4.2 文件应当仔细地设计,制作,审查和发放。必须符合制造与上市许可档案相关部分。

4.3 文件要经合适授权人批准和签名,并写上日期。 4.4 文件不能有含糊内容;标题,类别与目的应当明确显示。应该以一定的样式编排,并易于检查。复制的文件要清晰,易读。从主文件复印的工作文件,在复制过程中必须不能带来任何差错。

4.5 文件要定期审查并更新。当一个文件被修订后,要运行一个系统,防止因疏忽而使用已经替的文件。 4.6 文件不应该是手写;但是有些数据确实需要填写,该填写必须清晰,易读的,合法的和不能擦除的手写体填入。应当为填写数据提供足够的空档。

4.7 数据填写后如有任何更改应该签字并标注日期;并且要能辨认出原始资料。

如有必要,还要写上更改的原因。

4.8 每一个行动后要及时地记录,并以与药品制造有关的重大事情可以有迹可循的方式。其至少要保留到药品有效期后一年。

4.9 数据可以通过电子数据处理系统,图像或其他可靠的方法记录,但是应当有使用的相关系统的详细程序,并且要核实记录的准确性。如果文件通过电子数据处理方式记录,只有被授权人能够登陆电脑或修改数据,而且对其所做的变更与删除应进行记录;要设定密码或其它方法来进入,输入重要数据核实。批记录的电子记录要通过磁盘,缩微拍摄,纸质文档或其它方法来备份保护。特别重要的是,数据在保留期间要易于取用。

必要的文件 质量标准:

4.10 起始物料,包装材料及成品要有相应的被签发并签署日期的质量标准;如果可能,中间体与半成品也应当有其质量标准。

起始物料和包装材料质量标准

4.11 如果可能,起始物料,内包装材料或已经印刷的包装材料质量标准应该包括以下内容: a) 物料描述,包括:

- 指定的名字和内部参考代码; - 如果可能,所参考药典个论;

- 所批准的供应企业,如果可能,产品的原始生产厂家; - 已印刷好材料样本;

b) 取样与测试指导,或参照程序; c) 带接受限度的定量与定性要求; d) 储存条件及注意事项;

e) 重新测试之前的最长储存期。 中间体与半成品质量标准

4.12 如果采购或销售中间体与半成品,或从中间体获得的数据用于成品评价时,应当有其质量标准。如果可能,其质量标准应当与起始物料或成品的质量标准相似。

成品质量标准

4.13 成品的质量标准应当包括:

a) 产品的指定名称,及如果可能参考代码; b) 处方或参考;

c) 药品剂型外观描述与包装详细情况; d) 取样与测试指导,或参考程序; e) 带有接受限度的定性与定量要求;

f) 如果可能,储存条件与任何特殊的处理注意事项; g) 上架寿命。

生产处方与生产指令

所制造的每一个产品与批量应当有正式批准的制造处方与工艺指令。其通常合并在同一个文件中。 4.14 制造处方应当包括:

a) 产品名称,以及与质量标准相关的产品参考代码; b) 药品剂型外观,产品含量与批量描述;

c) 所使用起始物料目录,以及其每种的量,用指定名称或物料唯一参照;在加工过程中消失的物料要被提及。 d) 对带有接受限度的预期最终产量进行陈述,如果可能对相关中间产量陈述。 4.15 工艺指令应包括:

a) 对加工场地,所及使用主要设备的陈述;

b) 方法,或方法的参照,使用关键设备的准备(如,清洁,装配,校验,灭菌);

c) 详细逐步加工指令阐述(如,物料检查,预处理,加料的顺序,混合时间,温度);

d) 带有限度的任何工艺控制指令;

e) 如有必要,半成品储存要求;包括容器,标签与如果可能的特殊存储条件;

f) 需要说明的特别注意事项。 包装指令

4.16 每一产品的每一规格,每一包装量及类型均应有各自的经正式批准的包装指令。包装指令通常应包括下述内容或参照: a) 产品名称;

b) 产品剂型与含量描述;

c) 以最终容器中产品的数量,重量或体积表示的包装量;

d) 标准批量所需全部包装材料的完整清单,包括包装材料的数量,规格,类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码或代号;

e) 如果可能,印刷好的包装材料样张或复制品,以及标明产品批号,有效期打印位置的样张;

f) 需要说明的特别注意事项,包括对生产区和设备进行仔细检查,在包装操作开始前,确认包装生产线的清场已经完成等;

g) 包装操作的说明,包括重要的辅助性操作和所用设备;

h) 中间控制的详细操作,包括取样方法及合格标准。 批生产记录

4.17 每一批产品均应保存有相应的批生产记录。批生产记录应以现行批准的制造处方和工艺指令的相关内容为依据。记录的设计,应避免抄录差错。批记录应标注所制造批次的批号。

在加工开始前,应进行检查,确保设备和工作场所已经清除了上批的产品,文件或与本批工艺无关的物料,设备处于已清洁及待用状态。

在加工中,每项操作进行时应即时记录下述内容,操作结束后,应由生产操作负责人确认并签注姓名和日期。 a) 产品名称;

b) 生产以及重要中间工序开始,结束的日期和时间; c) 每一生产工序的负责人姓名; d) 重要生产工序操作人员的姓名;必要时,还应有这些操作(如:称量)复核人员的姓名;

e) 每一起始物料的批号,和/或,分析控制号以及实际称量的数量(包括投入的经回收或返工处理所得物料的批号及数量);

f) 所有相关生产操作或活动,以及所用主要设备; g) 中间控制和所得结果的记录以及操作人员的姓名; h) 在制造不同与相关阶所得产品产量;

i) 对特殊问题的注释,包括对偏离制造处方和工艺指令的偏差情况的详细说明,并经签字批准。 批包装记录

4.18 每批产品或每批部分产品的包装,都应有批包装记录。包装记录应以包装指令的相关内容为依据。记录的设计,应注意避免抄录差错。批包装记录应有待包装产品的批号,数量以及成品的批号和计划数量。

包装开始前,应进行检查,确保设备和工作场所无上批遗留的产品,文件或与本批包装无关的物料,设备应处于已清洁及待用状态。

每项操作进行时应即时记录以下内容,操作结束后,应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期: a) 产品名称;

b) 包装操作日期和时间; c) 包装操作负责人姓名;

d) 重要包装工序的操作人员姓名;

e) 根据包装指令所进行的鉴别和其它检查记录,包括中间控制结果;

f) 包装操作的详细情况,包括所用设备及包装生产线的编号;

g) 如果可能,所用印刷包装材料的样张,包括印有批号,有效期及其它打印内容的印刷包装材料的样张;

h) 对特殊问题及异常事件的注释,包括对偏离生产处方和生产指令的偏差情况的详细说明,并经签字批准; i) 所有印刷包装材料和待包装产品的名称,代码,以及发放,使用,销毁或退库的数量以及实得产量,以进行物料平衡检查。 规程和记录

收料4.19 应有起始物料,内包装材料和印刷包装材料接收的书面规程,每次收料均应有记录。 4.20 收料记录应包括:

a) 交付单和包装容器上所注物料的名称;

b) 企业内部所用物料名称和/或代码(如不同于a); c) 收料日期;

d) 供应企业名称,如可能,制造企业名称; e) 制造企业的批号或代码; f) 接收总量和包装容器数量; g) 接收后,定给的批号;

h) 有关说明(如包装状况)。

4.21 如果可能,应有起始物料,包装材料或其它物料的内部标识,待检和储存的书面规程。 取样

4.22 应有取样的书面规程,包括经授权的取样人,取样方法和取样用设备,取样量以

及为避免物料污染或影响质量应采取的预防措施(见第六章,第13 条)。 检验

4.23 应有物料和不同生产阶段产品的书面检验规程,阐述所用方法和设备。检验结果应有记录(见第六章,

第17 条)。 其它

4.24 应制订物料和产品放行与拒绝的书面规程,特别是产品放行责任人根据欧盟2001/83/EC 号法令第51 条批准成品放行销售4。

4.25 每一批放行销售产品均应保存相应记录,以便必要时召回产品(见第八章)。

4.26 如果可能,下述活动应有相应的书面规程,所采取的措施或所得结果的相关记录: - 验证;

- 设备的装配和校验; - 维护,清洁和消毒;

- 培训,着装及卫生等与人员相关的事宜; - 环境监测; - 虫害控制; - 投诉;

- 药品召回; - 退货。

4.27 主要制造操作和检验设备都应有明确的操作规程。

4.28 应有主要设备或关键设备的台帐,如果可能,任何验证,校准,维护,清洁或修理;

操作人员应在记录中签名并注明日期。

4.29 用于产品生产的主要或关键设备以及生产区,应按年月日次序作好使用台帐。 第五章:生产 原则

生产操作必须严格按照明确的规程进行;其必须符合GMP原则,以确保所得到的产品达到必需的质量标准,并符合药品制造许可与和药品上市许可要求。 总则

5.1 应由称职的人员从事生产操作和管理。

5.2 所有物料与产品的处理,如收料与待检,取样,贮存,贴签标识,配料,加工,包装及销售均应按照书面规程或指令执行,如果需要,进行记录。

5.3 所有到货物料均应经过核实,以确保按照订单交付。必要时,物料的外包装应进行清洁,并贴签标注规定的信息。

5.4 外包装损坏或其它可能对物料质量有不良影响的问题,应予调查,记录,并向质量控制部门报告。

5.5 所有到货物料和成品在接收或加工后应立即物理上或管理上按待检要求存放,直至放行使用或放行销售。

5.6 外购的中间体与半成品应按照接收起始物料来管理。

5.7 所有物料与产品应在制造企业所建立的恰当条件下,并有序分批储存和周转。

5.8 应当产量和数额平衡进行核实,确保其在接受的标准以内。

5.9 同一房间内不应同时或连续进行不同产品的生产操作,除非无混淆或交叉污染的风险。

5.10 在生产的每一阶段,应保护产品和物料免受微生物和其它污染。

5.11 在处理干燥物料或产品时,应采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。这尤其要应用在处理高活性或敏感物料中。

5.12 加工期间,所有物料,半成品容器,主要设备以及必要的操作室均应贴签标识或以其它方式标明所加工的产品或物料,含量(如可能)和批号。如有必要,还应标明生产阶段。

5.13 容器,设备或设施所用标识应清晰明了,其格式应经过企业批准。不同的颜色标识上使用文字来说明有助于区分被标识物状态(如:待检,合格,不合格或清洁„)。

5.14 应当核实从一个区域输送产品至另一个区域的管道和其它设备已经征求连接。

5.15 应尽可能避免出现任何与指令或规程的偏差。一旦出现偏差,应由主管人员签字批准,必要时,通知质量控制部门。

5.16 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。

5.17 用于药品生产的设备或生产区,通常应避免生产非医药类产品。

生产过程中交叉污染的预防

5.18 必须防止起始物料或产品被其它物料或产品污染。生产过程中的物料,产品,设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃,气体,蒸汽,喷溅物或生物体,从而导致偶发性的交叉污染风险。其风险大小因污染物和被污染产品的种类而异。最具危害性的污染物则是高敏感物料,含有活性微生物的生物药品,某些激素,细胞毒性物质以及其它高活性物料。对注射剂,大剂量给药,和/或,长期使用的药品而言,产品污染的危害性最为严重。

5.19 应采取适当的技术手段或管理措施,防止交叉污染,如:

a) 在隔离区内生产(产品要求,如:青霉素类,活疫苗,活菌制剂以及一些其它生物药品);或适当清洁后采用战役(按时间间隔)生产; b) 设置必要的气闸和排风;

c) 应尽可能由降低因空气循环使用,或未经处理或未充分处理的空气再次进入生产区所致污染的风险; d) 在容易发生交叉污染的产品加工区内,操作人员应穿戴防护服;

e) 由于设备清洁不充分是常见交叉污染源,应采用已知效果的清洁和除污染规程; f) 使用“密闭系统”生产;

g) 对残留物进行检测,并使用设备清洁状态标识。 5.20 应按设定的规程,定期核实防止交叉污染措施及其有效性。 验证

5.21 验证研究应加强GMP,并按照预定的规程进行。应记录验证结果和结论。

5.22 采用新制造处方或方法前,应证实常规工艺适用性。使用指定物料和设备时,预定的生产工艺应当能持续稳定地生产出符合质量要求的产品。

5.23 制造工艺的重大修改,应当对包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变更进行验证。 5.24 关键的工艺和规程应定期进行再验证,确保其仍可达到预定结果。 原辅料

5.25 起始物料采购是至关重要操作,其应有对供应企业详细并全面了解的人员参与。

5.26 起始物料只能并经批准列入相关规范的供应企业采购,应尽可能直接向生产企业购买。起始物料的质量标准,建议由药品制造企业与供应企业共同商定。所购

起始物料生产和控制的各个方面,包括加工处理,贴签,包装要求,投诉以及拒绝程序,最好也与药品制造企业与供应企业共同商定。

5.27 每次交付时,应核实容器外包装完整性,铅封,以及交货单与供应企业标签的内容。

5.28 如一次交付是不同批次的物料,必须考虑按批分别取样,检验及放行发放使用。

5.29 仓储区内的起始物料应有适当的标识(见第五章第13条)。标识至少标明下述内容:

- 指定的产品名称,如果可能,企业内部的物料代码; - 接收时给定的批号;

- 如果可能,物料状态(如:待检,检验中,放行,拒绝); - 如果可能,有效期或复验日期。

如使用完全计算机化的仓贮管理系统,则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。

5.30 应有适当的规程或措施,确保辫识每一容器中的起始物料。已取样的半成品容器也进行标识(见第六章第13款)。

5.31 只能使用经质量控制部门放行并在有效期内的起始物料。

5.32 起始无聊应由专门指定的人员按照书面规程进行配制,确保正确物料经精确称量或计量,然后装入洁净并进行适当标记容器中。

5.33 配制的每一物料及其重量或体积应由他人进行复核,并有复核记录。

5.34 每一批配好的物料应集中存放,并标上相应的明显标志。

生产操作:中间体及半成品

5.35 在任何加工开始前,应采取措施来保证工作区与设备是清洁的,无任何与本批操作无关的起始物料,产品,产品残留或文件。

5.36 中间体与半成品应在适当的条件下贮存。 5.37 关键工艺应经过验证(见本章的“验证”)。 5.38 应当实施任何必要的中间控制与环境监测,并予以记录。

5.39 对与预期产量显著偏差,应有记录并进行调查。 包装材料

5.40 内包装材料与印刷好包装材料的采购,处理与控制要求与起始物料相同。

5.41 应特别注意印刷好包装材料。其应存放在足够安全条件下,以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷材料应分别置于封闭容器内储存与运输,以防混淆。只能由专人按照经批准的书面规程发放包装材料。

5.42 每批或每次发放的印刷好包装材料或内包装材料,均应设置特定的批号/编号或识别标志。

5.43 过期的或废弃的印刷好包装材料或内包装材料,应予销毁并有相应记录。 包装操作

5.44 当制订包装操作规程时,应特别注意采取措使交叉污染,混淆或差错风险最小。除非经物理隔离,不同产品不应在相邻区域内包装。

5.45 在包装操作开始前,应采取适当措施,确保工作区,包装线,印刷机及其它设备已处于清洁状态,没有任何前次用的但与本批包装无关的产品,物料或文件。 应按照清场核对单要求进行清场。

5.46 每一包装操作场所或包装线,应标明包装中的产品名称和批号。

5.47 向包装部门发放所有产品和需用的包装材料时,应核对数量,标识,且与包装指令相符。

5.48 待灌装容器在灌装前应清洁。应注意避免并切清除容器中任何玻璃碎片,金属颗粒类污染物。 5.49 通常情况下,产品灌装,封口后应尽快贴签。否则,应按照相关的规程操作,以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。

5.50 任何单独印刷或包装过程中的印刷操作(如,代码,有效期)正确性均应进行检查,并予以记录。应注意手工印刷情况并定期复核。

5.51 使用切割式标签,以及在包装线以外套印刷标签时,应特别小心。与切割式标签相比,卷筒式标签通常更便于防止混淆。

5.52 应对电子读码机,标签计数器或其它类似装置进行检查,确保其准确运行。

5.53 包装材料上印刷或模压的内容应清晰,不褪色,不易擦去。

5.54 包装期间,产品的在线控制至少应包括下述各项检查内容: a) 包装外观;

b) 包装是否完整;

c) 使用产品和包装材料是否正确; d) 任何的套印内容是否正确;

e) 在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应再返还。

5.55 只有经过专门检查,调查,并由受权人员批准后,出现异常情况时的产品方可返

回包装操作,作正常产品处理。此过程应有详细记录。 5.56 在数额平衡检查中,发现半成品,印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差

异时,应进行调查,未得到合理解释前,成品不得放行。 5.57 包装结束时,已打印批号的剩余包装材料应全部销毁,并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库,应严格按照书面规程执行。 成品

5.58 在按企业所制订的标准最终放行前,产品应待检贮存。

5.59 产品放行销售前,评价成品及所必须的文件见第六章(“质量控制”)。

5.60 成品放行后,成品应按药品制造企业规定的条件存放。

不合格品,回收以及退回的物料

5.61 不合格的物料和产品均应有清晰醒目的标志,并存放在单独的控制区内。其既可退回给供应商,如果可能,返工或销毁。不管采用哪种方式处理,均应经受权人员批准并有相应记录。

5.62 不合格产品返工应属例外。只有不影响最终产品质量,符合质量标准,且根据预定,经批准的规程对相关风险评估后,才允许返工处理。返工应有相应记录。 5.63 只有经预先批准,方可将以前生产的所有或部分批次的合格产品,在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险(包括可能对产品有效期的影响)进行适当评估后,方可按预定的规程进行回收处理。回收应有相应记录。

5. 对返工处理后或回收合并的成品,质量控制部门应考虑需要进行额外的检验。

5.65 从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁,除非对其质量无可置疑,只有经质量控制部门根据书面规程严格评价后,方可考虑将退回的产品重新发放销售,重新贴签,或在后续的批次中回收。评价时,应考虑产品的性质,所需的特殊储存条件,产品的现状,历史,以及发放与退回之间的间隔时间等因素。即使有可能利用基础化学方法从退货中回收原料药,但如对产品质量存有任何怀疑时,就不应再考虑产品的重新发放或重新使用。任何退货处理均应有相应记录。 第六章:质量控制 原则

质量控制涉及取样,质量标准与测试,以及组织,文件与放行程序,其保证已经实施必须并且相关的测试,物料在作出另人满意的判断前,不能放行使用,产品也不能放行销售。质量控制不局限于实验室操作,还必须包括所有与产品质量有关的决定。质量控制于生产是令人满意质量控制的基础。(见第一章)。 概述

6.1 每个制造许可持有人都应该有一个质量控制部门。该部门应该于其他部门,由具有适当质量控制自制与经验的人员负责,有一个或几个质量控制实验室供他支配管理。要有足够的资源来保证质量控制安排能够有效可靠地实施。

6.2 质量控制负责人主要职责在第二章已有概述。质量控制部门总体上还有其它职责,如建立,验证和实施所有质量控制程序,保存物料和产品参照样品,保证物料和产品包装容器标签的正确性,保证产品稳定性监测,特别是与产品质量相关的投诉调查等。所有这些操作都必须按照书面的程序来执行,如有必要还需记录下来。 6.3 成品的评估要涵盖所有相关因素,包括生产条件,中间控制测试结果,审核制造文件(包括包装),符合成品质量标准和最终包装的检查。

6.4 适当允许质量控制人员进入生产区域取样和调查。 质检实验室管理规范

6.5 质量控制实验室房屋与设备应该符合第三章描述的质量控制区域总体与特定要求。

6.6 实验室的人员,厂房与设备要与分配任务及制造操作的性质与规模相适应。

特殊情况下,使用外部实验室,要符合第七章合同分析中给出的详细原则,是可以接受的,但应该在质量控制记录上体现出来。 文件

6.7 实验室文件要符合第四章的原则。该文件的重要的一部分是关于质量控制的,质量控制部门应当有下面这些文件:

- 质量标准; - 取样程序;

- 测试程序与记录(包括分析的工作簿,和/或,实验室笔记簿);

- 分析报告,和/或,证明; - 环境监测数据,如需要;

- 测试方法验证记录,如适用;

- 仪器和设备的校验,保养程序与记录。

6.8 根据指令2001/83EC 第51(3)条,任何与批记录有关的质量控制文件需要保留到该批有效期后一年,和证明日期后至少五年。

6.9 对于一些类型数据(如分析测试结果,产率,环境控制),推荐这些记录永久保存,用来进行趋势评价。 6.10 作为批记录的一个部分,其它原始资料,如实验室笔记簿,和/或,记录,其应当保存并容易读取。 取样

6.11 取样要根据书面的程序进行,其描述: - 取样方法; - 使用的设备; - 取样量;

- 任何分配样品所要求的说明; - 所用样品容器的类型和条件; - 装样品容器的标识;

- 需要注意的特殊事项,特别是与无菌和有害物料取样;

- 储存条件;

- 取样设备的清洁和储存说明。

6.12 参考样品应该从具有代表性的物料或样品中取得。其它样品可以用来监测最重要的生产过程(如过程开始或结束)。

6.13 盛放样品的容器应该贴标签标明内容物,还包括批号,取样日期以及从何种容器取得。

6.14 关于参考样品和留样的详细规定见附录19。 检验

6.15 分析方法要经过验证。上市许可中描述的测试操作应当按照批准的方法来执行。

6.16 记录并检查得到的结果,确保其相互一致。任何计算都要经过严格的检查。

6.17 记录所做的测试,记录至少包括以下数据: a) 物料或产品的名称,如需要,剂型;

b) 批号,如可能,制造企业,和/或,供应企业; c) 参考的相关质量标准与测试程序;

d) 测试结果,包括观察,计算以及参考的任何分析证明;

e) 测试日期;

f) 实施测试人员的签字;

g) 如可能,核实测试与计算人员签字;

h) 放行和不放行(或其它决定状况)的清楚描述,指定人员签字的日期。

6.18 所有生产过程控制,包括生产人员在生产区域的进行的控制,都应该按照质量控制部门批准的方法进行,并进行记录。

6.19 要特别注意实验室的试剂,玻璃量具和溶液,参考标准和培养基。其制备要根据书面的程序来进行。 6.20 若要延长实验室试剂的使用期应该标上配制的日期和配制者的签名。不稳定试剂,培养基的有效期,以及特殊的储存条件应该在标签上标明。另外,滴定液最后的标准化日期和最后的校正因子也要标出来。

6.21 如有必要,任何测试用物质(如,试剂和对照品)的接收日期要在容器上标出来,还要标上使用和储藏说明。特定情况下,在试剂接收或使用之前还有必要进行鉴别实验和/或其它实验。

6.22 用于组分,物料或产品实验的动物在使用之前要先适当进行待检。其要用适当的方法来饲养和管理,以确保达到适合使用的目的。 持续稳定性考察计划

6.23 药品上市后,还要按照持续适当的程序对其稳定性进行监测,这样可以检测到任何稳定性因素(如杂质变更的水平,或溶出概况),这与在售包装中的说明是有

联系的。

6.24 持续的稳定性程序的目的是对产品上架寿命进行监测,并决定产品是否在标签所标明的储藏条件下保存,或能够在预期的条件下保存。

6.25 这主要应用于包装中即已卖出的药品,但是还要考虑半成品。例如,在包装之前,半成品要储存很长一段时间,和/或从一个执照现场运送到另一个地方现场,这时就要评估并研究周围环境对包装产品稳定性的影响。另外,还要考虑储存或使用时间超过延长期的中间体。对再构产品在产品的开发时期需要进行稳定性研究,不需要进行持续的监测。尽管如此,必要时还要对再生产产品进行监测。

6.26 根据第四章的总则,将持续的稳定性研究程序详细写成书面方案,并将结果形成报告。根据第三章的总则和附录15,用于持续的稳定性程序的设备(稳定实验箱)要进行确认与保养。

6.27 持续的稳定性程序草案要延长到上架期结束,应当包括(不限于)以下参数:

- 如果可能,每个规格与不同批量的批号;

- 相关物理,化学,微生物学和生物学测试方法; - 接收标准;

- 参考的检测方法; - 容器密闭系统描述; - 测试间隔(时间点);

- 储存条件描述(长期实验的标准ICH 条件,应当所用产品标签一致);

- 其它与药品相关的特殊参数。

6.28 持续的稳定性程序方案可以与最初提交的上市许可档案中的长期稳定性研究不同,在方案中被证明是正确的,并形成文件(如,检测频率,或根据ICH 推荐进行更新)。

6.29 批号数量与检测频率应当提供足够数量的数据,以便进行趋势的分析。除非有另外的证明,每个规格,每个内包装类型的产品至少每年有一批在稳定性程序中体现出来(除非那年没有生产该产品)。持续稳定性监测的产品,通常需要用动物进行检测,如果没有合适的方法,用验证过技术,从检测频率可以从风险利益方法计算得到。正交矩阵设计的原则如果经科学的证明也可应用于方案中。

6.30 在某种情况下,额外批次的产品也应该包括在持续的稳定性程序中。如,工艺或包装过程中的任何显著变更或显著的偏差,应当进行稳定性研究。任何返工,重新加工或回收操作也应该考虑进去。

6.31 主要人员,特别是质量授权人,应当能够得到持续的稳定性研究的结果。持续的稳定性研究在一个地方进行而半成品和成品的生产在另一个地方,所涉及的各方要有书面的协议。现行的稳定性研究结果在制造现场以便官方审核。

6.32 应当对超标数据或显著的非典型趋势进行调查。任何已经确认了的超标数据或显著的负性趋势都应当报告有关官方。根据GMP 指导原则第八章,应该考虑到市场上各批可能存在的影响,并与相关的官方商量讨论。

6.33 对所有形成的数据进行汇总,包括程序中的暂定结论,应该形成书面文件并保留,还要定期进行审核。 第七章:委托生产和委托检验 原则 为避免因误解而导致产品或工作质量不另人满意,合同制造或分析必须正确界定,经双方同意并严格控制。合同供方和合同受方受必须签订书面合同,明确规定各方的职责。合同必须明确说明质量授权人在批准放行每一批销售产品时其全部职责。

注:本章涉及药品制造企业与各成员国药品监督管理部门药品注册批准和药品生产许可相关的责任,它不影响合同委供方与合同受方对消费者应各自承担的义务;这些义务由欧盟及成员国的其它法律调整。 概述

7.1 应有书面合同,阐明合同制造,和/或,分析项下内容,及相关的技术事项。

7.2 所有合同制造与分析活动,包括在技术或其它方面拟采取的任何变更,均应符合有关药品上市许可要求。 委托方

7.3 合同的供方负责对合同受方进行评估,确认其顺利完成委托工作的能力,确认合同方式仍能保证遵照执行本指南阐述的GMP 原则和要求。

7.4 合同供方应向合同受方方提供所有必要的资料,以使合同受方能够按上市许可与其它法定要求正确实施所操作。合同供方应让合同受方充分了解与产品或操作相关的各种问题,这些产品或操作有可能对合同受方的厂房,设备,人员及其它物料或产品造成危害。

7.5 合同供方应确保合同受方发运所有加工产品与与物料,均符合相应的质量标准,或该产品已由质量授权人批准放行。 受托方

7.6 合同受方必须具备足够的厂房,设备,知识和经验以及称职人员,以顺利完成合同供方要求的工作。只有持有药品制造许可的企业,方可接受合同制造。

7.7 合同的受方应确保所有发给其的产品与物料适用于预定用途。

7.8 只有经合同供方事先评价并批准后,合同的受方才可将其部分工作转给第三方。合同受方与第三方之间的协议,应确保第三方能够得到原始合同供方与合同受方之间同样的制造,检验方面的资料。

7.9 合同的受方不得从事任何可能对合同供方所规定制造或检验的产品质量有不利影响的活动。 合同

7.10 合同的供方与合同的收方之间应签订合同,详细规定各自的产品制造与控制职责,其中的技术性条款应由具有制药技术,分析与GMP 知识的主管人员拟订。所有制造与及分析的各项工作必须符合上市许可并经双方同意。

7.11 合同应详细规定质量授权人批准放行销售每批药品的方式,确保每批产品都已按上市许可要求完成制造与检查。

7.12 合同应阐明何方负责物料的采购,测试,放行使用,实施生产与质量控制,包括中间控制;同时也应明确何方负责取样和检测。在合同分析的情况下,合同应阐明合同的受放是否在制造厂房内取样。

7.13 制造,分析与发放记录及样品应由合同供方保存。在处理投诉或怀疑有缺陷时,与评估产品质量相关的记录,合同供方必须能够方便地查阅,并在合同供方的缺陷/召回程序中规定。

7.14 同应允许合同供方对合同受托方进行检查。 7.15 在合同分析的情况下,合同受方应明白会接受官

方的检查。

第八章:投诉与召回 原则

所有投诉与其它可能与产品潜在缺陷有关的信息,都要必须按照书面的程序认真审核。为了满足处理所有意外事件,并符合第201/83/EC 号指令117 款及第

75/319/EEC 指令第28 款的要求,如果可能,应设计一个召回系统,以便能立即并有效地从市场召回已知或怀疑有缺陷的产品。 投诉

8.1 应该有一个指定的人负责处理投诉,并有可以提供足够支持的人协助他作出处理决定和采取处理措施。如果这个人不是质量授权人,后者应了解任何投诉,调查或召回。

8.2 应有书面规程说明要采取的行动,包括在投诉可能涉及产品质量缺陷时,要考虑召回。

8.3 任何涉及产品质量投诉,都应记录原始细节并进行彻底调查。质量控制部门的负责人通常应参与问题的研究。

8.4 如果在一批产品中发现或怀疑有缺陷,要考虑对其它批的产品进行检查,来确定它们是否也受到影响。特别是,如果其它批产品含有缺陷批的重新加工部分,对该批产品应进行调查。

8.5 所有针对投诉作出的决定和采取的措施,都要进行记录,并参考相关的批记录。

8.6 应定期对投诉记录进行评审,找出特征问题或重复出现的问题,以加强注意或可能对上市产品回收。 8.7 特别要注意建立投诉是否由假药所造成的机制。 8.8 如果制造企业为可能存在制造错误,产品损坏或其它严重的产品质量问题,应该通知相关的主管机构。 药品召回

8.9 应该有一个指定的人员,负责执行和协调产品召回,1. 绪论

本指南2000 年11 月以GMP 指南第18 附录的形式公布,其体现欧盟对ICH-Q7A 的认可,制造企业与GMP 检查部门自愿执行该附录的状态。欧共体法令2001/83/EC 第46 条(f)款及2001/82/EC 第50 条(f)款,作为分别由

2004/27/EC 和2004/28/EC 增补修订,给药品制造许可持有人新的责任,即药品生产企业只能使用符合GMP 要求的原料药。法令还表示,将制订原料药的GMP 细则。欧盟成员国一致认为,原先的附录18 的文本已构成了详细指南的基础,因此可作为GMP 指南的第II 部分。 1.1 目的

本指南意为在恰当的质量管理体系下为原料药(药用活性成份,APIs)的制造提供关于《药品生产质量管理规范》(GMP)的指导。同样,本指南目的也在于帮助确保原料药的质量并达到其声称的或拥有的纯度要求。

本指南中,\"制造\"一词被定义为包括所有有关物料接收,生产,包装,重新包装,粘贴标签,重新粘贴标签,质量控制,放行,储存和原料药的分发以及相关的控制操作。在本指南中,\"应当\"一词表示对期望应用的推荐,除非其被证明其不适用,或者代之以其它被证明能提供至少同等水平质量保证的方法。在本指南中,《现行药品生产质量管理规范》(cGMP)与《药品生产质量管理规范》(GMP)相等同。

并有提供足够支持的人,根据问题的紧急程度,协助其完成有关产品召回的各个方面的工作。这个负责人必须于销售和市场组织机构之外。如果其不是质量授权人,其应了解所有的召回操作。

8.10 应建立书面操作规程,定期检查和必要时修订,用以组织召回工作。

8.11 召回应能够在任何时候都可以立即启动。

8.12 如果有产品因为有或怀疑有缺陷要召回,要迅速通知产品销售的所有国家的主管机构。

8.13 负责产品召回的人要有产品销售记录,销售记录应包括所有批发商和直接供货客户的所有资料(包括地址,工作时和非工作时的电话和/或传真号码,发货的批号和数量),包括出口产品和药品样品。

8.14 召回的产品要明显标识和隔离存放在安全的地方,以待作出处理决定。

8.15 应当记录召回进程,并签发最后报告,包括平衡发出货物的数量和召回的数量。

8.16 召回程序的有效性应定期进行评估。 第九章:自检 原则

为了监控GMP 原则与所建议必要的纠正措施是否被执行与符合性,应当进行自检。

9.1 应按预定的程序,对人员因素,设施,设备,文件,生产,质量控制,药品销售,投诉和召回的处理以及自检定期进行检查,以证实与质量保证原则的一致性。

9.2 自检应由公司指定的能胜任的人员,以,详细的方法来负责执行。外来专家进行的审核也可以是有效的。

9.3 所有自检应有记录。记录结果包括检查过程中的所有观察结果,以及适用的改进措施和建议。随后进行的自检综述也必须记录。

第二章 原料药生产质量管理规范（基本要求II）

本指南在总体上未涉及从事制造的人员安全方面的问题,亦不函盖环保方面的内容。对这方面管理,是制造企业固有的责任,由当地法律所规范。

在本指南中没有定义注册/归档或修改药典的要求。本指南不影响有关的药政部门制订各自的关于原料药上市/制造授权或药品应用的注册/归档文件要求。所有文件注册/归档事宜的要求必须得到满足。 1.2 范围

本指南适用于人用药品及兽药所用原料药制造过程中无菌前的各种生产操作。

它不包括无菌原料药的灭菌和无菌制造的工艺过程,这些操作应遵循欧共体法令2003/94/EC 所规定的原则及指南,包括附录1 在内的GMP 指南对这些原则及指导方针作了解释。

对于兽用外用杀虫药,为保证产品达到适当的质量要求,可采用其它标准,而不采用本指南。

由于欧共体法令2002/98/EC 及技术要求已明确了采血及血液的检验的详细的技术要求,本指南不包括全血和血浆的生产,但适用于以血液及血浆为原料的原料药生产。此外,本指南也不适用于散装(大包装)的药品。本指南应用在所有其它类型的原料药,取决于GMP 附录中所描述的删减,尤其是附录2 到7,可以找到对某些型原料药的指南。这些附录将因此进行审核,但在完成审核前的

时间内,药品制造企业可以继续采用其基本要求第I 部分与覆盖相关产品的附录,或可以已经采用的第II 部分。

指南第19节只适用于用生产临床试验用药原料药的制造,请注意,这一节尽管是建议,但尚不是欧盟法规要求。 \"活性起始物料(原料药)\"系指原料,中间体或用来生产某一原料药的某一活性原料,该活性原料的关键结构将进入原料药中。原料药的起始物料可以是市售的,按合同或商业协议从一个或数个供货商处购得的,也可以是企业自行生产的。一般说来,原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。

制造企业应当有文件说明原料药生产的起点并阐明确定起点的理由。对于合成工艺而言,它即是\"原料药起始物料\"开始加工的那一点。对其他工艺(如,发酵,提取,精制等),应根据具体情况具体分析的原则确定。表1 给出了原料药起始物料的进入工艺过程的指南。从这一步开始,中间体和/或原料药制造的各步操作,应当符合本GMP指南的相关要求。它包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是,应当注意一个事实,一个制造企业选择某一步骤进行验证,并不一定意味着将该步定义为关键步骤。本指南通常适用于表1 中的灰色区域的步骤,但,表中所列操作可能尚不完善。原料药生产中的GMP 要求应随着工艺步骤向前进行,从原料药生产的前几步到 最后几步,精制和包装,越来越严格。制粒,包衣或粉碎(如,磨粉,微粉化)等原料药的物理加工,均应至少遵循这些指南的标准。这些指南不适用于原料药起始物料最早引入点以前的各步操作。

本指南中其它部分中制药活性成分(API)一词将反复使用,其与活性物质(ActiveSubstance)应是可以互换的。第II 部分的第20 节中的术语只适用于第II 部分的文本。一些同一术语在GMP 指南的第一部分中已经定义,它们只适用于第I 部分的文本。

2. 质量管理 2.1 原则

2.10 制造中所涉及的所有人员都应当对质量负责。 2.11 每一个制造企业都应当制订,记录,并且实施一个

有管理人员和制造人员积极参与的,有效的质量管理体系。

2.12 质量管理体系应当包含组织结构,程序,工艺和资源,以及确保原料药达到质量与纯度要求所必需活动。所

有的与质量相关的活动应当并记录。

2.13 应当有一个于生产之外,来同时履行质量保证(QA)和质量控制(QC)职责的质量部门(QU)。它可以是分开的质量保证或质量控制部门,或一个人或组,这取决与组织的大小和结构。

2.14 应当具体指定授权放行中间体或原料药的人员。 2.15 所有与质量相关活动应当在其履行时进行记录。 2.16 任何与已经制订了的程序相偏离的偏差都应当进行记录并且加以解释。对于关键性偏差,应当进行调查,并记录调查过程和结论。

2.17 在质量部门没有作出满意完整评估之前,任何物料不能被放行或被使用,除非有恰当的在线系统允许此种使用(即,在第10.20 节所描述待检的状态下放行,或原料或中间体在未完成评估前使用)。

2.18 应当有一个程序来及时地通知有关的管理部门有关药政检查,严重的《药品生产质量管理规范》方面缺陷,产品缺陷或相关的活动(即,与质量相关的投诉,召回,药政活动等)。

2.2 质量部门责任

2.20 质量部门应当参与所有与质量相关的事物。

2.21 所有与质量有关文件应当由质量部门审核和核准。 2.22 的质量部门主要责任不应当委托。这些责任应以书面形式加以描述,其应当包括但不局限于:

1. 所有原料药的放行或拒绝。用于制造企业控制范围以外的中间体的放行或拒绝;

2. 制订一个放行或拒收原料,中间体,包装材料和标签材料的体系;

3. 在原料药被放行分发之前,审查全部关键步骤批生产记录和实验室控制记录;

4. 确保关键的偏差已经被调查,并解决; 5. 核准所有的质量标准和主生产指令;

6. 核准所有影响中间体或原料药质量的程序; 7. 确保履行内部审计(自检);

8. 核准中间体和原料药的合同制造企业;

9. 核准潜在影响中间体或原料药质量的变更; 10. 审核并核准验证方案和验证报告;

11. 确保质量相关的投诉已经被调查并被解决;

12. 确保用于维修和校验关键设备的体系行之有效; 13. 确保物料都经过了适当的检测并已经报告检验结果;

14. 确保有稳定性数据来支持原料药和/或中间体的复验期或失效期以及储存条件;

15. 实施产品质量审核(2.5 节所规定)。 2.3 生产部门责任

生产活动责任应当以书面形式加以描述,并且应当至少包括,但不局限于:

1. 根据书面程序起草,审核,核准以及分发中间体或原料药指令;

2. 根据已经核准的指令,生产原料药和中间体(如果必要);

3. 审核所有的生产批记录,确保其完整,并且经签字; 4. 确保所有生产中的偏差已经报告和评估,并且关键偏差已经进行了调查,而且记录结论;

5. 确保生产设施清洁,并在必要时消毒; 6. 确保履行必要的校验,并保存有记录;

7. 确保对房屋和设备进行的维护,并保存有记录; 8. 确保验证方案和验证报告被审核和核准; 9. 评估产品,工艺或设备方面的变更建议;并10. 确保新的和修缮过的(如果有)设施和设备,已经被确认。 2.4 内部审计(自检)

2.40 为证实与原料药《药品生产质量管理规范》原则相一致性,应当按照已经核准日程进行定期的内部审计。 2.41 审计中发现问题及纠正措施应记录,并提请公司负责管理人员注意。已经同意的纠正措施应当以有效的方式按期完成。

2.5 产品质量的回顾审核

2.50 对原料药的定期质量审核应当以证实工艺的连贯性为目的而进行。此种审核通常应每年进行一次并记录,其内容至少包括:

– 关键工艺控制及关键最原料药检验结果的审核; – 所有不符合已经确定的质量标准批号的审核; – 所有关键偏差或违规行为,以及相关调查的审核; – 任何所使用的工艺或分析方法变更的审核; – 稳定性监测程序结果的审核;

– 所有与质量相关的退回,投诉,召回的审核;和– 纠正措施适当性审核。

2.51 应当对质量审核结果加以评估,并做出是否需要纠正措施和再验证的评估结论。实施纠正措施的原因应当记录。核准的纠正措施应当有效并按期完成。 3. 人员

3.1 人员的资质

3.10 应当有足够数目具有合适教育,培训和/或经历资质的员工从事和监督中间体或原料药制造。

3.11 所有参与生产中间体和原料药制造的员工的责任都应当用书面形式加以明确。

3.12 应当定期举办由有资质人员进行的培训,其内容至少应当包括员工所从事特殊操作和与其职责有关的《药品生产质量管理规范》。应当保存培训记录,并应对培训进行定期的评估。 3.2 人员卫生

3.20 员工应当养成良好的卫生保健习惯。

3.21 员工应当穿着适合于其所从事制造活动的干净服装,其服装在必要时应进行更换。其它保护性用品,如头,脸,手和臂等遮护用品如有必要也需要穿戴,以免原料药和中间体受到污染。

3.22 员工应当避免直接与中间体或原料药接触。

3.23 吸烟,吃,喝,咀嚼及存放食品应当于与制造区隔离的指定区域。

3.24 患传染性疾病或暴露在身体表面有开放性创伤的员工不应当从事有碍于原料药质量的活动。任何人,在任何时候出现明显的疾病或开放性损伤症状(不论是医学检查或监督观察)应当离开那些其健康状况可能影响原料药质量的生产场所,直到其健康情况改善或由有资质的医生检验结果表明该员工的工作不会危害安全或原料药质量为止。 3.3 顾问

3.30 从事于中间体或原料药制造以及控制顾问应当具有足够的教育,培训和经验,或这些方面的综合,这取决于从业者接受培训的情况。

3.31 顾问的名称,地址,资质以及顾问可以提供服务的种类的应当有书面记录。 4. 厂房与设施 4.1 设计与建造

4.10 制造中间体和原料药的厂房与设施的选址,设计和

建造应当便于清洁,维护和操作,以适应其制造类型和阶段进行。设施的设计应着眼于使潜在污染最小。对于已经确立微生物学质量标准的中间体或原料药,设计设施时如果可能应着眼于暴露于有害的微生物污染。 4.11 厂房和设施应具有足够空间,以便有秩序地安装设备和摆放物料,防止混淆和污染。

4.12 如果设备自身能对物料提供足够的保护的(如,封闭或密闭系统)可以安装在户外。

4.13 通过厂房或设施的物流和人流应当设计成可以防止发生混淆或污染。

4.14 以下活动应当在指定区域或其它控制系统控制下进行:

– 到来物料的接收,鉴别,取样及待检,暂停放行或拒收;

– 中间体和原料药在放行或拒收前待检; – 中间体或原料药的取样;

– 拒收物料在进一步处理前(即退回,返工或销毁)的留置;

– 已经放行物料的贮存; – 生产操作;

– 包装及粘贴标签操作;和– 实验室操作。

4.15 应当为员工提供足够的盥洗,厕所设施。这些洗涤设施应当适当地配备冷热水,肥皂或洗涤剂,干燥器或一次性毛巾。盥洗,厕所设施设施应当与制造区隔离,但应当容易进入。如果可能应当提供足够淋浴和/或更衣设施。

4.16 实验区域/操作通常应当同生产区隔离。某些实验室,特别是用于工艺控制的,可以位于生产区,但生产工艺操作不会对实验室测量的准确性产生负面影响,并且实验室和其操作不能对生产工艺或中间体或原料药质量产生负面影响。 4.2 公共设施

4.20 所有可能影响产品质量的设施(即,蒸汽,气体,压缩空气和加热,通风及空调)都应当是确认过的,并进行适当监测,当超过限度时采取措施。应当有这些设施系统的图。

4.21 如果需要,应当提供足够的通风,空气过滤和排气系统。这些系统应当设计成并建造成使污染和交叉污染风险降低到最小,并且应当有控制空气压力,微生物(如果需要),灰尘,湿度和温度的设备,以便适应该制造阶段。特别需要注意的是那些原料药暴露到环境的区域。 4.22 如果空气被循环到生产区域的,应当进行恰当的措施来控制污染和交叉污染的风险。

4.23 对永久安装的管线应当进行适当的标识。这可以由标识每根管线,记录,计算机控制系统或其他方式完成。管线应当安装在位于能够避免中间体或原料药污染风险处。

4.24 排放口应当有足够尺寸,如果需要装配有气闸或恰当装置防止倒吸。 4.3 水

4.30 应当证明制造原料药中使用的水适合于其预定的用途。

4.31 除非有其它理由,工艺用水至少应当符合世界卫生组织(WHO)饮用水质量指南。

4.32 如果饮用水的质量不足以保证原料药的质量,并且要求更严格的水的化学和/或微生物学质量的质量标准,则应当制订恰当的物理/化学属性,微生物总数,有害菌和/或内毒素标准。

4.33 如果工艺用水经过制造企业处理后能够达到预定的质量标准,应当对处理工艺进行验证,并用适当的处置限度来监测。

4.34 如果一个非无菌原料药制造企业欲将或声称该非无菌原料药适用于进一步加工成无菌药品(医疗用品),应当监测和控制在最后分离或精制步骤用水的微生物总数,有害微生物和内毒素。 4.4 系统

4.40 生产高敏感物料质,如青霉素,头孢菌素,应使用专用生产区域,其包括设施,空气处理设备,和/或工艺设备。

4.41 如果物料具有感染性质,高药理活性或毒性(即某些类固醇或细胞毒的抗癌药物),同样应当考虑使用专用区域,除非已经制订,并且保持有经过验证的灭活,和/或清洁程序。

4.42 应当恰当地制订并且贯彻防止来源于人,物料等从一个专用区转移到另一个时带来的交叉污染的措施。 4.43 任何高毒性的非药用物质,例如,除草剂和杀虫剂生产活动(包括称量,磨粉,或包装),不能使用生产原料药的建筑和/或设备。处理或储存这些高毒性的非药用物质应当与原料药相隔离。 4.5 照明

4.50 所有的区域都应当有足够的照明,以便于清洁,维护和正确地操作。 4.6 污物和废弃物

4.60 在厂房中和流出厂房或邻近区域的污物,垃圾和其他废弃物(即,制造中产生的固体,液体或气体副产物),都应当以安全,及时和卫生地方式处置。废料所使用的容器和/或管线应当明确标识。 4.7 卫生及保养

4.70 制造中间体或原料药用的建筑应当恰当地维护,维修并保持清洁状况。

4.71 应当制订书面的程序来分派卫生工作责任,并且描述用于清洁建筑和设施的日程,方法,设备和物料。

4.72 如果需要,应当制订书面程序来恰当地使用杀鼠剂,杀虫剂,除霉剂,熏蒸剂和清洁及消毒剂的方法,以避免污染设备,原料,包装/标签材料,中间体和原料药。 5. 工艺设备 5.1 设计及建造

5.10 制造中间体和原料药中使用的设备应当合理设计,具备足够尺寸,并且应放置在适合于使用,清洁,消毒(如果需要),养护需要的位置。

5.11 设备的建造应当保证其与原料,中间体或原料药发生接触的部分表面不会影响到中间体或原料药法定的,或其他方面已经制订的质量标准。

5.12 生产设备应当只能在确认过的操作范围内使用。 5.13 中间体或原料药生产中所使用的主要设备(即,反应器,贮存容器)以及的永久安装线应当适当的标识。 5.14 与设备运行相关的任何物质,如润滑剂,加热液体或冷却剂,不应当直接与中间体或原料药接触,以免影响质量,从而达不到官方的或其它确定了的质量标准。由此产生的任何偏差都应当进行评估,以确保使用该物质没有影响产品质量。如果可能,应当使用食用级润滑剂和油。

5.15 在可能时,应当使用密闭或封闭的设备。若使用开放设备或设备被打开时,应采取适当的预防措施,以便降

低污染危险。

5.16 应当保存一套现行的设备和关键装置(设备和设施系统)的图纸。

5.2 设备保养与清洁

5.20 应当制订设备预防性的维护日程和程序(包括任务和责任)。

5.21 应当制订书面的设备清洁及后续用于制造中间体和原料药设备的放行程序。

清洁程序应当包括充足的细节,以便能够让操作者以可以重复和有效的方式清洁每种型号的设备。这些程序应当包括:

– 分配清洁设备责任;

– 清洁日程,必要时应包括消毒日程;

– 完整描述所使用的方法和物料,包括清洁设备用的清洁剂的稀释方法;

– 根据具体情况,还要包括拆卸和重新安装设备每一个部件指令,以便能够正确清洁;

– 移走或抹掉先前批号标识的指令;

– 在使用前保护清洁设备不被污染的指令;

– 如果可能,在使用前检查设备清洁度;和– 如果有可能,规定工艺结束和清洁设备之间允许的最长时间。 5.22 设备以及器具应当清洁,储存,并且如果需要时进行消毒或灭菌,以便防止污染或遗留的物料影响已经由官方或其他制订的中间体或原料药的质量标准。

5.23 当设备用于相同的中间体或原料药连续生产或阶段性集中批生产,设备应当在适当间隙进行清洁,以便防止累积性和遗留性污染(即,降解物,或有碍的微生物水平)。

5.24 对于非专用设备,应当在生产不同物料的间隙进行清洁,以便避免交叉污染的发生。

5.25 应当规定并且说明残留物质的可接受标准,所选择的清洁程序以及清洁剂以及理由。

5.26 应当用恰当的方式标识设备内容物和其清洁状态。 5.3 校验

5.30 对于确保中间体或原料药质量的控制,称量,测量,监测和检验的关键设备,应当按照书面程序和已经制订了的日程进行校验。

5.31 如果可能,应当用可以追溯到已经检定的标准进行设备校验。

5.32 应当保存校验记录。

5.33 应当了解关键设备的现有校验状态并可以证实。 5.34 不应当使用不符合校验标准的仪器。

5.35 应当调查关键仪器与已经批的校验准标准间的偏差,以便确定是否自上次成功校验后,使用该设备制造的中间体或原料药的质量是否已受到影响。 5.4 计算机化系统

5.40 应当验证与《药品生产质量管理规范》相关的计算机化系统。验证的深度和广度要取决于应用该计算机化系统的多样性,复杂性和关键性。

5.41 应当用恰当的安装确认以及运行确认来证明计算机硬件和软件能够适应执行分派的任务。

5.42 已经经过确认了的商用软件不需要进行相同水平的检验。如果现行系统在安装时没进行验证,在有合适的文件可以证明时可进行回顾验证。

5.43 对计算机化系统应当加以足够的控制,以防止未经许可的存取或改动数据。

计算机化系统应当能够控制防止数据的丢失(即,由于系统关闭而没有捕捉到数据)。计算机化系统应当能够记录任何进行的数据改动,上一次进入,谁做了改动,及什么时间作出了改动。

5.44 应当有书面的计算机化系统操作和维护的程序。 5.45 在手工输入关键性数据时,应当有额外检查来核实输入的准确性。这可由第二位操作人员,或由系统本身来进行。

5.46 应当记录和调查可能影响中间体或原料药质量,或所进行的记录或检验结果可靠性的计算机化系统偶然事件。

5.47 对计算机化系统所做出的变更都应当按照变更程序进行,并且经过正式授权,记录和测试。所有的变更记录都应当保存,这包括对硬件,软件及任何系统关键组成部分的修改,以及升级。这些记录应当能够证明该系统是保持在有正确状态下。

5.48 如果系统故障或失效可能会导致记录参数永久丢失,则应当提供备份系统。

所有计算机化系统都应当具有数据保护措施。

5.49 数据可以由除了的计算机系统以外其他的方法进行记录。

6. 文件与记录

6.1 文件系统与质量标准

6.10 所有中间体和原料药的制造相关文件都应当按照书面程序进行拟定,审核,核准和分发。这些文件可以由纸作为媒体,也可以是电子媒体文件。

6.11 所有文件的发布,修订,替换和撤销都应当用通过保存修订历史的方式进行控制。

6.12 应当制订一个程序来规定保存所有适用文件(如,开发历史报告,生产放大报告,技术转移报告,工艺验证报告,培训记录,生产记录,控制记录以及分销记录)。应当具体规定这些文件的保留期。

6.13 所有生产,控制和分销记录应当保留到该批失效期后至少一年。对于有复检验期的原料药的记录则应当保持到该批全部分销后至少三年。

6.14 在需要进行记录时,应当在执行操作活动后,即刻以不易擦掉的方式在所提供的空白处填写,并标明填写者。修改内容时应当注明日期,签名并保持原记录内容仍可识读。

6.15 在保留期间,所有原始记录的原件或记录副本应当保存在记录中描述的活动发生地点。能够以电子方式或其它方式,从另一位置能够立即恢复的记录是可以接受的。

6.16 质量标准,指令,程序和记录可以保存原始件,或者其真实副本,如影印件,微缩胶片或微缩档案或其他的可准确再现原始记录的方式保存。在使用压缩技术,如缩微胶卷或电子记录时,应当保证有适当的纸张复副本的恢复设备和方法。

6.17 应当制订并记录原料,中间体(如果有必要),原料药,标签和包装材料的质量标准。另外,对于某些其他的物料,如工艺助剂,填料,或其他在中间体或原料药生产中使用可能关键性地影响其质量的物料也应当制订质量标准。应当制订和记录工艺控制的验收标准。

6.18 如果在文件中使用电子签名,签名应当被加密押,并确保安全。

6.2 设备清洁及使用记录

6.20 主要设备的使用,清洁,消毒和/或灭菌,以及保养记录应当记录有日期,时间(如果必要),产品,及用该设

备加工每一批产品的批号,和执行清洁和维护的人员。 6.21 如果设备专门用于一种中间体或原料药制造,假如中间体或原料药的批有可追踪的顺序,不需要有单独的设备记录。在使用专用设备的情况下,清洁,养护及使用记录可以做为批记录的一部分或单独保存。

6.3 原料,中间体,原料药的标签和包装材料记录 6.30 需要保存的记录应当包括:

– 制造企业的名称,每批原料,中间体,原料药用的包装和标签材料每次到货的标识和数量,供货企业名称,供货企业的管理编号,如果了解,或其它识别号码,接收编码和接收日期;

– 所进行的任何检验或检查结果以及由此得出的结论; – 使用这些物料的追踪记录– 按已经制订的质量标准对原料药用标签和包装材料进行检验和审核的文件;和– 拒收原料,中间体,原料药用的包装和标签材料的结论。

6.31 应当保存标准标签(核准的),用于与发放的标签做比较。

6.4 主生产指令(主生产和控制记录)

6.40 为确保批与批之间的均一性,应当由一人制作,签署日期并且签字每种中间体和原料药的主生产指令,由质量部门另一人员复核,签署日期并签字。 6.41 主生产指令应当包括:

– 即将制造的中间体或原料药的名称,以及标识文件参照代码,如果可能;

– 一套完整的,用名称或具体代码来标识所有任何具体质量属性的原料或中间体目录;

– 一个对即将使用的每种原料或中间体量或比例的精确描述,包括计量单位。如果数量不固定,应当包括所生产的每个批量或比率的计算。还应当包括经证明是合理的量方面的变化;

– 生产地点以及将使用的主要生产设备; – 详细的生产指令应当包括: – 执行的顺序;

– 即将使用的工艺参数范围;

– 取样的指令以及带有接受标准的工艺控制,如果可能;

– 完成每一工艺步骤和/或全部工艺步骤时间,如果可能;和– 在适当的工艺步骤或时间所期望的收率范围;

– 如果可能,应当遵守特别注意事项及防护措施,或交叉参照;及– 如果可能,贮存中间体和原料药的指令,包括标签和包装材料及带有储存时间的特殊储存条件,以便保证实用性。

6.5 批生产记录(批生产和控制记录)

6.50 对每一种中间体和原料药都应当制作其批生产记录,并且其内容应当包括全部每一批生产和控制的有关资料。批生产记录在签发前应当核对,以便确保其是正确的版本,明了而准确的再现恰当的主生产指令。如果批生产记录是按照主文件的部分制作,该文件应当包含参照现行使用的主生产指令。

6.51 这些记录应当按照唯一的批号或标识号来编号,在签发时应有签字和签署日期。在连续生产中,产品编码与日期和时间可以作为唯一的标识,直到赋予最后的号码。 6.52 完整的批生产记录(批生产和批控制记录)上每一的重要步骤的文件应当包括: – 日期,时间,如果可能; – 使用主要设备的标识(即,反应釜,干燥器,磨粉机等);

– 每一批的具体特性,包括重量,体积,以及原料和中间体批号,或任何在制造中使用的返工物料; – 关键工艺参数的实际记录; – 履行的任何的取样;

– 关键步骤操作的操作者,直接监督员或核对人员签字;

– 工艺控制和实验室分析结果; – 恰当阶段或时间实际的收率;

– 对中间体或原料药包装和标签的描述; – 如果分销,原料药或中间体代表标签;

– 对任何偏差进行标注,评估,所实施的调查行为(如果可能)。如果调查报告另行存放,所参照调查报告;和 – 放行测试结果。

6.53 应当制订书面的对关键偏差,或一个不合格原料药或中间体批号的调查程序并执行。这种调查应延伸到其他可能与该不合格或偏差相关联的批号。 6.6 实验室控制记录

6.60 实验室控制记录应当包括所有从用于保证已经制订的规格和标准的测试行为得到的全部数据,包括检查和化验,如下:

– 对收到测试用样品的描述,包括物料的名称或来源,批号或其他区别码,取样日期,和收到用于检测样品的数量和日期,如果可能的话;

– 对于每一种使用的测定的陈述或参照;

– 用已经描述了的方法测定用样品的称量或量取的陈述;参考标准品,试剂和标准溶液的配制及测试数据或交叉参照;

– 完整地记录在每一个测试产生的原始数据,以及从实验仪器得到的曲线,图表和图谱,能正确地标识所分析的特定的物料和批号;

– 对所有与测试相关的计算进行记录,包括如,计量单位,转换因子,等价因子;

– 对测试结果进行陈述,并且如何将其与已经制订的质量标准相比较;

– 每一个测试的测试者签字,和测试日期;及– 表明原始记录已经被其准确地,全部地并按照规定审核的第二人的签字。

6.61 完整的记录应当保存用来:

– 对已经制订的分析方法的任何修改;

– 实验室仪器,设备,仪表,以及记录设备的定期校验; – 所进行的原料药稳定性测试;及– 超标数据(OOS)的调查。

6.7 批生产记录审核

6.70 应当制订书面的审核和核准批生产和实验室控制记录,包括包装和标签程序并执行,以便在该批中间体或原料药被放行或分销前确定其是否符合已经制订质量标准。

6.71 在一个原料药被放行或分销前,关键工艺步骤的批生产和实验室控制记录应当被质量部门审核和核准。非关键性工艺步骤的生产及实验室控制记录可由有资质的生产人员或其他部门根据质量部门核准的程序进行审查。

6.72 在放行之前,所有的偏差,调查以及超标数据报告应当作为批记录一部分审核。

6.73 质量部门可以委派给生产部门职责,并且授权来放

行那些除了生产用于外部分销产品之外的中间体。 7. 物料管理 7.1 控制通则

7.10 应当有书面的程序来阐明物料的接收,标识,待检,贮存,搬运,取样,检验,核准或拒收。

7.11 中间体和/或原料药的制造企业应当有一个对关键原料供应企业的评估体系。

7.12 应当从质量部门所核准的一个或多个供应企业,按照已经核准的质量标准采购物料。

7.13 如果一个关键原料的供应企业不是该原料的制造企业,中间体和/或原料药的制造企业应当了解该原料制造企业的名称和地址。

7.14 关键原料供应企业的变更应按照第13 章\"变更控制\"来进行处理。 7.2 接收及待检

7.20 一但收货,在验收之前,应当目视检验每一容器或每组包装容器的物料其标签是否正确(还要包括,如果供应企业用的名称与内部使用的名称不同,则应核对其相互关系),是否有容器损伤,密封损坏,以及其他表明开启或污染的证据。

物料应当在待检下留置,直至其被取样,恰当地检验或测试后,并且放行使用。

7.21 在到货的物料与已经存储的物料混合前(即,溶剂或地下仓库储存),物料应当恰当地鉴别是否正确,如果需要应做分析并放行。应当有防止到货物料错误地卸入现储存的仓库程序。

7.22 如果散装物料用非专用槽车运输,应当保证没有来源于槽车的交叉污染。即应当提供下列一个或多项的保证:

– 清洁证明;

– 分析痕迹量杂质; – 对供应企业审计。

7.23 大型储存容器,以及其多用途的附属设备,进料和出料管线,都应当恰当地进行标识。

7.24 应当指定特定代码,批号或收货代码,来标识每一种物料的容器或容器组(批)。这个代码应当用于记录每一批的处置情况。应当有一个系统来标识每一批的状态。 7.3 进厂的生产物料取样与检验

7.30 除去将在下面7.32 节中描述的物料之外,对每一批至少要进行一次鉴别检验。如果制造企业具有一个体系对供应企业进行评估,供应企业的分析证明可以用来代替其他的检验。

7.31 核准供应企业应当包括这样的一个评估,有足够的证据(即,过去质量历史)来证明该制造企业可以始终地提供符合质量标准的物料。在减少内部分析之前,应当对至少三个批号的物料全部分析。然而,最少应当在恰当的间隔进行全面分析,并与供应企业的分析证明相比较。应当在规定的期间核对供应企业的分析证明的可信度。 7.32 如果已经得到该制造企业的分析证明,并且其符合已经规定的质量标准,工艺助剂,危险或高毒性原料,其他特殊物料或转移给公司内部其他单位的物料,不需要对其再进行分析。应当对容器,标签和批号的目测,这将有助于对物料进行鉴别。如果这些物料缺乏就地检验,应当进行说明并记录。

7.33 样品应当能代表所取样物料的整批,取样方法应当具体规定将当取样容器数目,以及取样部位和每个容器取样量。取样容器数目和取样量应当取决于取样方案,需要考虑物料的关键性,物料的多变性,供应企业过去的质量历史以及分析所要求的量。

7.34 应当在规定的指定位置,用程序规定的方法取样,以便防止取样了的物料被污染和污染其他物料。

7.35 将取样品的容器应当小心开启,并随后重新封闭。应当对取过样的容器进行标记。 7.4 储存

7.40 物料应当以能够防止降解,污染和交叉污染的方式搬运和贮存。

7.41 纸版桶装,袋装或盒装原料应当离地贮存,并留出适当空间便于清洁和检验。

7.42 物料应当在能确保在一定期间其质量不受影响条件下贮存,一般应当按照最早的物料能被使用在先的方式进行控制。

7.43 某些装在适当容器中的物料,只要其标识能保持字迹清晰,并且容器在开启和使用前进行恰当地清洁,则可以存放在室外。

7.44 不合格物料应当在隔离系统下进行标识和管理,以防止非经授权而用于制造。 7.5 再评估

7.50 应当对物料进行恰当地再评估,以便确定其能够适于使用(如超期存放,暴露于热或湿环境下)。 8. 生产及中间控制 8.1 生产操作

8.10 用于制造中间体和原料药的原料应在不影响其适用性的条件下,恰当地称重或计量。称量和计量器具应当具有适用于其用途的精密度。

8.11 如果某物料被分出一部分留待以后生产中使用,应当使用恰当的容器来盛装该物料,并有下列内容的标识: – 物料名称,和/或代码; – 接收或控制码;

– 在新容器中物料的重量或体积,和– 如果可能,再评估或复检日期。

8.12 关键性的称重,计量或分装操作应当加以当证实,或采取等同的控制。使用之前,生产人员应当验明该物料确实是批记录中载明用于预定的中间体或原料药的物料。

8.13 其他关键活动应当证实,或采取等同的控制。 8.14 在指定的生产工艺步骤,实际产量应当同预期的产量相比较。应当根据以前的实验室,中试规模或制造的数据来制订恰当的预期产量范围。应当对关键工艺步骤产量的偏差进行调查,以确定受影响或受潜在影响批次的质量情况。

8.15 任何的偏差都应当进行记录和解释。任何关键的偏差都应当加以调查。

8.16 主要设备的工艺状况应当标示在每一个设备上或恰当的文件,计算机控制系统中,或二者其一。

8.17 对将返工或重新加工的物料应当有恰当的控制,以避免未授权使用。 8.2 时间

8.20 如果在主生产指令(参见6.41 节)中规定了时间,应当遵守这些时间,以便保证中间体和原料药质量。应当对偏差进行记录并且评估。有时完成一个反应或工艺步骤是由于工艺过程取样或分析决定,使工艺参数达到一个目标值时(即调整pH,氢化,干燥到预定的质量标准),这时,时间可能不恰当。

8.21 进一步加工所保存中间体应当储存在恰当的条件

下,以便保证其能够适合使用。 8.3 中间体控制与取样

8.30 对于那些造成中间体和原料药质量属性上变化的工艺步骤,应当制订书面的程序来监测该工艺,并且控制该工艺步骤的性能。工艺控制以及其接受标准应当根据开发阶段据得到的数据或历史数据的基础上制订。 8.31 接受标准及测试类型和程度可以根据所制造的中间体或原料药的性质,实施的反应或工艺步骤,以及工艺带给生产的产品质量变化程度决定。在早期的工艺步骤中可能不十分强调工艺控制,反之,在后期的工艺步骤中(即,分离,精制步骤),将十分严格强制。

8.32 关键的工艺控制(及关键的工艺监测)包括控制点和方法,应当以书面形式表达,并且经过质量部门核准。 8.33 工艺控制可以由生产部门有资质的人员执行,如果工艺调整范围在由事先质量部门核准的范围内,不需要质量部门的核准。所有测试和结果应作为批记录的一个部分全部存档。

8.34 应当以书面的程序来描述工艺控制中物料,中间体和原料药的取样方法。取样方案和程序应当基于科学的和良好的取样实践。

8.35 工艺控制中取样应当按照已经签署的程序进行,以便避免所取样物质与其他中间体或原料药被污染。应当制订保证样品在收集后的完整性的程序。

8.36 在履行监控和/或工艺调整为目的工艺控制中的测试通常不需要超标数据(OOS)的调查。 8.4 中间体或原料药的混批

8.40 根据本文件的目的,混批的定义是将相同规格的物料合并成均匀的中间体或原料药的工艺过程。在工艺过程中,一个批号的几个部分(即,从几个离心机来收集一个结晶批),或合并几个批号的部分用来进一步加工,则是生产工艺的一部分,不作混批考虑。

8.41 超出质量标准的批号不应当为了使其符合质量标准为目的而与其他批号相混批。即将混批的每一批物料应当是按照已经制订的工艺制造,并且在混批之前已经分别检验过的而符合适当的质量标准。

8.42 可接受的混批操作应当包括,但并不局限于: – 为增大批量混批多个小批号;

– 混批多个批的同一的中间体或原料药尾料(即,分离的相对小量的物料)形成一个单独的批号。

8.43 混批工艺应当充分控制并且记录,如果可能应当测试混批过的批号来确其认符合已经制订的质量标准。 8.44 混批工艺的批记录应当能够追踪混批前的各单独批号。

8.45 如果原料药的物理性质是关键性的(如,打算将原料药用于固体口服剂型或悬浮剂型),应当验证混批操作,来证明混批过批号的均匀性。验证应当包括对可能受到混批工艺影响的关键物理性质进行测试(如,颗粒度分布,堆积密度和敲击密度)。

8.46 如果混批操作可能对稳定性有不良影响,应当对混批后批号的稳定性进行测试。

8.47 混批好的批号失效日期或复检日期应当按照混批前最早尾料或批的的制造日期计算。 8.5 污染控制

8.50 如果有足够的控制,残留的物料可以带入相同的后续中间体或原料药批号中。例如,在微粉设备壁上的残留,出料后残留在离心机篮筐上的湿粉,在物料

进入下一步工艺时反应器中没有全部出料的液体或结晶。此类残留不应当导

致残留物的降解或微生物的污染,从而影响已经制订的原料药质量。

8.51 生产操作应当以防止其他物质污染中间体或原料药的方式进行。

8.52 在原料药经过精制处理后,应当防止被污染。 9. 原料药与中间体的包装及标签 9.1 总则

9.10 应当有书面的程序描述包装材料和标签的接收,标识,待检,取样,测试和/或检验,以及放行与搬运。

9.11 包装材料和标签应当符合已经制订的质量标准。不符合该质量标准的应当拒收,以便防止其用于不适合使用的操作中。

9.12 应当保存有每一次到的标签和包装材料记录,记录其接收,检验或分析以及验收或拒收。 9.2 包装材料

9.20 容器应当对中间体或原料药提供足够的保护,防止中间体或原料药在运输和建议的贮存条件下可能产生的变质或污染。

9.21 容器应当清洁,或按照中间体或原料药性质消毒,以便保证其适用于其使用的目的。这些容器应当是非反应活性,非加和性或非吸附性,以免改变中间体或原料药质量,使其不符合其规格。

9.22 如果重新使用容器,应当按照书面的规定步骤进行清洁,并除去或抹掉所有旧标签。 9.3 标签的发放和控制

9.30 应当只限于获许可人员进入贮存区。

9.31 应当使用程序来平衡标签发放,使用,和收回的数量,并评估需粘贴标容器的数量同发放的标签数量之间的差异。此种差异应当加以调查,调查应当由质量保证部门进行核准。

9.32 所有剩余的印有批号或涉及该批内容的标签都应当销毁。收回的标签应当以能防止混淆并提供适当标识的方式加以保留和贮存。

9.33 废弃的和过期的标签应当予以销毁。

9.34 包装操作中用于印刷标签的印刷设备应当加以控制,以确保所有印刷内容符合批生产记录中的内容。 9.35 应当仔细检查发放给某批的印刷好的标签,其标识是否正确,并是否符合主生产记录的内容。检查结果应当记录在批生产记录中。

9.36 所使用的印刷标签的代表张应当在附在批生产记录中。

9.4 包装与粘贴标签操作

9.40 应当有能确保所使用正确的包装材料和标签的书面程序。

9.41 粘贴标签操作应防止混淆。应与涉及到的其他中间体或原料药的操作之间应当有物理或空间的隔离。 9.42 用于中间体或原料药容器的标签应当注明名称或识别代码,产品批号,如果对保证中间体或原料药质量非常关键,应注明贮存条件。

9.43 如果中间体或原料药将运输到制造企业的物料管理系统控制的外部,制造企业的名称和地址,内装数量,具体的运输条件和具体的法规要求应当注明在标签上。对于有失效期的中间体或原料药,失效期应当在标签和分析证明上标注。对于有复检日期的中间体或原料药,复检日期应当在标签和/或分析证明上标注。

9.44 包装和粘贴标签设备应当在使用前及时进行检查,

以确定所有在下次包装操作中不需要的物料已被清除。此种检查应当在批生产记录,设备台帐或其它文件系统中进行记录。

9.45 应当对已经包装和粘贴标签的中间体或原料药加以检查,以便确保该批的容器和包装贴有正确的标签。检验作为包装操作的一个部分,检查结果应当记录在批生产或控制记录中。

9.46 运送到制造企业控制之外的中间体或原料药容器应当以这样的方式加封,如果铅封被破坏或者遗失,收货企业将能够警惕包装内的物料可能被变动。 10. 贮存和分发 10.1 入库程序

10.10 应当提供在恰当的条件下(如果需要,控制温度和湿度)贮存所有原料的设施。

对保持物料属性具有关键性的贮存条件应当加以记录。 10.11 除非另有其它系统可以防止待检的,不合格的,退回或召回的物料被误用或擅用,应当指定单独的存放区域以便暂时存放这些物料,直至确定其今后用途。 10.2 分发程序

10.20 原料药和中间体未经质量保证部门放行以前不应当分销给第三方。原料药和中间体在待检状态如果经质量部门授权并有适当控制和记录,可以在企业的控制范围内转移到其他部门。

10.21 原料药和中间体应当以其质量不受有害影响的方式进行运输。

10.22 原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在其标签上注明。

10.23 制造企业应当确保原料药或中间体的运输合同的受方(承包人)了解并遵从相关运输和储存条件。

10.24 应当存在一个可随时终止每批中间体及/或原料药的分售体系,以便在必要时方便其召回。 11. 实验室控制 11.1 控制通则

11.10 的质量部门应当具有可受其支配的,足够的实验室设施。

11.11 应当备有阐述取样,检验,物料核准或拒收,记录和存储实验室数据的书面程序。实验室记录应当按照第6.6 节要求进行保存。

11.12 所有的规格,取样方案以及分析程序都应当是科学的,完好的和恰当的,以便保证原料,中间体,原料药,标签以及包装材料能够符合其已经制订的质量和/或纯度标准。质量标准和分析程序应当与注册/申报向一致。可以增加注册/申报以外的质量标准。质量标准,取样方案以及分析程序,包括对其进行的变更,应当由恰当的部门起草并且由质量部门审核和核准。

11.13 应当根据已经接受的质量标准并与制造工艺相吻合来制订恰当的原料药质量标准。质量标准中应当包括杂质控制(即,有机杂质,无机杂质和残留溶媒)。

如果原料药已经有微生物纯度质量标准,应当制订并且符合总微生物与致病微生物的处置。如果原料药已经有内毒素质量标准,应当制订并且符合恰当的。 11.14 应当遵守实验室控制,并且在执行时进行记录。任何与上述描述相背离的行为应当记录和解释。

11.15 应当按照程序对任何超出质量标准范围的数据进行调查和记录。这个程序需要对数据进行分析,审核是否存在明显的问题,改正措施的实施,以及结论。在超出质量标准范围的数据有结论后,应当根据书面的程序重新取样和/或重新检验。

11.16 应当按照书面的程序制备试剂与标准溶液和粘贴标签。用对于分析试剂和标准溶液,应当恰当地使用\"用至\"日期。

11.17 制造原料药时应当恰当地得到基本参照标准品,应当记录每一个基本参照标准品的来源。记录应当有每一种原始参照标准品按照供应企业推荐要求进行储存和使用。如果存储条件与供应企业推荐的要求相符,从官方认可的来源得到的基本参照标准品通常不需要检验。 11.18 如果基本参照标准品不能从官方认可的来源得到,应当制备\"内控基本标准品\"。应当进行恰当的分析用于制订全面的鉴别和纯度的基本标准品。应当保存这些测试文件。

11.19 应当对二级参照标准品进行恰当的制备,鉴别,分析,核准和储存。每一批的二级应当在首次使用前与基本标准品进行比较其适用性。每一批的二级参照标准品应当定期的按照书面的方案进行再确认。 11.2 中间体和原料药的检验

11.20 对于每批中间体和原料药都应当进行相应的实验室检验,以确定是否符合标准。

11.21 应当制订由已经确定控制方法的生产工艺生产的每一种原料药典型批号中的已知和未知杂质描述的杂质概况。该杂质概况应当包括定性,或采用部分定性分析(即,保留时间),观察到的每一种杂质范围,每一种已经定性了的杂质分类(即,无机杂质,有机杂质,残留溶媒)。杂质概况通常取决于生产工艺和原料药的来源。来源于草药或动物组织的原料药通常不需要有杂质概况。生物技术方面考虑已经包括在人用药注册技术要求国际协调会议的Q6B 指南中。

11.22 杂质概况应当在恰当的间隔与药政申报的杂质概况,或者历史数据相比较,以便监测由于原料,设备操作参数或其他生产工艺的修改带给原料药的杂质改变。 11.23 如果对微生物质量有规定,应当对每批中间体和原料药进行恰当的微生物测定。

11.3 分析方法的验证 参见第12 章。 11.4 分析证明(检验报告/化验证书)

11.40 应当按照要求签发每一个批号的中间体和原料药可信的分析证明。

11.41 分析证明中应当提供中间体或原料药名称,如果可能包括其等级,批号,放行日期等信息。对于具有失效期的中间体或原料药,标签和分析证明上应当提供失效期。对于有复检日期的中间体或原料药,标签和/或分析证明上应当指明复检日期。

11.42 分析证明应当列明每一个与按照药典要求或客户需要相一致的各项检验,包括接受限度,以及所得到数值的结果(如果检验结果是数字结果)。

11.43 分析证明应当由质量部门授权人员签署日期并签字,并应显示原制造企业的名称,地址和电话。如果该分析是由重新包装企业或重新加工企业进行,则该分析证明应当注明重新包装企业/重新加工企业的名称,地址,电话,以及原制造企业名称作为参考。

11.44 如果重新包装企业/重新加工企业,代理人或中间人出具或以其名义出具新的分析证明,这些分析证明应当注明进行检验实验室的名称,地址和电话。还应当附注原制造企业名称和地址,以及原分析证明,并附有原分析证明作为副本。

11.5 原料药稳定性监测

11.50 应当有一个书面的,持续检验程序以监测原料药的稳定性特性,其结果应当用于确定其适当的贮存条件和复检日期或失效期。

11.51 用于稳定性试验的检测方法应当是验证过的,并是稳定性指示性的。

11.52 用于稳定性检验的样品应当储存在模拟上市容器的容器中。例如,如果上市原料药包装在纤维桶中的袋中,稳定性检测样品可包装在同样材料的袋中,放入同样材料的,相同或模拟的小桶中。

11.53 通常,头三批商业生产的批号应当用稳定性监测程序来确认复检日期或失效期。但是,如果以前的研究数据表明该原料药至少在两年内可望保持稳定,可以少于三个批次进行稳定性监测。

11.54 此后,每年至少将所制造的一批原料药(除非在这当年一批都没生产)应当加入到稳定性监测程序,并且至少每年一次进行检验,以便确认稳定性。

11.55 对于货架寿命较短的原料药,应当增加检测频率。例如,对于货架寿命为一年或更少的生物技术/生物药品或其他的原料药,稳定性检测样品得在前三个月每月一次检验,此后每三个月一次。当已经有的数据能确认该原料药不变质,可以考虑使用特别的检测间隔(即9 个月)。 11.56 如果可能,稳定性存储条件应当与人用药注册技术要求国际协调会议的稳定性指南要求的条件相一致。 11.6 有效期及复检日期

11.60 当一个中间体打算转移到制造企业物料管理系统控制之外时,并规定了失效期或复检期,应当有一个由稳定性信息来支持的失效期或复检日期(即公布数据/检验结果)。

11.61 一种原料药的失效期或复检日期应当在稳定性研究得到的数据基础上制定。

通常用复检日期,而非失效日期。

11.62 初步的原料药失效期或复检期可以在试验规模基础上制订,其条件是,(1)该试验批号应用的制造方法以及程序是模拟最后用于商业化规模制造生产方法,(2)原料药质量在商业生产规模上重现。

11.63 为了进行复检,应当取有代表性的样品。 11.7 留样

11.70 留样包装和存放是为将来潜在的对原料药质量进行评估,而不是用于原料药的稳定性检测。

11.71 恰当地标识的每一个留存的原料药批号样品应当保存到由制造企业制定的失效期后的一年,或该批号分销后三年之中较长的一个。对于具有复检期的原料药,相同的样品应当保留到该批号全部由制造企业分销后的三年。

11.72 留样应当存储在与原料药包装相同或与其等同的系统,或比商业包装能提供更多保护的系统中。应当保存有足够数量进行留样的样品,至少满足两次全部分析的量。如果没有收集到药典专论中,应当满足其两次全部规格的分析。 12. 验证

12.1 验证方针

12.10 企业的验证总方针,目的和方法,包括生产工艺验证,清洁方法验证,检验方法验证,工艺控制检验程序验证,以及计算机化系统验证,和负责设计,审核,核准的人员,各验证阶段文件都应当记录。

12.11 关键参数/属性应当通常在开发阶段或用历史数据进行确定,并应当规定可重复性操作必需的范围。这包括:

– 定义原料药产品关键属性项目;

– 确定可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数; – 测定每一种预期在日常制造中或工艺控制中使用的工艺参数的范围。

12.12 验证应当延伸到那些已经了解到其对原料药质量和纯度有关键影响操作上。 12.2 验证文件

12.20 应当制订书面的验证方案,阐明如何进行具体将实施的工艺验证。这个方案应当由质量部门和其他的制定部门审核并核准。

12.21 验证方案应当明确关键的工艺步骤及验收标准,以及将要进行的验证类型(即,回顾性验证,前瞻性验证和同步验证)和工艺运转次数。

12.22 应当拟定能与验证方案进行交叉参照的验证报告,以概括获得的结果,说明发现的偏差做出必要的结论,包括提出纠正偏差所必须的更改。

12.23 任何来对验证方案的偏差都应当记录及适当说明。

12.3 确认

12.30 在开始工艺验证活动之前,应当适当完成关键设备和辅助系统的确认。确认由下列活动单独或联合构成。 – 设计确认(DQ):用文件证实设施,设备或系统设计目的适合于使用目的。

– 安装确认(IQ):用文件证实安装的或修善的设备或系统与核准的设计,制造企业的建议,和/或用户要求相符。 – 操作确认(OQ):用文件证实安装或修善的设备或系统能够在预期的全部操作范围运行。

– 性能确认(PQ):用文件证实连接到一起的设备或系统能够按照已经核准的工艺方法和质量标准有效地并重现地执行。

12.4 工艺验证方法

12.40 工艺验证(PV)是一种用文件来证明其按照已经制订的操作参数范围内运行的工艺能够有效地并重现地产出预符合先确定的质量标准和质量属性的中间体或原料药。

12.41 有三种方法来进行验证。前瞻性验证是首选的方法,当其他方法可以使用时往往有例外。这些方法以及其适用性如下。

12.42 通常对12.12 节中定义的全部的原料药工艺都应当进行前瞻性验证。原料药的前瞻性验证应当在原料药制造最后制剂产品商业分销之前完成。

12.43 因为仅仅生产了有限的原料药批号,或者,不经常进行原料药生产,原料药批号是由已经验证过但修改了的工艺生产,难以从重复生产中得到数据时,可以使用同步验证。如果对生产的批号进行彻底监控和分析,在完成同步验证之前,可以放行和在商业销的售制剂药品中使用。

12.44 已经很好确立的工艺,在使用中没有因为原料,设备,系统,设施或生产工艺的变更明显地改变原料药的质量,作为例外可以适用回顾性验证。这种验证方法可以用于:

(1) 已经确定关键的质量属性和关键工艺参数; (2) 已经确立适当的工艺控制验收标准和控制;

(3) 没有明显的工艺/产品由于除操作者过错,与设备适用性无关的设备问题之外不合格;和(4) 已经确立现有由于原料药的杂质概况。

12.45 在回顾性验证中选择的批号应当具有对在审核期间生产的全部批号的代表性,包括任何不符合质量标准的批号,并应当有足够数量来证明工艺的连续性。可能要检测留样来获得回顾性地验证该工艺的数据。 12.5 工艺验证计划

12.50 应当根据工艺的复杂性或工艺变更的多少来决定验证时工艺运行次数。作为指南,对于前瞻性验证和同步验证,应当用三个连续并且成功生产批号,但是有可能需要增加工艺运行数量,来证明工艺的一致性(如,复杂的原料药工艺,原料药工艺耗时长)。对于回顾性验证,应当检测来源于十到三十个连续批号的数据来评估工艺的一致性,但是,如果有理由,也可以测定较少的批号。

12.51 在工艺验证研究中应当控制和监测关键的工艺参数,工艺参数如果与质量不相关,如减少能量消耗或减少使用设备而控制的变量,不需要包括在工艺验证中。 12.52 工艺验证应当确认每一种原料药的杂质概况都在规定的范围之内。如果可能,杂质概况应当是可比的或比历史数据,在工艺开发中测定的杂质概况或在主要的临床和毒性研究更好。

12.6 已经验证系统的定期审核

12.60 应当对系统以及工艺进行定期的评估,以便核实其仍以有效的方式运行。如果系统或工艺没有显著的变更,并且质量审核确认系统或工艺连续生产的物料符合要求的质量标准,这通常不需要再验证。 12.7 清洁验证

12.70 清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或工艺步骤。例如,在早期的生产中,设备清洁程序可能不需验证,在此遗留物可以在后续的精制过程中除去。

12.71 清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。

12.72 清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。

12.73 取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备的设计和/或工艺(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。 12.74 所使用的分析方法应当经过验证,具有检测检测残留物或污染物的灵敏性。

每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。

12.75 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。

12.76 进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。 12.8 分析方法验证

12.80 分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。但所采用的所有测试方法的适用性仍需在实际使用条件下加以证实,并且记录。 12.81 方法验证应当包括人用药注册技术要求国际协调会议规则中有关分析方法验

证的特征参数。所进行的分析方法验证程度应当反映分析的目的,以及原料 药生产工艺的阶段。

12.82 在开始对分析方法进行验证之前,应当考虑对分析设备进行恰当的确认。

12.83 对已验证分析方法的任何更改都应当保存完整记录。记录应当包括更改的理

由以及数据,以便用适当数据来证实此更改过程结果和已确定方法同样准确 可靠。

13. 变更控制

13.10 应当制订正式的变更控制系统,以便对可能影响原料药或中间体生产和控制的所有更改进行评估。 13.11 对于原料,质量标准,分析方法,设施,支持系统,设备(包括计算机硬件),工艺步骤,标签和包装材料,计算机软件进行变更应当提供识别,记录,恰当审核和核准的书面程序。

13.12 任何与GMP 相关联的变更提案,都应当由相应的组织进行拟定,审核和核准,并由质量保证部门审核和核准。

13.13 应当由于变更而对中间体或原料药的潜在质量影响进行评估。一个分类方法可能有助于确定为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试,验证和文件工作的程度。变更可以根据变更的性质和程度,以及变更可能对工艺产生的影响来分类(如,次要的或主要的)。应当用科学的判断来决定,为证明对一个已经验证工艺变更的可行性,什么样的附加测试和验证是适当的。

13.14 在实施已核准的变更时,应当采取措施确保所有受变更影响的文件都被相应地修改。

13.15 变更实施后,应当对变更后生产或检验的第一个批次进行评估。

13.16 应当评估关键工艺的变更对已确立的复检期或失效期的潜在影响。如果需要,用修改的工艺生产的中间体或原料药样品可以进行加速稳定性试验程序,和/或,加入到稳定性监测程序。

13.17 如果对已确定的生产及工艺控制步程序进行的更改可能影响原料药质量,应当通知现有剂型的制造企业。 14. 物料的拒收和再使用 14.1 拒收

14.10 如果中间体或原料药不符合已经制订的质量标准,应当对其进行标识和隔离。这些中间体或原料药可以按照下列所描述进行返工或重新加工。应当记录对拒收物料的最终处理结果。 14.2 返工

14.20 将不符合标准或规格中间体或原料药,返回工艺并用重结晶步骤,或其他适当的化学或物理处理步骤(即蒸馏,过滤,色谱,粉碎)的方式返工,如果这些工艺步骤是已经制订了的制造工艺的一部分,通常可以考虑接受。但如果此种处理用于大多数的批次,此返工应当做为标准制造工艺的一部分。

14.21 在工艺控制检测后证明某工艺步骤是没有完成,应当继续进行该步骤,是正常工艺的一个部分,这不应当考虑返工。

14.22 引入未反应的物料返回到一个工艺,并重新进行化学反应,可以认为是返工,除非这是已经制订工艺的一个部分。应当对此种返工进行仔细的评估,以便保证中间体或原料药的质量不由于潜在形成的付产物以及过度反应物料的影响。 14.3 重新加工

14.30 在决定不符合已经制订的规格标批号重新加工之前,应当进行调查来确定不符合的原因。

14.31 应当对重新加工过的批进行恰当的评估,测试,如果需要,稳定性测试并记录,以证明重新加工的产品具有与原工艺的产品相同的质量。同步验证对于重新加工程序通常是恰当的验证方式。在此,允许有一个方案来定义从新加工程序如何进行,以及预期结果。如果仅仅是将一个批号重新加工,那么一个书面的报告,一旦认为该批可以接受,即可批放行。

14.32 应当有一个程序对每一批重新加工过批杂质概况与已经确立的制造生产批的杂质概况进行比较。如果日常分析方法对于重新加工过批的属性不充分,应当进行附加的方法。

14.4 物料及溶剂的回收

14.40 只要回收方法经过核准,并且所回收的物料符合其使用标准,可以进行反应物,中间体或原料药(从母液或滤液中)的回收。

14.41 如果回收程序是受控制的并受监测的,以便保证溶剂在重新使用或与其他溶剂混合之前符合恰当的标准,对溶剂可以进行回收,并使用于相同的或不同的工艺中。 14.42 如果有足够的检测来证明其适用于所有即将使用的制造工艺,新鲜的和回收的溶剂或试剂可以合并。 14.43 使用回收溶剂,母液和其他回收物料应当有足够的记录。 14.5 退回

14.50 应当对所退回的中间体或原料药进行标识和隔离。

14.51 如果在退回之前或期间,所退回的中间体或原料药的储存或运输条件或者其包装容器的状况可能对原料药质量产生影响,退回的中间体或原料药应当相应地进行返工,重新加工或销毁。

14.52 应当有所退回中间体或原料药的记录。每一次退回文件应当包括:

– 收货人的名称和地址;

– 中间体或原料药的批号,以及退回的数量; – 退回的原因;

– 退回中间体或原料药的使用或处置。 15. 投诉和召回

15.10 所有与质量相关的投诉,无论以口头或书面方式收到,都应当根据书面程序进行记录和调查。 15.11 投诉记录应当包括: – 投诉者的名称和地址; – 提交该投诉者名称(和,如果可能,抬头)与电话号码; – 投诉的种类(包括原料药的名称以及批号); – 收到投诉的日期;

– 初步采取的措施(包括日期和执行措施者的身份); – 下一步采取的任何措施;

– 对原投诉者提供的回复(包括送达日期);和– 对该批中间体或原料药的最后处置。

15.12 投诉记录应当加以保存,目的在于评估其趋势,所涉及产品的发生频率和严重性,以便在必要时采取其它的即时的纠正措施。

15.13 应当有书面程序规定在何种情况下考虑中间体或原料药应当被召回。

15.14 召回程序应当指定参与评估资料的人员,启动召回的方法,召回应当通知到的对象,以及召回物料的处理方法。

15.15 严重或潜在威胁生命的事件应当通知地方,国家,和/或国际当局,并征求其建议。

16. 合同制造企业/委托生产厂(包括试验室)

16.10 所有合同制造企业(包括试验室)应当遵守本文件所定义的《药品生产质量管理规范》,特别应当考虑防止交叉污染和保持可追踪性。

16.11 合同供方应当对所合同制造企业(包括试验室)进行评估,以确保在合同规定地点进行特定生产操作按照《药品生产质量管理规范》要求进行。

16.12 合同供方和合同受方之间应当有经过核准的书面合同或正式协议,其中详细规定各方的《药品生产质量管理规范》责任,包括品质量措施。

16.13 合同应当允许合同供方对合同受方的设施进行《药品生产质量管理规范》符合性审计。

16.14 如果允许分包,未经合同供方事先的评估和核准,合同受方不应当将合同中的任何工作转交给第三方。 16.15 制造和实验室记录应当保存在活动地点,并随时可得。

16.16 除非通知合同的供方,并得到其核准,才能对工艺,设备,检验方法,质量标准,或其他合同要求进行变更。 17. 代理商,经纪人,贸易商,经销商,再包装商与再粘贴标签企业 17.1 适用性

17.10 本节适用于除原制造企业之外,所有参与贸易,和/或拥有,重新包装,重新粘贴标签,处理,分销或存储中间体或原料药的各方。

17.11 所有的代理,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,和重新粘贴标签企业应当遵循本文件定义的《药品生产质量管理规范》。

17.2 经销的原料药和中间体可追溯性

17.20 代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,和重新粘贴标签企业应当保持完整的其所分销的中间体和原料药可追踪性。应当保存文件并应当包括: – 原制造企业的标识; – 原制造企业的地址; – 采购定单;

– 提货单(运输文件); – 收货文件;

– 原料药或中间体的名称或命名; – 制造企业批号;

– 运输以及分销记录;

– 所有可信的分析证明,包括原制造企业的分析证明;

– 复检日期和失效期。 17.3 质量管理

17.30 代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,和重新粘贴标签企业应当制订并贯彻一个已在第2 章详细描述的文件的,有效的质量管理体系。

17.4 原料药和中间体的重新包装,重新粘贴标签以及存放

17.40 原料药和中间体的重新包装,重新粘贴标签以及存放应当在恰当《药品生产质量管理规范》,正如本规范条文的控制下进行,以便避免混淆以及原料药或中间体遗失其属性或纯度。

17.41 应当在合适的环境条件下进行重新包装,以便避免污染和交叉污染。 17.5 稳定性

17.50 如果将原料药或中间体重新包装在与原料药或中间造企业不同类型的容器内,为了证明指定的失效期或再复检期,应当进行稳定性研究。 17.6 信息传递

17.60 代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,与重新粘贴标签企业应当传递从原料药或中间体收到的全部质量或药政信息给其用户,并将其用户信息转交给中间体或原料药制造企业。

17.61 提供原料药或中间体给用户的代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,及重新粘贴标签企业应当提供原始原料药或中间造企业的名称以及批号。 17.62 如果需要,代理同样应当提供原始原料药或中间造企业的身份给药政当局。原始制造企业可以直接或通过授权的代理回答药政当局,这取决于原料药或中间体原始制造企业与所授权代理在法律上的关系。(在此文中\"授权\"”指由制造企业授权)。

17.63 应当符合在11.4 节中对分析证明的具体指南。 17.7 处理投诉和召回

17.70 对于所有与其相关的投诉和召回,代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,及重新粘贴标签企业应当保存在15 章详细规定中的投诉和召回记录。

17.71 如果情况允许,代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业和重新粘贴标签企业应当同中间体或原料药原始制造企业一道审阅投诉,以确定是否应当与其他可能收到原料药或中间体的用户,或者药政部门采取进一步措施。应当由恰当的一方对造成投诉或召回进行调查并记录。

17.72 如果投诉涉及到原料药或中间体的原始制造企业,代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,和重新粘贴标签企业应当保存记录,包括从原始原料药或中间造企业处得到的回复(包括提供信息的日期)。 17.8 处理退回

17.80 退回应当按照14.52 节中详细规定进行处理。代理商,经纪人,贸易商,经销商,重新包装企业,及重新粘贴标签企业应当保存退回的原料药或中间体的文件。 18 细胞繁殖/培养发酵生产的原料药(略) 19. 临床试验原料药 19.1 概述

19.10 并非本指南的前面章节中所有控制都适用于制造开发阶段临床实验用新原料药。19 章提供的具体指南仅仅适用于这种情况。

19.11 用于生产临床试验用原料药的生产控制应当与含有该原料药的药品的开发阶段一致。工艺和检验程序应当随着工艺知识的积累,从前期临床阶段到临床阶段的药品临床测试的发展,提供变更的可能性。一旦药物的开发到了为用于临床试验的药品生产原料药的阶段,生产者应当确原料药是在适的设施中,采用保证原料药质量的适当生产和控制程序生产的。 19.2 质量

19.20 在临床试验原料药生产中应当采用适当的质量保证措施和药品生产质量管理规范观念,有核准各批次的适当机制。

19.21 应当设立于生产的质量部门,以确定每批用于临床的原料药批准或拒绝。

19.22 一些通常由质量部门履行的检验功能可以由其他部门进行。

19.23 质量措施应当包括原料,包装材料,中间体和原料药的检验系统。

19.24 应当对工艺和质量问题进行评估。

19.25 应当对临床实验用原料药的标签进行适当的控制,并将物料标明用于研究。 19.3 设备与设施

19.30 在临床开发的所有阶段,包括用于临床原料药制造的小型设施或实验室,应当提供确保设备经过校验,清洁并适于使用的程序。

19.31 使用设施的程序应当确保物料以能够使污染和交叉污染降低到最小程度的方式处理。 19.4 原料控制

19.40 用于临床实验的原料药生产的原料应当通过检验来进行评估,或者凭供应企业的品质检验证接收,并进行鉴别检验。如果物料是危险性的,应当提供供应企业的分析。

19.41 在一些实例中,在使用之前,原料的适用性可以根据小规模反应(即使用实验)接受性判断,而不是仅根据分析检验。 19.5 生产

19.50 临床原料药生产记录应当用实验室手册,批记录或其他适当的方式记录。这些文件中应当包括所有的生产物料,设备,工艺和科学观察的信息。

19.51 预期产量同商业化生产的预期产量相比可能更具变异性,更不确定。无需对产量变化进行调查。 19.6 验证

19.60 对用于生产临床实验用的原料药进行工艺验证通常是不恰当的,在仅有单一的批次原料药生产,或在原料药开发中工艺变更,重复将是困难或不可能的。

为保证开发中的原料药质量,应当将控制,校验,以及适当的设备认相结合。

19.61 当生产的批次用于商业用途,即使这些批号是探索,或小规模产品,验证应当根据第12 章进行。 19.7 变更

19.70 在临床开发期间,可望进行工艺变动,这是因为有知识的获得和生产规模要扩大。在生产,规格或检验方法的每一变更都应当进行详细的记录。 19.8 实验室控制

19.80 为评估某批临床试验原料药而旅行的分析方法可能没有经过严正,但其应当具有科学上的正确性。

19.81 应当有留样的保存系统。该系统应当确保留样质量在原料药的使用被核准,终止或中断后能保存足够长的时间。

19.82 定义在第11.6 节中的失效期或复检日期适用于

现有用于临床实验原料药。

对于新原料药,第11.6 节通常不适用于早期的临床实验。

19.9 文件

19.90 应当有一个体系以保证在临床试验原料药的开发和制造期间获得的资料被记录下来并有效。

19.91 用于支持临床试验原料药获得放行的分析方法的开发于实施应当适当加以记录。

19.92 当采用保存生产和控制记录的体系。该体系应当保证记和文件录在原料药应用被核准,终止或中断后能保存一定时间。 20. 术语

接受标准 Acceptance Criteria

数据的限度或范围,或其他用于接受检验结果的恰当计量。

原料药(或药用物质) Active Pharmaceutical Ingredient (API) (or Drug Substance)

任何目的在于制造医药产品的物质或混合物,如果用于药品生产,其成为药品中的活性物质。这些物质有药理活性,或在诊断,治疗,缓解,处理,预防疾病,或能够影响人体的结构或功能。

原料药起始原料 API Starting Material

用于生产原料药,具有明显的结构碎片组合进入原料药结构的一种原料,中间体或原料药。一种原料药起始原料可以是商品,一种可以从一个或多个供应企业处按照合同或商业协议采购的物料,或内部生产。原料药起始原料通常具有特定的化学物理性质和结构。 批 Batch (or Lot)

一个或一系列工艺过程中所生产的一定数量的,在规定范围内为均质的物料。在连续生产中,一个批次必须与生产的限定部分一致,并以其应有的均一性为属性。批量可规定为固定数量或固定时间内生产的数量。 批号 Batch Number (or Lot Number)

用于识别一个批次的一组区别性的数字和/或字母组合,从中可确定生产和分销历史。 微生物负荷 Bioburden

出现在原料,原料药起始原料,中间体,原料药中微生物水平或类型(即,有害或无害)。不应当认为微生物量为污染,除非其水平已经超过或已经检出有害微生物。 校验 Calibration

证明某个仪器或装置在一定量程范围内所测得的结果与标准数据或跟踪数据相比处于规定限度内。 计算机系统 Computer System

用来执行特定的功能或功能组的由一组硬件构成,相关软件,设计和装配。

计算机化系统 Computerized System 一个工艺或操作由计算机系统完成。 污染 Contamination

在生产,取样,包装或再包装,贮存或运输过程中,化学杂质或自然微生物的或外来

物质进入原料,中间体或原料药。

合同托制造企业 Contract Manufacturer

制造活动由其他的制造企业以原制造企业的名义进行。 关键 Critical

工艺步骤或工艺条件,检验要求或其它有关参数或项目必须符合预定的标准,才能 保证原料药符合其质量标准。 交叉污染 Cross-Contamination

一种原料或产品对另一原料或产品的污染。 偏差 Deviation

与核准的指令或制订的标准相背离。

药(医药)产品 Drug (Medicinal) Product 最后直接包装用于市场分销的剂型(参见Q1A)。 药用物质 Drug Substance 参见原料药

失效期 Expiry Date (or Expiration Date)

原料药包装容器/标签上注明的日期,表示原料药在规定条件下贮存时预计可保存的时间,超过这一期限则原料药不应再使用。 杂质 Impurity

原料药中任何不同于原料药化学结构的成份。 杂质概述 Impurity Profile

原料药中含有的已验明和未验明杂质的描述。

工艺控制 In-Process Control (or Process Control) 在生产过程中,为了监测,如果可能,调节工艺,和/或,用于保证中间体或原料药与其规格一致而进行的检验。 中间体 Intermediate

原料药合成过程中产生的,必须经过进一步分子变化才能成为原料药的物料。中间体可能或不被分离。(注:本指南仅关注那些在公司定义的原料药起始点后生产中间体。) 批 Lot

参见(Batch)

批号 Lot Number 参见(Batch Number) 制造 Manufacture

物料的接收,生产,包装,再包装,粘贴标签,再粘贴标签,质量控制,放行,贮存和原料药的分销以及相关控制等全部操作。

物料 Material

对使用原料的总称,(起始原料,试剂,溶剂),工艺助剂,中间体,原料药,以及包装和标签材料。 母液 Mother Liquor

结晶或分离工艺后剩余残留液。母液可能含有没有反应的物料,中间体,微量原料药和/或杂质。母液可能在后续的工艺中使用。

包装材料 Packaging Material任何于在储存和运输中保护中间体或原料药的材料。 程序 Procedure

对于要进行的操作,应采取的预防措施以及所采用的直接或间接涉及中间体或原料药生产的标准的描述。 工艺助剂 Process Aids

除溶剂之外,中间体或原料药生产中用作辅助,本身不参与化学或生物学反应的物料(即,过滤助剂,活性炭等)。 工艺控制 Process Control

参见工艺控制 (In-Process Control) 生产 Production

原料药从接收原料,经工艺处理到原料药包装所涉及的所有操作。

确认 Qualification

证明和文件化设备或辅助系统安装良好,工作正常并确实产生预期结果的行为。

确认是验证的一个部分,但是单独的确认步骤不是工艺验证。

质量保证 Quality Assurance (QA)

以确保所有原料药达到其使用质量标准为目的而进行的全部组织安排。

质量控制 Quality Control (QC)

对所符合的质量标准进行核对或测试。 质量部门 Quality Unit(s)

于生产履行质量控制和质量保证职责的组织。其可以分为质量保证和质量控制部门,或单独部门或组,这取决于组织结构和大小。 待检 Quarantine

物料从物理上或以其它有效方式被隔离,表示未做出核准或拒收决定的状态。 原料 Raw Material

对于生产中间体或原料药用的起始原料,试剂和溶剂的总称。

基本参照标准 Reference Standard, Primary

一个已经经过一套广泛的分析测试具有高纯度的物质。这种标准可以是(1)从官方认可来源得到,(2)由的合成制备,或(3)从现有生产的高纯度物质得到,或(4)由进一步对现有生产物质精制得到。

次参照标准 Reference Standard, Secondary

一个已经制订质量和纯度,并与基本参照标准相比较,在日常实验室分析中作为参照标准的物质。 返工 Reprocessing

将不符合标准或规格的中间体或原料药返回前工艺,再次进行结晶步骤或其他恰当的物理或化学处理步骤(即,蒸馏,过滤,色谱,磨粉)这些已经制订的生产工艺。工艺控制检测后继续工艺步骤证明这个步骤不完全,可以认为是正常工艺的一个部分,而不是返工。 复检日期 Retest Date

为确定物料仍可使用而对原料药样本进行重新检验的日原则

无菌药品制造以特殊要求为条件,以使得微生物,微粒和热源污染的风险最小。其很大程度上要取决于所涉及到人员技术水平,培训与态度。质量保证特别重要,这个类型的制造,必须严格遵守小心建立的并经过验证的生产方法和工作程序。不能单独依靠无菌与其它质量方面测试来取代最终过程或成品测试。 注:

本指南没有制订测定空气,表面等微生物与微粒洁净度的详细方法。请参阅欧洲标准或国际标准CEN/ISO 标准及药典资料。 总则

1. 无菌产品制造应当在洁净区域内进行,进入这些区域内的人员,和/或,设备与物料,应当通过气闸室。洁净区必须保持一定的洁净级别标准,空气必须通过适当效率过滤器供给。

2. 各种部件准备,产品准备与灌装,应当隔离的洁净区进行。制造操作分为两类,第一类是产品最终灭菌型,第二类是部分过程或全过程的无菌操作型。

3. 无菌产品制造洁净区,按照所需要的环境特性进行分级。每一步制造操作,在操作状态,对环境有相应的洁净

期。

重新加工 Reworking

将不符合标准或规格的中间体或原料药用一个或多个不同于规定生产工艺的步骤进行处理以使其质量符合要求(如:用不同溶剂进行再结晶)。 签名 Signature (signed)

执行特殊行为或审核的个人记录。该记录可以用起始字母,全部手写签字,个人图章,或授权加密电子签字。 溶剂 Solvent

原料药或中间体合成过程中用做制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。 质量标准 Specification

一个测定目录,参照分析程序,适当数字化的范围的接受标准,或其他实验描述的数据。作为使用,对一种物质制订确认数据应当接受。《符合标准》意味此物质按照分析程序目录测定,符合所列的接受标准。 验证 Validation

能高度保证某一特定工艺,方法或系统将始终如一地事先决定的接受标准的文件化程序。 验证方案 Validation Protocol

说明如何进行验证和定义接受标准的书面计划。例如,生产工艺验证方案可以验证工艺设备,关键性工艺参数/操作范围,产品属性,取样和采集的检验数据,验证操作次数,以及合格的检验结果。 预期收率 Yield, Expected

根据先前实验室,探索规模,生产数据得到,在恰当生产阶段理论预期得到物质的数量或百分比。 理论收率 Yield, Theoretical

在任何恰当的阶段,根据所使用物质的量,在生产中没有任何损失和误差时,生产得到的量。

附录1：无菌药品的生产

级别的要求,以使对所处理的物料或产品造成粉尘或微生物的污染最小。

为达到\"动态\"的条件,这些区域在设计上要达到\"静态\"安装状态的空气洁净度。\"静态\"设备已经安装并运行中,生产设备就位但是没有操作人员在场。\"动态\"是指在设备正常运转状态下和有规定的工作人员在场的情况下。 应当对每个清洁室或每套清洁室都分别确立\"静态\"和\"动态\"。

无菌产品制造有4 个环境级别:

A 级:高风险操作区,如,灌装区,加盖区,安瓿与瓶开口区,进行无菌连接。通常这种条件用层流空气工作点来提供。在开放的洁净室的工作点上,层流气六系统应该能提供风速为0.36-0.54m/s(指导值)的均匀气流。应当证实并验证保持的层流。

密封隔离器以及手套箱内可采用单向低速气流。

B 级:对于无菌准备和灌装,B 级区域是A 级区域的背景环境。

C 级和D 级:无菌产品非关键制造步骤的洁净区。 4. 洁净室和洁净空气设备应按EN/ISO144-1 划分级别。应从日常工艺环境监测的要求明确划分级别。下表规定了每一级别允许的最多空气微粒数。

5. 为了达到A 级区域划分的要求,应当对于每一个取样降低。应当通过相临的A 级与B 级区域之间隔离的有效位置至少取1m3 样品。对于A 级的区域的气载颗粒为性来决定颗粒监测系统的重要性。应当对B 级区域频率ISO-4.8 规定的≥5.0μm 的限度。对于B 级(静态),空与适当的取样量进行监测,其能捕获污染物水平变更以气符合颗粒分类为ISO-5,同时考虑颗粒大小。对于C 级及系统恶化并且如果超出警戒限度触发报警。

(静态与动态),气载颗粒分类分别为ISO-7 与ISO-8。对11. 气载微粒监测系统可能包括微粒计数器,一个于D 级(静态),气载颗粒分类为ISO-8。EN/ISO144-1 顺序存储取样点通过多头管连接单一计数器的网络,或在方法上,根据级别中需考虑的最大微粒数的限度与收二者的结合。所选择的系统必须与所考虑的颗粒大小相集数据方法评估,须同时确定最少取样位置以及取样的适应。如使用遥控采样系统,必须考虑管的长度和转弯半量。 径对微粒在管中的损失。所选择的监测系统应该考虑到6. 应当在分级区使用取样管较短的手提式粒子计数仪,在制造操作中所使用的物料呈现出的

因为远程控制系统的管路比较长,≥5.0μm 微粒沉降率风险,如所涉及到的活生物或放射性药物。

相对高。在单向流系统中,应使用等动力学的取样探头。 12. 当采用自动系统时,监测取样量通常是所用系统取7. 在正常操作,模拟操作或在作为最坏条件模拟要求的样速率的函数。监测时的取样体积没有必要与正式洁净培养基灌装可以证明\"动态\"分类。EN/ISO144-2 提供室与洁净空气设备的取样体积相同。 了证明连续符合设定洁净级别所需测试方法的信息。 13. 在A 与B 级区域,对≥5.0μm 微粒浓度的监测特别洁净间和洁净空气设备监测 重要,因为它是失败和故障早期诊断的手段。有时,由于8. 应当对洁净室和洁净空气设备的运行实施监测,并根电子噪音,光散射或二者并存的偶发事件等,≥5.0μm微据正式的风险分析研究以及在洁净市,和/或,清洁空气粒和计数可能是仪器偶然的误报。然而,连续或周期性出设施分类中得到结果来进选点。 现计数超标,可能是污染的先兆,应予调查。它可预示9. 对于A 级区域,应当对关键过程的全过程,包括设备HVAC,灌装设备存在故障,也可以是设备调试不当或运行安装,的颗粒采取监测措施,除了已经证实的在过程中污异常的标志。 染物,这些污染物可能损坏颗粒计数器或呈现危害,如,14. 生产操作全部结束无人状态,在15-20 分钟(指导值)活微生物与放射性危害。在日常监测设备设置操作在此短时间\"自净\"后,应当达到在表中给出的\"静态\"颗粒限的情况下应事先暴 度。

露到风险。在模拟操作过程中也应实施监测。在A 级区,15. 应当对C 级与D 级按照质量风险管理的原理进行动应当监测如所有捕获的干扰,瞬间现象以及任何系统恶态下监测。其要求与报警/行动限度应基于操作性质,但化,以及如果超出警戒限度触发报警。在灌装点在灌装过应达到建议的\"自净期\"。

程可能不能证明低水平的≥5.0μm 颗粒,由于产品本身16. 其它特性,诸如,温度与相对湿度,取决于产品及操产生颗粒或小滴是可以接受的。 作的性质。这些参数不应对规定的洁净度标准造成影响。 10. 建议B 区也采用类似的系统,尽管取样频率可适当

17. 在不同级别所进行操作例子在下列表中给出(参见25 到38 段)。

18. 对无菌操作进行监测时,应当经常使用沉降皿,空气定量法和表面取样(棉签或接触皿)等方法。在操作中的所用的取样方法应当不影响区域的的保护。当审核用于最终产品放行的批记录时,也要考虑环境监控的结果。在关键操作后,要对人员和设施的表面进行监控。在非生产操作状态下,包括在系统的验证,清洁或消毒后,要进行微生物的监控 。

19. 在操作中的清洁区域微生物监测限度推荐如下:

注:

(a) 此为平均值 (b) 单个沉降皿放置的时间可以少于4 小时

20. 对尘埃粒子和微生物的监控结果,要设置适当的警戒限度和措施限度。当超出这些限度时,操作规程应说明需要采取的措施。 隔离系统技术 • 设备设计与确认; 21. 在加工区域采用隔离技术设施使人的干扰最小化,• 在线清洁和在线消毒的验证与可重现性; 会显著降低周围环境微生物污染无菌制造产品的风险。• 设备处于的清洁室背景环境; 有很多隔离器和传递设施的设计。隔离器与背景环境应• 人员的培训与着装;

当设计成保证各区域相应的空气质量要求。隔离器建造• 设备关键区域干扰,包括灌装前任何无菌安装。 材料,多少有些易于穿孔和泄漏。传递设施可以是单门或最终灭菌产品 双门设计,来结合无菌机制的全封闭系统。 28. 为了降低微生物和微粒污染的风险,准备部件与大22. 物料进出的传送单元是最大的潜在污染源之一。通多数产品应当在最少D 级进行,适用于过滤和灭菌。如果常隔离区内是高风险操作的局部区域,尽管已经认识到产品的微生物污染的风险很高或不寻常(如产品易生菌,层流气流不可能存在于所有隔离设施的工作区内。 或灭菌前要长时间存放,不能主要地在密闭容器中加工),23. 背景环境所需要的空气别取决于隔离器的设计与应那么准备应在C 级环境进行。 用。要控制无菌生产的背景环境,并且最低为D 级。 29. 最终灭菌产品的灌装最低要在C 级环境进行。 24. 只有在经过适当的验证之后,隔离器才能使用。验证30. 如果产品处于环境污染不寻常的风险,例如:灌装速应当考虑所有隔离妻技术的关键因素,如,隔离室的内部度慢,使用大口容器,或密封前要暴露多于几秒钟,灌装与外部(背景)空气质量,隔离室的消毒,传递过程和隔离要在C 级背景下的A 级区域进行。在灭菌前,软膏,霜剂,器的完整性。 混悬剂,栓剂的准备和灌装应在C 级环境进行。 25. 应当进行常规监测,并且应当包括对隔离器与手套/无菌配制 袖系统经常性泄露测试。 31. 清洗后的部件要在最低D 级环境下处理。处理无菌吹/灌/封技术 起始物料与部件,除非将在后面的过程中进行灭菌或采26. 吹/灌/封单元都安装在一台专用的设备上,连续运用微生物滞留过滤器过滤除菌,应当在B 级环境下的A 转完成从热塑材料吹成容器,然后灌装,密封一次自动完级区处理。

成。吹/灌/封设备用于配备了有效的A 级空气流的无菌32. 准备在工艺中用过滤灭菌的溶液,应当在C 级环境生产时,假如使用A/B 级的工作服,设备可以安装在最低下进行;如果不过滤,要在B级环境下的A 级区处理。 C 级的环境里。 33. 通过无菌方法制备产品,要在B 级环境下的A 级区静态时环境必须符合可行限度和非可行限度,动态时只处理和灌装。

要求符合可行限度。用于生产终端灭菌产品时,吹/灌/封34. 在完成加盖前,半密封容器的传递,如在冻干中使用设备必须安置在最低D 级环境中。 的, 要么在B 级环境下的A级区进行,要么在B 级环境中27. 因为这是特殊技术,应当特别注意至少如下几点: 的密封的转移托盘中进行。

35. 如产品有暴露和不再进行灭菌,无菌的软膏,霜剂,混悬剂,栓剂和乳剂的准备和灌装,要在B 级环境下的A 级区处理。 人员

36. 只有工作需要的最低人数可以进入洁净区,这对无菌过程特别重要。检查和控制都要尽可能在洁净区外面进行。

37. 所有在这些区域工作的人员(包括与清洁和维护相关的人员)都应当定期接受与正确的无菌药品制造有关的纪律培训。这些培训应当包括卫生和微生物学的基本知识。当外来的没有接受培训的人员(如,建造或维修承包商)需要进入时,应当特别注意给予指导和监督。 38. 从事动物组织加工处理或微生物培养的人员,不包括制造在用的物料人员,除非遵照严格明确的进入程序,不可进入无菌产产品区域。

39. 高标准的人员卫生和清洁度是基本要求。要指导无菌制造所涉及人员及时报告可能产生任何异常脱落或异常类型污染情况;期望对此状况定期进行健康检查。对可能带来微生物污染的人的处理措施,要由指定的合格的人员作出决定。

40. 在洁净区内不准戴手表,首饰和化装。

41. 应当按照书面程序更衣和洗涤来使洁净区工作服污染或将污染物带进洁净区最小化。

42. 工作服及其质量应当适应工艺与工作场区域洁净级别。要正确穿戴,防止对产品产生污染。

43. 没一个级别所要求的服装描述在下面给出:

• D级:头发及,如果相关,胡须要覆盖。应当穿戴一般工作服和合适的工作鞋或鞋套。应当采取适当措施避免污染物从外界进入洁净区。

• C级:头发及,如果相关,胡须要覆盖。应当穿戴一件或两件套裤式,袖口收拢,高领的工作服,穿合适的工作鞋或鞋套。这些工作服都不应当脱落纤维或颗粒。

• A/B 级:头套要完全覆盖头发及,如果相关,胡须;并应当收紧在工作服领子内;应当带面来防止液体喷射。应当戴恰当消毒后的,不脱落粉尘的橡胶或塑料手套,灭菌或消毒的鞋子。裤腿要塞进鞋子里,衣服袖口要塞进手套内。保护工作服要不脱落任何纤维或颗粒,并阻隔身体产生的颗粒。

44. 户外的衣服不应带进通向B 级和C 级的更衣室。在A/B 级区域工作的各个岗位工作的人员,应当穿戴清洁无菌保护服(经过灭菌或充分消毒)。在操作中应当对手套定期消毒。每班都要更换口罩和手套。

45. 洁净区工作服的清洁和处理的方法,应当聚集随后又会脱落的污染物。这些操作要按照书面规程。要求这些工作服最好在各自的洗涤设施进行处理。对工作服不适当的处理方法会损害纤维,增加颗粒脱落的风险。 厂房

46. 在洁净区,所有暴露的表面都应当光滑,不透水的和不破裂,以使脱落以及粉尘和微生物的累积最小,并能经得起反复使用清洁剂和消毒剂。

47. 为减少粉尘累积并且易于清洁,不能有清洁不到的凹处,并且突出物,支架,厨柜和设备最小。门的设计要避免难清洁凹处。由于这个原因,不宜用拉门。 48. 吊顶应当密封,防止来自上面空间的污染。

49. 管道与其它设施安装不应当得产生凹角,未密闭的开放以及不易清洁表面。

50. 用于无菌制造的A/B 区不得设水池和地漏。其它区域的设备与水槽与排水系统间应安装空气断开。低洁净级别室的地漏要有水弯或水封防止倒流。

51. 更衣室应当设计成气闸室并使用,提供不同阶段更衣的物理隔离,以便减少对保护服装微生物和尘埃粒子污染。更衣室应当用经过过滤的空气有效冲洗。更衣室最后阶段应当与所进入的区域的洁净级别(静态)相一致。最好在进入洁净区和离开洁净区时使用不同的更衣室。一般洗手设施应当在更衣的第一阶段。

52. 气闸室的两个门应不能同时打开。应当有联锁装置,或视觉或听觉的报警装置,防止超过一个的门同时打开。 53. 过滤空气要对周围低级别区域保持相对的正气压和气流,并有效地冲洗整个区域。相邻的不同级别的房间要保持10 到15 帕斯卡压差(指导值)。对高风险区域,即产品和与产品直接接触的洁净部件的暴露环境,要特别注意保护。对供气和压差方面的各种建议,在含有病原体,高毒性,放射性和有活病毒或活菌的原材料或产品的地方,可能需要修改。在一些操作中,对设备污染的清除和洁净区排风的处理是必要的。

54. 应当证明气流动的方式不会带来污染的风险,例如:要注意保证气流不会将一个人员,操作或机器产生的尘埃扩散到高风险产品区。

55. 要安装供气失效的警报系统,在压差重要的区域之间,要安装压差计。这些压差要定期进行记录或用文件记录。 设备

56. 传送带应当不可以穿过A/B 级区和其它低洁净度加工区域的间隔,除非传送带经过连续灭菌(如在灭菌隧道中)。

57. 设备,配件和设施应设计并安装在洁净区外面进行操作,维护和修理的方式。安装后,如果需要消毒,如果可能,应当进行消毒。

58. 在洁净区内进行设备维护时,如果维修工作不能保持要求的清洁和无菌标准,如果可能,在重新开始加工前应当对该区域适当的地方进行清洁,消毒或灭菌。 59. 水处理厂与分配系统的设计,建造与维护应当确保可靠供应恰当质量的水。系统的运行不可以超过设计的能力。注射用水的生产,储存和输送,应当以防止微生物的生长的方式进行,例如在70°C 以上持续循环。

60. 所有设备如灭菌器,空气处理和过滤系统,排风和气体过滤,水处理,准备,储存和输送系统都应当经过验证和有计划地维护;其重新使用应当经过批准。 卫生

61. 洁净区的卫生特别重要。要按照书面程序进行彻底清洁。如果需要消毒,应当用一种以上的消毒剂。应当定期进行监测,以检查耐药菌的生长。

62. 应当对清洁剂和消毒剂进行微生物污染监测;稀释溶液应当保存在预先清洁过的容器内,除非进行灭菌,只能保存规定的期限。A/B 区使用的清洁剂和消毒剂在使用前应该是无菌的。

63. 对洁净区内难以进入的地方进行熏蒸是减少微生物污染的有用的方法。 生产工艺

. 在所有加工阶段,包括灭菌前各阶段,应当注意采取措施预防使污染最小。

65. 微生物制品不应当在其它药品加工使用的区域进行制作或灌装;但是死的微生物或细菌提取物的疫苗在灭活后可以在其它无菌产品生产的设施中进行灌装。

66. 无菌过程的验证应当包括利用营养培养基进行的一个过程模拟试验(培养基灌装)。应当根据产品的剂型与培养基的选择性,澄明度,浓度和灭菌的适应性来选择使用培养基。

67. 过程模拟试验应当尽可能地接近日常的无菌制造工艺,包括关键的后续制造步骤。同时要考虑在正常生产过程中的各种干扰,就如同最坏状况。

68. 过程模拟试验作为最初的验证来进行,要每个班次连续做三次满意的模拟试验,并在规定的时间间隔或空气处理系统,设备,生产方法和班次的任何重要改变后,重复进行。通常每班和每个工艺每年应当重复进行两次过程模拟试验。

69. 试验中用于培养基灌装的容器的数量要足够进行有效的评估。对一个小批量,用于培养基灌装的容器数量至少等于产品的批量。目标是零生长,以及随后应用: • 灌封数低于5000 时,不得检出污染。 • 灌封数在5000 至10000 时:

a) 当有1 单位被污染时,需进行调查,并应考虑重复培养基灌封试验;

b) 当有2 单位被污染时,需进行调查,并在调查后应进行再验证。

• 灌封数超过10000 时:

a) 当有1 单位被污染时,需进行调查;

b) 当有2 单位被污染时,需进行调查,并应在调查后进行再验证。

70. 对于任何大小的运行,断断续续的微生物污染事件可能指示着低水平的污染,应当对这些污染进行调查。对失败进行全面调查的内容,应包括从上一次培养基灌装试验合格后所制造产品对无菌保证潜在影响。 71. 应当小心,任何验证都不会影响工艺。

72. 水源,水处理设备与处理过的水,应当定期监测化学和微生物污染,在可能的情况下,包括内毒素。对监测结果和采取的任何措施都应当保存记录。

73. 在洁净区内,特别是当无菌操作进行中,活动应当最少,并且人员的活动要受到控制并按照方法,避免由于过多活动使尘埃颗粒脱落与微生物过度生长。因为穿着工作服的性质,周围环境的温度和湿度不应当高到不舒服。 74. 起始物料的微生物污染应当最小。当表明该项目需要监控时,质量标准应当包括微生物方面的质量要求。 75. 容易产生纤维的容器与物料应当在洁净区最少。 76. 如果可能,应采取措施,使对终产品的尘埃粒子的污染最小。

77. 部件,容器与设备进行清洁应当处理过程中要避免再次污染。

78. 部件,容器与设备清洗和干燥以及灭菌之间的间隔时间,灭菌和使用之间的间隔时间,应当最短并取决于恰当储存条件下时间限度。

79. 溶液开始准备到灭菌或微孔过滤处理的时间间隔应当尽可能短。应该根据产品的组分和规定的储存方法,设定最长允许时间。

80. 应监控灭菌前产品的微生物污染水平并确立控制标准,此标准与所采用灭菌方法的功效相关。无论是无菌灌装产品还是最终灭菌产品,均应进行灭菌前微生物污染水平的检查。采用过度杀灭程序的最终灭菌产品,灭菌前微生物污染水平的检查也许可定期进行。对实施参数放行的产品而言,应将此试验视作中间控制并须每批检查。必要时,还应监控热原的污染水平。可能情况下,应在紧挨灌装点的位置,用除菌过滤器将所有药液,尤其是大容量注射剂进行除菌过滤。

81. 部件,容器与设备以及其它无菌操作的洁净区内需要的物品,应该灭菌并且通过穿墙安装的两端开门的灭菌柜,或通过能够达到同样目的,不带进污染的程序。 非易燃气体要通过微生物过滤器。

82. 应当验证任何一个新程序的有效性,要根据运行历史定期地,或当生产工艺或设备有重大改变时,对验证的结果进行再核实。 灭菌

83. 应当对所有灭菌过程都进行验证。特别要注意现行欧洲药典没有收载的灭菌方法,或当所灭菌的产品不是简单的水溶液或油状溶液时。可能的情况下,加热灭菌是一种可以选择的方法。任何情况下,灭菌方法必须与上市及制造许可规定的方法一致。

84. 在采用任何一种灭菌方法前,其对产品的适应性,和在灭菌产品的各种装载情况的每一个部分达到期望的灭菌状态的有效性,应当在适当情况下,用实际的测量或生物指示剂的方法进行证明。应当定期验证过程的有效性,至少每年一次,并且在设备进行重大改变时要验证确认。应当对验证结果进行记录。

85. 对于灭菌有效性,所有物料必须按照要求进行处理,工艺应当设计成能保证其能够实现的。

86. 应当为所有灭菌工艺建立经过验证的装载方式。 87. 应当考虑将生物指示剂作为灭菌辅助监测手段。生物指示剂应当按其制造企业的说明进行储存和使用,并利用阳性控制核实其质量。如果采用了生物指示剂,应当采取严格的措施,防止由此所带来的微生物污染。 88. 应当清楚的方法区分灭菌的和没有经过灭菌的产品。每一篮子,托盘或其它容器装的产品或部件应当清楚标识物料名称,批号以及是否灭菌。在适当的地方,可能使用灭菌指示剂如高压灭菌带,来表明一批(或亚批)产品是否经过灭菌处理,但是,在实际上,它们不能可靠的指示该批产品无菌。

. 每一次灭菌都应当有灭菌记录,并作为批产品放行程序的一部分进行批准。 热力灭菌

90. 每一个加热灭菌循环都应当在有足够大范围的时间/温度表上,或在其它有适当精确度的设备上记录。用于控制,和/或,记录的温度探针的位置应当在验证时予以确定,如果可能,要用另一个温度探针放在同一个位置进行核对。

91. 化学或微生物指示剂可以使用,但不能代替物理检测。

92. 在开始测定灭菌时间前,必须有足够的时间让所有装载的产品达到规定的温度。对每种装载必须确定这个时间。

93. 在加热灭菌的高温阶段后,应当在冷却阶段采取措施防止污染。任何与产品接触的冷却剂或气体都应当进行灭菌,除非证明不使用任何有泄露的容器。 湿热灭菌

94. 应当使用温度和压力来监测灭菌过程。控制仪器与监测仪器和记录表应当各自的。如果采用自动化的控制和监测系统,其应当经过验证,保证达到关键工艺要求。系统的和周期性的故障应当通过系统进行记录和由操作者进行观察。应当对照灭菌过程中的记录图纸,对的温度指示器的读取进行定期检查。在底部有排水装

置的灭菌器,在整个灭菌过程中也要记录这个位置的温度。如果灭菌循环中有真空阶段,应当经常进行泄露检查。

95. 如果灭菌的产品不是在密封的容器里,应当用能够排除空气并让蒸汽渗入,但能够防止灭菌后再污染的材料进行包装。所有的装载的产品,都应当与灭菌剂在规定的温度下接触达到规定的时间。

96. 应当注意保证灭菌所用蒸汽恰当质量,保证其包含物不会污染产品或设备。 干热灭菌

97. 该工艺应当包括在灭菌柜内的空气循环和保持正压以防止未灭菌空气的进入。所有进入的空气应当通过HEPA 过滤器。如果该工艺也用于除去热源,用内毒素进行挑战性实验应当作为验证的一部分。 辐射灭菌

98. 辐照灭菌主要用于热敏感的物料或产品的灭菌。很多药品和包装材料是放射敏感的,因此只有经过试验证明不对产品产生有害结果时,才采用这种方法。 紫外辐照方法通常不作为可接受的灭菌方法。

99. 在灭菌过程中,放射剂量应当进行测定。因此,应当用于剂量率的放射量测定指示器,对产品接受的剂量进行定量测量。应当足够数量的剂量计插入产品中并保持足够近的距离,以保证总有一个剂量计在照射器内。当使用塑料的剂量计时,应当确保在它们的校验期内。剂量计的吸光度应当在其暴露在放射中很短一段时间后读取。

100. 可以用微生物指示剂作为辅助控制。

101. 验证过程应当保证所考虑到产品包装的密度不同的影响。

102. 物料处理程序应当防止混淆辐照过与没有辐照过的物料。在每个包装上应当使用辐照敏感的色片,来区分已经辐照过的和未辐照的物料。

103. 应当在预先规定的时间范围内完成总的辐照剂量。 环氧乙烷灭菌

104. 这种方法应当只是在没有其它合适方法的情况下使用。在工艺验证过程中,应当表明对产品没有破坏作用,允许脱气的条件和时间能够将任何残留气体和反应产物降低到该类产品或材料规定的可接受标准。

105. 气体和微生物细胞的直接接触是关键;应当注意避免包裹在诸如晶体或干的蛋白质内的生物体。包装材料的性质和数量严重影响此工艺的效果。

106. 在暴露气体前,物料应当要达到工艺要求的温度和湿度的平衡。需要的时间应当同相反的需要平衡,从而使灭菌前时间最小。

107. 每一次的灭菌循环都应当用合适的微生物指示剂进行监测,将合适数量的指示剂分布在灭菌装载中。利用指示剂得到的信息应当作为产品批生产记录的一部分。 108. 每一个灭菌循环的记录应当包括完成灭菌循环的时间,在灭菌过程中灭菌器内部的压力,温度,湿度,以及气体的浓度和总的用量。整个循环的温度和压力应当记录在图纸上。记录应当作为批记录的一部分。

109. 灭菌后,产品应当保存在经过验证的控制状态下,保持通风条件,使残留气体和反应产物降低到规定的水平。此过程应当进行验证。 非最终灭菌产品的过滤

110. 当灭菌能在最终容器内进行的时候,只进行过滤是不充分的。就目前可用的方法,蒸汽灭菌是较好的。如果产品不能在最终容器中进行灭菌,溶液或液体可以用孔径为0.22 微米(或更小)的无菌过滤器,或有相当的微生物滞留能力的过滤器,过滤到预先灭菌的容器中。这样的过滤器可以除去大部分的细菌和霉菌,但对病毒和支原体不能全部除去。应该考虑采取带有一定程度热处理的过滤方法。

111. 由于过滤方法与其它灭菌方法相比较有潜在的额外风险,可能建议在灌装前用另一个无菌的微生物滞留过滤器进行第二次除菌过滤。终端无菌过滤应当尽可能靠近灌装处。

112. 过滤器应当尽可能不脱落纤维。

113. 应该在使用前检查除菌过滤器的完整性,并且在使用后应当立即用适当的方法,如气泡点,气散流,或压力保持试验等方法进行测试确认。过滤一定量溶液所用的时间和过滤器两侧的压差应当在验证时确定,在正常生产时任何明显的偏差都应当记录和进行调查。这些检查的结果应当包括在批记录内。关键气体和空气过滤器的完整性应当在使用后进行检查,其它的过滤器要在适当的时间间隔内进行检查。

114. 同一个过滤器使用不应当超过一个工作日,除非有验证支持。

115. 过滤器不应因为除去产品中成分或向产品中释放某些物质而影响产品质量。 无菌产品的最终处理

116. 部分盖好盖的冷冻干燥瓶应当所有时间都保持在A 级条件下,直到盖完全盖上。

117. 容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器,如玻璃或塑料安瓿,应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容器的样品进行密封完好性检查。

118. 无菌灌装的小瓶在完成铝盖轧到瓶盖前,尚没形成完整的密封系统。因此,压盖应尽快在加盖后完成。 119. 由于小瓶的轧盖会产生大量的非活性微粒,因此,轧盖机应有隔离房间并有适当的排风。

120. 小瓶加盖可能作为一个无菌过程使用无菌盖在无菌核心之外的一个清洁过程。 当采用后一种方法,瓶应当在A 条件级保护下知道离开无菌加工区域,此后盖盖的瓶应当在A 级空气的保护下,直到盖帽轧好。

121. 在压盖前应当拒绝缺盖或掉盖的瓶。在加盖的工作站需要人工干涉,应当使用恰当的技术来防止与瓶的直接接触并使微生物污染的风险最小。

122. 进入壁垒与隔离器可能对保证所需要的条件与直接人工干涉加盖操作十分有益。

123. 在真空条件下密封的容器,应该在适当的预先确定的日期后检查真空保持度。

124. 灌装了的注射剂的容器,要逐个检查有无异物污染或其它缺陷。如果用目视检查,要在有照明与背景合适的受控条件下进行。进行目视检查的操作人员要定期通过视力检查,如果戴眼镜要醅戴,并允许经常停止检查。采用其他检查方式时,应当进行方法验证,并对设备的性能进行定期检查,记录检查结果。 质量控制

125. 对最终产品的无菌检查仅是一系列无菌保证控制措施的最后一步。对产品有关的检查方法应进行验证。 126. 当授权进行参数放行时,应当特别注意对整个制造过程的验证和监测。

127. 无菌检验所取的样品应当代表整个批的产品,但特别应该包括特殊情况下从一批产品的污染风险最大的部

分中所取的样品,例如: b. 或对在最终容器中进行加热灭菌的产品,应该考虑从a. 对无菌灌装的产品,样品应包括容器灌装批的开始,装载的最低温度的地方取样。 结束以及中间任何重要调整之后的样品;

附录7：草药制剂的生产

原则 - 植物的描述和其外观和细微处的检查; 由于草本植物复杂和多样的特点,和其数量及少量的有- 合适的鉴定试验,包括已知活性成分的鉴别或标记。应效成分的因素,使草本植物药品的原材料的控制,储存和提供有鉴定目的真实的样品; 加工方法显得特别的重要。 - 对于已知治疗活性成分或标记成分的含量分析; 厂房 - 合适的检测农药可能污染的方法及其可接受限度; 仓储区 - 检测真菌和/或微生物的污染的试验及允许的限度,包1. 天然(即未加工)植物应该被储存在的区域。存储括黄曲霉毒素和害虫危害等; 区应该具有良好的通风条件,并有防止昆虫或者其他动- 对有毒的金属以及类似的污染物和搀杂物的测试; 物进入的保护措施装备,特别是啮齿动物。 - 外源物质的测试。

在存储区内应采取有效措施清除那些附着在原材料上的任何曾被用来降低真菌/微生物的污染或害虫危害的处动物和微生物体及其交叉污染。容器应被置于一个空气理应记录在案。要有这些过程的标准,包括处理的具体过流通的地区。 程,检测和残留物的限度。 2. 应保持存储区域的干净和整洁,尤其是产生灰尘的情工艺指令/工艺指南 况下。 6. 加工工艺指令应该描述原材料处理的整个过程,例如3. 植物,提取物,酊剂等的存储,可能有湿度,温度和避干燥,切碎,筛选等操作,包括干燥时间,温度,以及用于光保护等储存条件的特殊要求,应特别注意提供并监控控制碎片或者微粒大小的方法。它也应该描述安全筛分相应存储条件。 或其他除去外源物质的方法。对于植物药制备的生产来生产区 说,指令应该包括它的母液或溶剂,提取的时间和温度的4. 在原材料的取样,称重,混合和加工等产生灰尘的操详细内容,或任何在浓缩步骤和方法的详细内容(详见\"作过程中,应提供便于清洁和防止交叉污染的设施,例如治疗用草药的质量\欧盟药用产品的管理\"第3 卷)。 除尘系统,专用区域等。 取样 文件 7. 由于天然药都来源于不同的植物个体并各具有一定原材料标准 的特性,因此,须由专业人员特别注意地取样。每批原材5. 除在通用指南里描述的数据外(第4 章,4.11 条),要料的情况应分别进行记录。 有药用的天然植物的标准,应尽可能多包括如下内容: 质量控制

- 植物学名称(如果有可能,要包括此种类别发现者的名8. 质量管理人员应该具有对于草本植物药用产品的专字,例如林尼厄斯); 业知识,能够进行鉴定试验,并且能够识别搀杂,真菌和- 有关植物来源的细节(来源的国家或者地区,种植,收害虫生长,同批原材料的非均匀度等。 获时间,收集程序,- 是使用整株植物还是其中的一部9. 植物药制剂和成品的质量检验和鉴定,都应依照\"草分; 药的质量\"中的规定进行。 - 当购买干制植物时,应运用特定的干燥系统;

附录8：原辅料包装材料的取样

原则 了规程,能确保原辅材料的每一个包装的贴签不可能出取样是一项重要操作,每次取样只能是批的一小部分。样现差错时,才允许对批的一部分容器进行取样。 品如无代表性,则根据样品检验的结果无法得出正确的3. 验证应当至少考虑到以下几个方面: 结论。因此,正确取样是质量保证体系的基本要素。 - 生产商和供应商的身份和种类,以及他们对制药企业注: GMP 要求的了解程度;

在GMP 指南第六章6.11-6.14 小节介绍了取样操作。本- 原辅材料生产商的质量保证体系; 附录是对原辅包装材料取样的补充说明。 - 原辅材料的生产和质量控制条件; 人员 - 原辅材料的性质以及采用这些原辅材料的药品的性1. 取样人员应接受正确取样的初始培训,并定期接受继质; 续培训,内容包括以下各个方面: 在以下条件下,才可能采用经验证而不要求对批的每一- 取样计划; 个容器抽样进行鉴别的规程; - 书面取样规程; - 当原辅材料只来自某一个生产商或车间时; - 取样技术和取样器具/设备; - 购货单位对供货商的质量保证系统定期进行审计,或- 交叉污染的风险; 由官方认可的第三方进行审计,供货商有可靠的历史,当- 不稳定和/或无菌原辅材料取样应采取的保护措施; 起始物料直接来自这些生产商,或由他们以密封容器供- 对物料,容器,标签等进行外观检查的重要性; 货; - 对意外情况和异常情况作好记录的重要性。 下述情况,不考虑采用\"经验证的规程\": 原辅材料 - 原辅材料是由中间商如经纪人供货,生产源头不详或2. 只有对每一个包装容器中的样品都进行鉴别试验后,未经审计;

才能确认整批物料的鉴别正确无误。只有通过验证建立- 用于生产注射类药品的原辅材料。

4. 某一批原辅材料的质量,可通过抽取有代表性的样品包装材料

和检验进行评估,如取样作鉴别试验,可用于批质量的评5. 包装材料的取样计划至少应考虑以下几个方面:收料估。要通过统计学的计算来决定代表性样品的取样数,并量,所需数量,物料的属性,（如,内包材料和/或印制包装在取样计划中做出规定。应考虑到原辅材料的性质,对供材料）,生产方法,以及通过质量审查所获得的内包装材应商了解的程度以及混合样品的均一性,规定应由多少料制造商质量保证体系的信息。取样量要通过统计学计的样品混合制备得到一份混合样品。 算来决定并在取样计划中做出规定。

附录11-计算机化系统

原则 规程。同时,应当考虑系统能记录未经授权的人员试图访在制造系统中引入计算机化系统,包括贮存,发放与质量问系统的行为。

控制中,并不意味着变更本指南中相关的原则。凡用计算9. 当人工输入重要数据时(例如在称重过程中输入物料机化系统代替人工操作时,都不得造成降低产品质量或的重量和批号),应当复核输入记录的准确性。这个复核影响质量保的结果。应当考虑到减少生产人员的参与,有可以由另外一个操作人员完成,或采用经验证的电子方可能会带来原系统特点受到损害的风险。 式。 人员 10. 计算机系统应当记录输入或确认重要数据人员的身1. 关键人员与计算机系统人员之间紧密合作是至关重份。只有少数指定人员,方可修改已输入的数据。每次修要的。管理人员在其分管的职责中使用计算机时,应接受改一个已输入的数据均应经过批准,并应记录更改数据使用和管理计算机系统的适当培训。这包括确保有适当的理由。应当考虑在计算机系统中建立一个完整的输入的专业人员,对计算机系统的设计,验证,安装和运行等和修改记录的可追溯性系统(作为\"跟踪检查\"的手段)。 方面进行培训和指导。 11. 系统或计算机程序的更换应当根据设定的规程进行,验证 规程应包括验证,检查,批准和实施变更的条款。系统或2. 应根据多种因素来决定计算机系统验证的必要范围,计算机程序的变更,应经过计算机系统相关部分的负责这些因素包括:计算机用在哪个系统,属前验证还是回顾人员的认可,变更情况应有记录。每一个重要的变更都应性验证，在系统中采用是否创新元件等。应当将验证看经过验证。

作计算机系统\"整个生命周期\"的组成环节。这个生命周12. 在进行质量检查,应能将储存的电子数据做成打印期包括计划,设定标准,编程,测试,试运行,文档管理,运成清晰的文稿。 行,监控和修改更新等阶段。 13. 根据本指南中4.9 条,可采用实物或电子方法保证系统 数据的安全,以防止故意或意外的损害。应检查所贮存数3. 应注意设备安装在适当的位置,以防止外来因素干扰据的可访问性,耐久性和准确性。如需更换计算机设备或系统的工作。 其程序,应当在相同的存储介质及相应的频率复核检查4. 应有一详细阐述系统的文件(必要时,要有图纸),并数据的可访问性,耐久性和准确性。

须及时更新。此文件应详细描述系统的工作原理,目的,14. 应定期对数据备份,以保护贮存的数据。备份数据应安全措施和适用范围,计算机运行方式的主要特征，以及储存在另一个单独的,安全的地点。 如何与其他系统和程序相接。 15. 系统应有一个应急方案,以便万一系统出现损坏时5. 软件是计算机系统的重要组成部分。软件的使用者应启用,应急方案启用的时间应与需要使用该方案的紧急采取适当的措施,保证所编制的软件符合质量保证系统程度相关。例如,影响召回产品的相关信息应能在很短时的要求。 间内查得。

6. 必要时,系统应当有数据正确输入和处理的内置复核16. 应建立系统出现故障或损坏应遵循的程序,并对程功能。 序进行验证。所发生的故障和补救措施均应记录。

7. 在计算机化系统使用之前,应当对系统全面进行测试,17. 应建立记录和分析错误及采取的纠正措施的规程。 并确认系统可以获得预期的结果。当计算机系统替代某18. 当使用到公司外包代理商提供计算机服务时,与外一人工系统时,作为测试和验证的内容,二个系统(人工包商之间应有正式的协议书,外包商的职责应在协议中和计算机)应平行运行一段时间。 明确规定(见基本要求第7 章)。

8. 数据的输入或修改只能由受权的人员进行。杜绝未经19. 当采用计算机系统放行产品时,只有产品质量受权许可的人员输入数据的手段有:使用钥匙,密码卡,个人人员方能放行产品。此外,计算机系统应能辨认和记录放密码和对计算机终端的访问。应当就输入和修改数行产品人员的身份。 据制订一个授权,取消,授权变更,以及改变个人密码的

附录15-确认与验证

原理 3. VMP 是一个简短,简明而清晰的综述性文件。 1. 本附件描述了确认和验证的原理,适用于医药产品的4. VMP 应该至少包括以下资料: 生产者。这是GMP 指导生产者明确他们整个操作中哪些(a) 验证方针;

是需要对其进行控制的关键方面。在设施,设备和工艺等,(b) 验证组织机构;

对产品质量会产生重大影响的改变需要进行验证。风险(c) 需要验证的设备,系统,仪器,工艺的汇总; 评估用来进行验证的未来预测。 (d) 文件模版:制定草案和报告的模版; 验证计划 (e) 计划和时间表; 2. 所有验证活动都要进行规划。验证计划的关键组成部(f) 变更控制; 分应该明确定义并在验证主计划(VMP)或类似文件中写(g) 引用已有文件。 明。 5. 如果项目庞大,则需要制定分开的验证主计划。

文件

6. 应该制定一份书面草案来指导确认和验证工作的实施。该方案要进行审核和批准。该方案要写明关键步骤和可接受标准。

7. 制定确认和/或验证方案的交叉引用对照报告,来对所得结果进行总结,对任何观察到的偏差进行评论,以便得出必要的结论,包括推荐进行必要变更以改正缺陷。在该计划中定义的任何变更都应该有书面记录,并应有合理的解释。

8. 当确认完成后,要对其验证和确认的书面版本进行正式的发放。 确认

设计确认

9. 一台新仪器,新系统或者新设备的第一个验证步骤应该是设计确认(DQ)。

10. 设计与GMP 要求是否符合要进行实例证明并编写成文件形式。 安装确认

11. 安装确认(IQ)用于新的或者改造后的设施,系统和设备。

12. IQ 应该包括以下内容,但不局限于此:

(a) 设备,管道,设施和仪器的安装要符合其图纸和标准要求;

(b) 收集和整理供应商的操作说明书以及维护资料; (c) 校验要求; (d) 材质确认。 运行确认

13. 运行确认(OQ)在安装确认之后进行。 14. OQ 应该包括以下内容,但不局限于此:

(a) 从工艺,系统和设备常识中发展而来的检查;

(b) 检查应包括条件要求或者一组围绕操作限度上下限的条件,有时要包括\"最差情况\"的条件。

15. 一份完整的成功的运行确认应该包括结论性的校正,操作和清洁程序,操作者培训和预防性维护要求。此步骤的完成相当于允许设施,系统和设备正式\"发放\"。 性能确认

16. 性能确认(PQ)应该在安装确认和运行确认成功完成的基础上进行。

17. PQ 应该包括以下内容,但不仅限于此:

(a) 使用生产材料,经确认的代替品或者模拟产品的,从工艺,系统和设备常识中发展而来的检查;

(b) 检查应包括一个条件或者一组围绕操作限度上下波动的条件。

18. 尽管PQ 被描述为一个的活动,但是在某些情况下它会与OQ 结合起来。

已建立(使用中)设施,系统和设备的确认

19. 必须有证据支持和证明操作设备关键变量的操作参数和限度。另外,校准,清洁,预防性维护,操作程序和操作者培训程序和记录也要以文件形式记录。 工艺验证 概述

20. 本章所列要求和原理适用于药品剂型生产者。本章涵盖了新工艺的最初验证,改良工艺的后续验证和重新验证。

21. 工艺验证通常应该在医药产品分发销售(预验证)前完成。如有例外情况使工艺验证不能如期进行,则必须在日常生产过程中进行验证(同步验证)。使用中工艺有时也应该进行验证(回顾性验证)。

22. 所使用的设施,系统和设备应事先经过确认,而且使用的分析测定方法也要经过验证。验证工作中的相关人员都要进行过良好的培训。

23. 设施,系统,设备和工艺应该定期进行评估检测以确保其运行仍然在正常允许的状态下。 前验证

24. 前瞻性验证包括以下内容,但不仅限于此: (a) 工艺简短描述;

(b) 所考察的关键工艺步骤的总结;

(c) 所使用的设备/设施(包括测量,监视,记录仪器),以及各自的校正情况的列表; (d) 发放成品标准;

(e) 适宜分析方法列表;

(f) 被提倡的过程中控制以及其可接受标准;

(g) 适宜的必要的附加测试,包括可接受标准,分析验证;

(h) 取样计划;

(i) 记录和评估结果的方法; (j) 功效和责任; (k) 提议的时间表。

25. 在常规条件下,使用该已确定的工艺(包括指定的成分)可能生产出一系列批次的最终产品。理论上讲,工艺运行执行的次数和观察到的结果,应该足以建立变化和趋势的普通范围,并足以提供较为充足的评估数据。所以通常意义上接受三个连续的,最终参数均合格的批次/运行,可以作为对于工艺的验 证。

26. 工艺验证批次的生产规模应该与已定的工业生产批次相同。

27. 如果该验证批次要进行销售或者供应,则其生产的条件要完全符合GMP 要求,并要包括令人满意的验证结果和销售批准。 同步验证

28. 在特殊情况下可以接受在常规生产开始之前没有完成验证的情况。

29. 关于进行同步验证的决定,必须要有权威人士进行决策,文件性证明以及批准。

30. 对于同步验证的文件要求与预验证相同。 回顾性验证

31. 回顾性验证仅适用于已经完善的工艺,对于近期在产品组成,操作程序或者设备方面有过变更的情况是不适用的。

32. 该工艺验证应该以历史数据为基础。有关步骤要求制定详细方案和数据回顾结果的报告,以便得出结论和建议。

33. 该验证的数据来源应该包括——但是不局限于:批处理和包装记录,工艺工职流程图,维护保养记录表,人员变更记录,加工能力研究,成品数据,包括趋势卡片和耐储存性结果。

34. 用于回顾性验证的批次,必须在所有回顾期间生产的批次中选择具有代表性的批次,包括任何没有达到标准的批次,并且在数量上应该足以示范工艺过程的一致性。也许需要进行保留样品的额外测试,以得到必要数量或种类的数据来回对工艺进行回顾性的验证。

35. 对于回顾性验证,通常要对10 到30 个连续批次的数据进行检查来评估工艺的一致性,如果可以证明正确

性,那么也可以使用稍少的批次进行。 清洁验证

36. 清洁验证是为了确保清洁程序的有效性而进行的。对于产品残留物清除,清洁剂和微生物污染的限度选择,理论上应该以相关原料为基础。这些限度应该是可以达到的并且是可以被证实的。

37. 应该使用经确认的,对于检测残留物或污染物具有灵敏度的分析方法。每一种分析方法的检测限度应该足够灵敏来检测出符合可接受标准要求的残留物或污染物。

38. 一般情况下,仅仅对于和产品接触的设备表面需要进行清洁验证。也要考虑到非接触部分。要对使用清洁间隔以及清洁再使用间隔进行验证。清洁间隔和方法应该是确定的。

39. 对于相似产品和工艺的清洁程序,选择相似产品和工艺具有代表性的范围是可以接受的。当考虑到关键结果时,可以利用\"最坏情况\"来进行单独的验证研究。 40. 应该使用典型的连续三次清洁程序并保证结果成功,以证明该方法是经过验证的。

41. \"一直试直到干净为止\"这种作法在清洁验证中是错误的。

42. 当要被清除的物质有毒或者存在危险性时,要使用产品而非该物质本身,产品同该物质具有相似的物理化学特性。 变更控制

43. 如果有原料,产品组成,工艺设备,加工环境(或场地),生产方法或检测或任何其他可能对产品质量或者工艺重现性产生影响的变更时,已定要有相应的书面指导处理程序。变更控制程序应该确保足够的支持数据的一致性以显示经过修订的工艺可以保证生产出符合要求质量的产品和规定标准的组成。

44. 所有可能对产品质量或工艺重现性产生影响的变更应该正式进行提出,写成文件并被接受。应该对生产设施,系统和设备的变更中可能存在的冲突进行评估,包括风险分析。对于重新确认和重新验证范围的要求应该事先确定。 再验证

45. 设施,系统,设备和工艺,包括清洁,应该定期进行评估已确保其各自情况是符合标准要求的。如果验证方面没有明显的变更,设施,系统,设备和工艺达到了要求,则对其进行审核后重新验证就算完成了。 术语

与确认和验证有关的,在欧共体指导GMP 术语表中没有列出,但是在附件中使用到的词如下所示: 变更控制

有资格代表恰当的学科评审可能影响验证过的设施,系统,设备或工艺状态预期或实际变更的一个正式系统。预1. 范围

1.1 本GMP 附录系欧共体(EC)或欧洲经济区(EEA)质量授权人(Q.P.)为药品生产企业的产品或出口产品签发药品证书和在放行产品的指南。相关立法规定见欧共体法令2001/83/EC 第51 款或法令2001/82/EC 第55 款条。 1.2 本附录还包括这样一些特殊情况,即当一个产品不同的生产步骤或不同的测试不在同一处完成,或由不同的企业承担,以及一批中间产品或一批待包装产品分为

期测定需要的措施,其保证并记录系统处于保持验证的状态。 清洁验证

清洁验证是用一套文件来证明用于药品生产的设备已经通过了清洁程序。 同步验证

用于销售的产品生产过程中进行的验证。 设计确认(DQ)

本文件确认所提供的设施,系统和设备的设计是与预期要求一致的。 安装确认(IQ)

本文件确认设施,系统和设备的安装或改进是完全根据批准的设计和生产者的推荐所进行的。 操作确认(OQ)

用文件确认安装或改进的设施,系统和设备,表现失重按照预先规定的操作范围进行。 运行确认(PQ)

用文件确认安装连接好的设施,系统和设备,在经过批准的工艺方法和产品标准基础上,可以有效并可重复性的运行。 工艺验证

用文件证明该工艺,在规定参数下操作,可以有效并重复性良好的运行,并可以生产出符合预期标准和质量要求的产品。 前瞻性验证

销售用产品生产之前进行的验证。 回顾性验证

以积累的生产,检验和控制批次数据为基础的,已经上市产品的工艺验证。 再验证

一个重复性的工艺验证,用来保证符合变更控制程序的工艺/设备方面的变更不会对工艺性质和产品质量产生负面影响。 风险分析

评估和确定设备或工艺的功能性临界参数的方法。 模拟产品

在验证中,同产品的物理或化学性质(例如粘度,粒径,pH 等)相似的材料。许多情况下可以用安慰剂产品批来代替。 系统

一组具有相同目的的设备。 最坏情况

指的是一个或一组围绕工艺限度和环境标准上下限波动的范围,包括标准操作程序,并包括相对理想条件下的产品或工艺失败的最大机会。这样的条件不一定会引起产品或工艺的失败。

附录16-质量授权人认证与批放行

数批成品的情况。此外,附录还包括欧盟与第三国无互认协议条件下,从第三国进口到EC/EEA 药品的放行。本指南也适用于临床试验用药品,相关法规的具体规定及其差异,参见GMP 指南附录13。

1.3 本指南既没有对法规允许的所有可能的方法都作详细的阐述,也没有对官方检验机构根据法令2001/83/EC 第11 款5.4 和10919及110 放行某些血液和免疫产品进行讨论。

1.4 产品注册资料规定了批产品放行的基本要求。本附录的内容不超越产品注册资料的要求。 2. 原则

2.1 只有经质量授权人出具药品合格证明后,每批药品方可在欧共体及欧洲经济区(EC/EEA)销售或出口。 2.2 以这种方式放行药品的目的如下:

• 确保批产品投放市场前,产品已按注册要求,欧盟的GMP 及指导方针或按互认协议第三国等效的GMP 要求生产,检验和复核;

• 如需要对一批有缺陷的产品进行调查,或召回一批产品时,保证能方便地查明放行该批产品的质量授权人及相关记录。 3. 引言

3.1 批产品的生产,包括质量控制可以在不同的地方,由不同的企业完成,但每步操作都要按产品注册资料的要求,GMP 及成员国的法律进行。质量授权人在出具药品合格证书,放行产品前应考虑这些因素。

3.2 然而,从制药企业实际情况看,质量授权人通常不可能一个人深入到生产的每步操作,因此,他出具产品合格证明在一定程度上依赖于其他人的建议和各种决定。他应从个人掌握的信息,或从他认可的质量体系中其它质量授权人对质量系统的确认,在保证这种信赖有良好基础的条件下出具合格证明。

3.3 当生产的一些步骤在第三国进行时,仍要求按产品注册资料要求生产及检验,药品生产企业须按所在国法律批准,且至少遵循与欧共体等效的GMP 标准。 3.4 本附录某些术语有特定的意思,详见术语。 4. 通则

4.1 一批产品在放行前,可能在不同的地点进口,进行生产,测试和仓储等不同步骤的操作。每一地点应经一项或多项生产操作的批准,并至少配置一名质量授权人。不管有多少地方参与生产过程,质量授权人应全面关注每个批的正确生产,出具证明,放行产品。

4.2 一个产品不同批的进口,生产和放行可能在欧洲经济共同体/欧洲经济区的不同地点。例如欧盟上市许可证注明产品放行地可能不止一个成员国,一个成员国的上市许可证也可以注明多个产品放行地。在这种情况下,药品生产企业和每个批准放行产品的点,应能鉴别任何具体批的放行点及负责放行该批产品的质量授权人。 4.3 质量授权人可根据他对生产设施及规程的了解,根据生产设施相关人员及质量系统的专家意见,出具产品合格证明。此外,他也可根据一个或数个质量授权人对生产中间步骤的确认出具证明,但生产企业所采用质量系统须经过他的认可。

其它质量授权人的确认应有文件记录,确认的内容应十分明确。应有一个书面协议书,对这种确认方式做出系统的规定。

4.4 只要某一质量授权人希望采用其它质量授权人确认的方式时,就须有上述书面协议。协议应符合GMP 指南第七章的要求。出具产品合格证明的质量授权人应确保核实协议的内容正确无误。这类协议应有适当的形式;就同一公司的内部而言,可采用标准操作规程的形式,如系不同公司之间,即使他们属同一集团,也应有公司之间的正式协议。

4.5 协议应包括待包装产品或中间产品供方的责任,即向需方通报任何偏差,质量标准不合格的检测结果,不符合GMP,调查处理和用户投诉的责任,或质量授权人应考虑的其它相关事宜的责任。

4.6 当使用计算机系统记录检验证书并放行产品时,相关特别注意事项见附录11。

4.7 在欧洲经济共同体/欧洲经济区,由质量授权人放行的批,如只在欧洲经济共同体/欧洲经济区销售,则同批产品不需要重复放行。

4.8 尽管对出具合格证明及放行产品作了多种具体安排,一旦批产品质量缺陷可能导致危险时,始终应能追溯查明所有这类产品并及时召回。

5. 欧洲经济共同体及欧洲经济区制造产品批测试与放行

5.1 当所有生产操作只在一个批准的生产地完成时 当所有的生产和控制步骤只在一个地方时,只是某些检查和控制有可能委托给其它地方,则本企业的质量授权人通常仍保留他在质量系统内规定的个人职责。但他可考虑受委托单位的质量授权人的确认结果(受委托单位负责中间检查和控制)。

5.2 不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成 当不同的生产步骤在同一公司的不同生产地完成时,(它们可能不是同一个生产许可证规定的范围),质量授权人应对每一步骤负责。药品生产企业负责放行成品的质量授权人应出具产品的合格证书,他个人可以对所有的步骤负责,也可采用确认方式,认可早期生产阶段的质量授权人的结论。

5.3 某些生产的中间步骤委托给别的公司

一个或数个中间生产或控制可以委托给别的药品生产企业。委托方的质量授权人可以采用确认的方式,即认可受托方质量授权人相关步骤的结果,但委托方对确保所委托的操作按书面协议的要求完成负责。成品企业的质量授权人负责出具最终成品的合格证书。

5.4 使用同一产品注册的批准文件,将一批待包品在不同的地方包装成为几个成品批。例如,成员国的一个产品注册批件,包装厂却在成员国的不同地方,或是一个欧洲经济共同体的注册批件,生产企业不只在一个成员国,此时就出现这一情况。

5.4.1 一种办法是药品生产企业的质量授权人出具所有成品的合格证书后放行产品。此时,他个人可对所有生产阶段负责,也可采用确认方式,认可各包装厂质量授权人的结论。

5.4.2 另一个办法是由各包装厂的质量授权人出具批成品合格证书。此时,他个人可对所有生产阶段负责,也可采用确认方式,认可待包装厂质量授权人的结论。

5.4.3 在同一个注册批件而在不同地点进行包装情况下,成品的批来源于同一批待包装产品,因此,通常是待包装产品生产企业的质量授权人出具产品合格证书。他有责任了解包装厂报告的任何与成品批相关的质量问题,并对待包装产品所致的问题进行协调。待包装产品批和成品批的批号不一定相同,但它们之间应有彼此连结 的文件记录,以方便追溯调查。

5.5 待包装产品的批在不同地方加工成几个批号的成品并有不同的产品注册批件。例如,当一个组织有某一产品在几个成员国的注册批件,或非专利药生产企业购买待包装产品,包装后按其注册批件销售,此时就出现这种情况。

5.5.1 包装企业的质量授权人出具成员合格证书,他个人可对所有生产阶段负责,也可采用确认方式,认可待包装厂质量授权人的结论。

5.5.2 当查明成品的任何问题可能系待包装产品引起时,应立即与待包装产品批的质量授权人沟通,他应对与被怀疑有问题的待包装产品批相关的所有成品批号采取必要措施,书面协议应对此有明确规定。

5.6 药品生产企业购买一个成品,按其自己的注册批准文件销售。例如,当一个非专利药供应货商拥有另一家公司生产产品的销售许可证,那些成品并没有按原始生产企业的注册批件出具合格证书,而是按自己的销售许可证放行产品,并投放市场,因此,出现这一情况。

在此情况下,购买商的质量授权人出具成品合格证书并放行产品。他个人可对所有生产阶段负责,也可采用确认方式,认可原生产企业质量授权人的结论。

5.7 质量控制实验室和生产厂持不同的生产许可证。 出具产品合格证书的质量授权人可对实验室的检验负责,也可采用确认方式,认可检验单位质量授权人的结论。不要求该实验室与放行成品批属同一欧盟成员国。如果缺乏检验单位质量授权人的确认结论,那么质量授权人本人应了解与该产品检验相关的实验室及操作规程,以便出具成品的合格证明。

6. 从第三国进口产品批的测试和放行 6.1 通则

6.1.1 成品的进口应由本附录术语中定义的进口商办理。

6.1.2 应由进口商的质量授权人出具产品合格证书后,进口成品的批方可在欧洲经济共同体/欧洲经济区销售。 6.1.3 除非欧盟与第三国之间有互认协议(参见第7 节),每批进口产品应取样并在欧洲经济共同体/欧洲经济区进行检验后,质量授权人方可出具成品的合格证书。进口和检验并不一定须在同一成员国内完成。

6.1.4 本节的指导方针也适用于已部分加工产品的进口。

6.2 整批进口或其第一部分进口

整批进口或批的部分进口应由进口商的质量授权人出具合格证书,方可放行。该质量授权人可考虑另一欧洲经济共同体/欧洲经济区内药品生产企业质量授权人对进口批检查,取样或测试的结果,而予认可。

6.3 某批产品第一部分进口后,同一地点或不同地点后续进口同批产品

6.3.1 同批产品后续进口商的质量授权人可考虑并认可该批前期进口商质量授权人的和测试结果和出具的合格证书。但此过程中,质量授权人应有证据,证明两部分产品确系同一批号,确认后续产品的运输条件和第一部分产品的相同,此外,他还应确认所取测试样品对该批的代表性。

6.3.2 当第三国生产商和在欧共体及欧洲经济区的进口商同属一个组织,有共同质量保证体系时,6.3.1 所阐述条件很可能可以满足。如质量授权人难以确信6.3.1 规定条件得到满足,则进口批的每部分都应作单独的批来处理。

6.3.3 当同批产品的不同部分按同一注册批准文件放行时,应有一人,通常是进口该批第一部分产品的质量授权人负总体责任,确保该批所有进口欧洲经济共同体/欧洲经济区的产品的全部记录归档保存,确保批记录的可追溯性。他应该了解所报告该批产品任一部分的任何质量问题,并采取必要的协调措施,解决所存在的问题。所有相关的进口商之间应有书面协议,确保以上条款的执行。 6.4 欧共体及欧洲经济区取样测试地点 6.4.1 样品应能代表整批产品,并在欧共体/欧洲经济区进行测试。最好能在第三国产品的加工期间取一些样品,以使样品具有代表性。例如无菌测试样最好在整个灌装过程中取样。然而,为了使样品能代表贮运后的产品,可在欧洲经济共同体/欧洲经济区接收产品时再取一些样品。

6.4.2 在第三国取样时,可按批产品相同的运输条件发运,如单独发运,可规定发运条件并加以监控,以证明该样品仍具有代表性。如质量授权人希望采用第三国的样品测试结果确认的方式,则他应从技术上详细阐明理由。 7. 与欧洲经济共同体有互认协议的第三国进口产品的检查和放行

7.1 除非协议另有规定,在欧洲经济共同体/欧洲经济区的药品经销过程中,互认协议并不免除质量授权人出具相符合证书及放行产品的责任。但如有特定协议,进口商的质量授权人可以采用确认方式,认可产品按第三国GMP 生产,并按其产品注册批件检验的结果,而毋需重复进行全检。当质量授权人认为第三国生产及检验结果符合要求,产品发运输条件符合规定,并由欧共体/欧洲经济区进口商按第8 节的要求接收和贮存时,即可出具合格证书,批准该批产品放行。

7.2 部分批产品在不同时间和/或不同地点的接收和检验的其它程序,与第6 节的规定相同。 8. 质量负责人的常规职责

8.1 在出具合格证明放行产品前,质量授权人应参考以上指南,且至少满足以下要求:

a) 产品批及其生产过程符合产品注册批件的要求(包括进口许可的相关要求);

b) 生产按GMP 进行,如从第三国进口,进口批产品的生产所采用的GMP 标准至少等同于欧洲共同体的GMP; c) 主要生产工艺和测试方法经过验证;应同时考虑实际生产条件和生产记录;

d) 生产或质量控制方面的任何偏差或计划的变更,均由相关负责人按规定系统批准。产品注册批准文件或生产许可证的任何变更,均已向药品管理部门报告并得到批准;

e) 所有必要的检查和测试均已完成,包括当出现偏差或计划性变更时,已着手进行额外取样,检查,测试或复核; f) 所有必要的生产和质量控制均已完成并由相关主管人员签字;

g) 质量保证系统所要求的质量审计已经完成;

h) 此外,质量授权人根据自己掌握的知识,考虑了与产品批质量相关的其它因素。根据每个国家法律或行政管理法规,质量授权人可能还有一些附加的职责。

8.2 除质量授权人之间有其它协议另有规定以外,确认生产过程中间阶段的质量授权人,如4.3 所阐述那样,还有确认相关阶段质量系统的责任。

8.3 质量授权人应随着科学和技术发展不断更新自己的知识和经验,掌握他证明产品合格所相关的质量管理的变化情况。

8.4 当一个质量授权人被要求去证明他并不熟悉的另一类产品时,例如,因企业引入了新的产品系列,或他更换了工作单位,质量授权人必须确保自己已经获取履行职责所必须的相关知识和经验。

根据成员国有关规定,质量授权人的这类变更可能需要报药品管理部门,并需要重新批准。 9. 术语

本附录采用的某些专有名词的特殊含义作如下定义,请同时参考GMP 指南的术语。

待包装生产批 Bulk production batch

指一批在产品上市申请中阐明批次量有待包装成最终成品,或装在单个容器中,拟作最终包装的产品(例如,待包装生产批可以是大包装的液体产品,固剂,如片剂或胶囊,或灌封好的安瓿)。

批成品合格证明 Certification of the finished product batch

质量授权人按指南2001/83/EC 第51 条和指南

2001/82/EC 第55 条规定,在产品放行销售或发运之前,在注册登记中或类似文件中的证明产品合格的文件。 确认 Confirmation

在产品放行前,经负责证明成品合格的质量授权人同意并签署的书面声明,证明工艺或检验已按GMP 及相关上1. 范围

1.1 本附录系起始物料,包装材料和成品的取样,贮存和留样的指南。

1.2 本指南也适用于临床试验用药的样品,它们须符合欧盟法令2003/94/EC 所提到的变更及GMP 指南附录13 的具体要求。

1.3 本附录也包括了进口药品的平行留样的要求。 2. 原则

2.1 留样有两个目的:其一供分析测试;其二是成品的实样。因此样品可以分为两类:

对照样品:指一个批的起始原料,包装材料或成品的样品,用于相关批有效期内可能需要进行测试而保存的样品。如果稳定性允许,可以从重要的中间体生产阶段抽取对照样品,如包衣工艺的不同阶段的片芯。

留样:从一批成品中抽取的完整包装的样品,供各种鉴别对照用。如有效期内因故需要时,可用于产品的演示,鉴别包装,贴签,产品性状特征/供病人用的说明书,批号,有效期等。

对成品而言,很多情况下,对照样品和留样应相同,即取完整的包装单元。此条件下,这一种样品可以互换。 2.2 生产商/进口商/特殊情况下的产品放行地点,都应保存每批成品对照样品和/或留样;起始物料生产企业应保存每批发货的对照样品(例外情况参见3.2 部分)。每个包装点应保留每批内包装材料和印刷包装材料的对照样品。

2.3 对照样品和/或留样可作为批成品或起始物料的记录论处,在遇到质量投诉,对怀疑是否符合质量标准,质疑贴签/包装,出现药品不良反应或怀疑产品稳定性时,可供评估之用。 3. 存贮时间

3.1 每批成品的对照样品和留样应至少保留到有效期后一年。对照样品的包装材料和上市成品的包装材料应一致(不属免疫药品的兽药,参见欧盟GMP 附录4,第8 与9 小节)。

3.2 除非根据生产企业所在欧盟成员国法律需要更长的留样时间,起始原料的样品(生产过程中使用的溶剂,气体或水除外)应保留至少产品放行的后两年。

如果质量标准中该物料的稳定时间较短,则留样时间可以缩短。包装材料的留样时间与成品相同。 4. 对照样品和留样数量

市许可证要求完成。确认与已确认意思相同。 成品批 Finished product batch

就成品控制而言,一批成品系指符合法令2001/83/EC2 模式3 第I 部分3.2.2.5和法令2001/82/EC20第二部分F1 的产品。在本附录中,该术语尤指已完成最终包装并准备销售的产品批。 进口方 Importer

欧共体法令2001/83/EC 第40.3 条和法令2001/82/EC 第44.3 条要求并经批准可从第三国进口药品的企业。 互认协议 Mutual Recognition Agreement(MRA)

欧共体法令2001/83/EC51(2)和2001/82/EC55(2)中提到欧共体与第三国出口国之间的适当协议。 质量授权人 Qualified Person(Q.P.)

法令2001/83/EC 第48 条和法令2001/82/EC 第52 条所定义的人员。

4.1 对照样品应足以按药品主管部门评估,批准的药品质量标准进行二次全检。

有必要进行检验时,应使用未开启的包装进行一组分析。任何例外情况都应说明理由,并由相关主管部门审核批准。

4.2 有些国家有特殊规定,此情况下,对照样品和留样的数量应按相应的要求处理。

4.3 无论是起始物料还是成品的对照样品,它们均应具有代表性。此外,样品应包括一个工艺过程中的最差条件(如某个工序开始或结尾部分)。如果一批产品分成两次或多次的包装,则每次的包装操作至少应取一份留样。

任何例外情况,均应说明理由并征得药品主管部门的认可。

4.4 应确保所有必要的分析用材料和设备可供使用,或便于获得,以致最后生产批有效期后的一年,仍能对产品质量标准规定的所有项目进行测试。 5. 贮存条件

5.1 成品对照样品/留样,以及起始物料对照样品的贮存,应遵循最新版\"药品和原料药贮存条件说明\"指南的要求。

5.2 贮存条件应与注册标准一致(如冷冻贮存)。 6. 书面协议

6.1 当药品生产企业与欧洲经济区(EEA)市场产品放行的单位不是同一法人时,应根据欧盟GMP 第7 章的要求,由双方签署书面协议,明确参考样品/留样取样和贮存的职责。这一原则也适用这样一种情况,即药品的生产和产品放行为一方,而欧洲经济区(EEA)市场对药品负全面责任的却是另一方,此时,不同地点取样及保存样品的责任应在书面协议中做出规定。

6.2 负责放行产品的药品放行责任人应保证,在合理时间内,他能获得所有有关对照样品和留样。必要时,应以书面协议形式对如何获取样品做出规定。

6.3 当成品的生产由数个共同单位参与时,书面协议是进入样品间的凭据,也是控制对照样品和留样的\"关键手段\"。

7. 对照样品-概述

7.1 对照样品是供分析用的,因此,应方便实验室用经验证过方法取得。就欧洲经济区(EEA)生产的药品所用的起始物料和和包装材料,这是成品生产厂的责任。欧洲经济

附录19-对照样品和留样

区(EEA)生产的成品,则由最初的生产厂负责。 中规定取样和留样贮存的职责。 7.2 如成品由欧洲经济区(EEA)境外的企业生产: 9. 进口/销售产品的平行留样

7.2.1 对于有互认协议的第三国生产企业所生产的药品,9.1 如果外包装是封闭式的,因为没有或几乎没有产品可以由第三国的药品生产企业取样并贮存在该生产工混淆的风险,只需要保存包装材料的留样。

厂。在进口方/负责产品放行的单位和欧洲经济区(EEA)9.2 如打开外包装,替换包装盒或药品说明书,因在装配境外的药品生产企业之问的书面协议(参见第6 小节)中,过程中有产品混淆的风险,每次包装操作都应有一个留应对此做出相关规定。 样(包括其中的产品)。能迅速查明混淆/差错的责任人7.2.2 对于无互认协议的第三国的药品生产企业生产的(最初的生产企业或进口重新包装的企业)极为重要,这药品,应由欧洲经济区(EEA)的持证企业取样并贮存样将影响产品召回所涉及的范围。 品。样品的抽取应根据相关方的协议,并最好贮存在进口10. 生产商倒闭情况下留样 样品的测试地。 10.1 当生产企业倒闭或生产许可证被吊销或终止时,该7.2.3 药品生产用起始物料及包装材料的对照样品,应厂生产尚未过期的很多批产品仍然可能在市场上销售。由药品最初的生产企业负责。 生产企业应将仍在市场流通批号的参考样品和留样(及8. 留样-概述 相关的GMP 文件)一起转移给授权贮存单位。该生产企业8.1 留样代表欧洲经济区销售成品的批,为了确定是否应按药品主管部门的要求做出适当安排,以便在必要时符合欧盟的法规或欧盟的注册标准,可能需要对留样进可随时取得样品并进行检验。

行非技术特性的调查。因此,不管什么情况,留样都应在10.2 如果生产企业不能做出这样的安排,则可以委派另欧洲经济区以内,最好是存放在药品放行责任人检查并一生产企业负责此项工作。药品生产企业的持证人应对放行成品的地点。 委托及向药品主管部门提供所有必要的信息负责。此外,8.2 如果购销双方之间有8.1 所述的互认协议,对照样它应提出处理方案,与这类产品尚在市场流通的所在国品贮存在第不国的生产企业(参见7.2.2),欧洲经济区也的药品主管部门商量,以便合理保存相关的参考样品和应有单独的留样。 留样。 8.3 留样应贮存在经批准的生产企业内,以方便药品主10.3 这些要求也适用于第三国生产企业倒闭的情况。此管部门获取。 情况下,进口商有一个特

8.4 当在欧洲经济区内,与该产品生产,进口,包装,测试,殊职责,即与相关药品主管部门商量,确保对留样处置问放行相关的单位不止一个时,应在各方签署的书面协议题做出合理的安排。

附录20-质量风险管理

前言与应用范围 质量风险管理的例子,但其非常有限,且没有体现出风险

新的GMP第20附录与ICH-Q9的质量风险管理相对应。管理能提供的全部贡献。另外,制药行业已经认识到质量其为质量风险管理促进符合GMP 与其它质量需要提供了体系的重要性,而且,质量风险管理是一个有效的质量体一个系统的方法。其包括在使用正式的质量风险管理方系来说是一个有价值的组成部分这一点越来越明显。 法时应用的使用原则与过程,方法与工具选择。 对于风险通常的理解为,风险是由伤害发生的概率

为了保证协调,GMP 的第I 部分,第 1 章的质量管及伤害严重性结合而成。然而,在不同的利益共享方中对理,已经修订在质量体系框架中包括质量风险管理。对于风险管理的应用达成共识仍是困难的,因为每个利益共指南的第II 部分也计划进行同样的修订。在未来对这些享方可能感觉到不同的潜在伤害,对每个所发生的伤害章节进行大幅度修订中,GMP 指南的其它章节可能调整设置不同的概率以及伤害不同的严重性属性。对于药品以便包括质量风险管理。 来说,尽管有多种的利益共享方,包括病人和医疗从业人

在对GMP 的第I 部分与第II 部分的质量管理章节员以及和业界,运用质量风险管理都应该以保护病修订中,质量风险管理成为制造企业质量体系中的一个人为基本出发点。 完整部分。附录20 其本身打算,以何种方式,产生任何的药物(医疗)产品制造和使用,包括它的组份,必然要新药政期望;其提供了一个详细的国际公认的风险管理承担一定程度的风险。其质量风险仅是全部风险中的一方法与工具,以及其潜在的应用目录,这些都由制造企业个。重要的是要了解到,产品质量应当贯穿产品的生命周来判断。 期,这个属性对于药物(医疗)产品保持与临床研究时一

需要理解的是,ICH-Q9 指南主要是为人用药片质量致是非常重要的。通过前瞻意义上辨识与控制在研发与风险管理开发。 实施指南的第20 附录对于诸如质量风制造中的潜在质量问题,一个有效的质量风险管理方法险管理过程,方法与工具的益处也将有益于兽药方面。 能进一步给患者提供高质量药物(医疗)产品质量的保GMP 指南主要关注制造企业,ICH-Q9 指南,与其它质量证。另外,如果出现质量问题,则采用质量风险管理可以指南相关并包括具体的药政官方。然而,因为协调与完整改善决策。有效的质量风险管理可以促使做出更好,更基性的原因,将ICH-Q9 指南完整转移到GMP 第20附录。 于可靠信息的决策,可以为业界药政部门提供更强大应

药政方面的进一步考虑,如修订\"Compilation of 对潜在风险的能力的保证,并且会对药政监督的水平和Community Procedures onInspections and Exchange of 范围直接产生有利影响。 Information\"以及EMEA 发布的一些质量指南,将按部就本文件的目的是提供一个质量风险管理的综合方班进行。 法。其作为一个基础的或资源性的文件,其并支撑其1. 简介 它的ICH 质量文件,并对现有的质量实践,要求,标准以

风险管理原则被有效地应用于许多商业和领域,及制药行业指南与药政环境进行补充。它将明确提供质包括金融,保险,职业安全,公共卫生,药物预警,以及这量风险管理的原理以及一些工具,其可以确保在药政部些行业的主管部门。如今,尽管在制药行业也有一些运用门和业界在考虑到贯穿在整个产品生命周期的原料药和

药物(医疗)产品的质量时,做出更有效和更一致的基于风险的决策。它并未试图建立任何超越当前管理要求的新的要求。

使用一个正式的风险管理过程(使用公认的工具,和/或内部程序,例如标准操作程序)既不总是恰当的也不总是必须的。采用非正式的风险管理过程(使用经验的工具,和/或内部程序)也是可以考虑接受。恰当运用质量风险管理可以促进但并不能免除业界遵守药政要求的责任,也不能取代业界和药政部门之间适当的沟通。 2. 范围

本指南给出了质量风险管理的原理以及一些工具的例子,其可以应用于药品质量的不同方面。这些方面包括开发,制造,分销以及原料药,药物(医疗)产品,生物和生物技术产品(包括在药物(医疗)产品,生物和生物技术产品中使用到的原料,溶剂,赋形剂,包装和标签材料) 整图1:典型的质量风险管理过程概述

个生命周期的检查和注册/评审过程。 3. 质量风险管理的原则

质量风险管理有两个基本原则为:

· 对于质量风险的评价应该基于科学知识和最终与对患者的保护相关联;

· 质量风险管理过程的力度,正式程度和文件化程度都应该与风险水平相适应。 4. 常规质量风险管理程序

质量风险管理指的是对贯穿于药物(医疗)产品的生产周期中的风险进行评估,控制,沟通及评审的系统过程。图中概括了质量风险管理模式(图1)。可以使用其他模式。对于构架中的每个组成的强调可依不同情况而有所不同的,但一个强健的过程会更加详细地结合考虑到所有的因素,其与具体的风险有相同的水平。

在上图中并未标明判断结点,因为判断可出现在这4.2 启动质量风险管理过程 个过程中的任何一个点。这些判断将会退回到前一步并质量风险管理包括那些用于协调,促进和改善做出寻求进一步的信息以调整风险模型,甚至根据支持这个与风险相关的基于科学的决策系统过程。可能用于启动判断的信息来终止风险管理过程。注:在流程图中的“不和策划一个质量风险管理过程的步骤可能包括以下几接受”不仅仅是依据法定,立法或药政要求,同样也需要点: 返回风险评估过程。 · 明确问题和/或风险问题,包括辨识潜在风险相关假4.1 职责 设;

风险管理活动通常,但并不总是,需要多学科的团队· 收集与风险评估相关的潜在危险,伤害或影响人体健参与。当形成一个团队时,应当要包括适当领域的专家康的背景信息和资料和/或数据; (例如,质量部门,商业开发,工程,药政生产运行,销售和· 确定一位领导和必须的资源;

市场,法律和临床),及精通质量风险管理过程的个人。决· 规定风险管理过程的时间期限及可交付性,以及恰当策者应当: 的决策水平。 · 要负责在其组织的各职能部门间调整质量风险管理;4.3 风险评估 以及； 风险评估包括辨识危险因素与暴露在这些危险因素· 确保明确,开展与评审了质量风险管理过程,并有适当(定义于后)相关风险的分析和评估。质量风险评估开始的资源。 于一个明确的问题或风险问题。当被讨论的风险被明确

定义后,则将会很容易确定适当的风险管理工具(见第5 节中的例子)和需要用于风险问题说明的资料之类型。在风险评估时,作为明确定义风险的辅助工具,通常如下这三个基本问题是非常有用的: 1. 什么可能出错?

2. 会出错的可能性(概率)是什么? 3. 结果(严重性)是什么?

风险辨识是指参照风险问题或问题描述,系统地运用信息来辨识危险因素。这些信息可能包括历史数据, 理论分析,意见以及利益共享方的考虑。风险辨识关注“什么可能出错?”这个问题,包括辨识可能的结果。这为进一步的质量风险管理过程奠定了基础。

风险分析是对风险所关联的辨识了的危险因素进行估计。它是对发生事件可能性与及灾害严重性进行定量或定性过程。在一些风险管理工具中,探测伤害的能力(可检测性)同样是在估计风险中的因素。

风险评价是比较已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评价考虑到了所有这三个基本问题的证据强度。

在进行一个有效的风险评估时,数据集的完美性很重要,因为它决定了输出的质量。显示假设及合理资源不确定性将会加强输出的可靠性,并且/或有助于辨识其限度。不确定性是由于关于过程不完整的知识以及其期望的或非期望的变异性综合造成。典型的不确定来源包括制药科学知识差距,对过程理解差距,伤害来源(如一个过程的失效模式,变异行来源)以及发现问题概率。风险评估的输出既是一个对风险定量估计也是一个对风险范围的定性描述。当风险被定量地表达,则运用数值表达它的概率。另外,风险还可以运用如“高”,“中”或“低”等定性描述词来表达,对其应该尽可能详细地确定。一些时候,使用“风险记分”来进一步确定描述风险的排列。在定量风险评估中,对一个风险估计能提供一个特定结果的可能性,给出一系列产生风险状况。因此,定量风险评估对于在某个时间的特定后果非常有用。另外,一些风险管理工具采用了相对的风险度量将多种级别的严重性和概率合并到一个完整的相对风险估计中。在一个记分过程的中间步骤有时候可以使用定量风险评估。 4.4 风险控制

风险控制包括做出的降低和/或接受风险的决定。风险控制的目的是降低风险到一个可接受的水平。用于风险控制所作工作量应该与风险的显著性相称。决策者可能会采用不同的过程,包括收益成本分析,来了解最佳的风险控制水平。

风险控制可能会集中在下列问题:

· 是否风险超过了一个可接受的水平? · 什么方法可以用来降低或消除风险?

· 效益,风险和资源之间的恰当的平衡点是什么? · 控制已经所辨识的风险是否引汝新的风险?

风险降低是着眼于当风险超过了某个特定(可接受)水平(见图1)后缓和或避免质量风险的过程。风险降低可能包括用于减缓伤害的严重性和概率所采取的行动。改善危险因素和质量风险可检测性的过程也可能作为一个风险控制策略中的一个部分。通过实施风险降低措施,新的风险可能被引入到系统中或者显著增加其它已经存 在的风险。因此,在实施风险降低过程后,可能会适当地返回到风险评估中对风险中任何可能的改变进行辩识和评价。 接受风险是一个接受风险的决定。风险接受可以是一个接受剩余风险的正式决定或者是当剩余风险不具体时的被动接受。对于一些类型的伤害,甚至最好的质量风险实践也未必能全部消除风险。这些情况下,可以认为已应用了恰当的质量风险管理策略,并且质量风险已降低到一个特定(可接受)的水平。这个(特定)可接受的水平将会取决于许多参数,并且具体情况具体判断定。 4.5 风险沟通

风险沟通是在决策者和其它人员之间分享有关风险和风险管理的信息。各方之间可以在任何风险管理过程阶段进行沟通(见图1 的点划线箭头)。质量风险管理过程的输出/结果应当进行适当的沟通和存档(见图1 的实线箭头)。沟通有可能包括这些相关方,例如,药政与业界,业界与患者,在一个公司,业界或药政当局内部,等。所包括的信息应该与质量风险的存在性,性质,形式,概率,严重性,可接受性,控制,处理,可检测性或其它有关方面。沟通不需要对每个风险接受都进行。如果在业界和药政当局之间,进行就可能受影响的质量风险管理决策沟通,则这些沟通可能通过现有的规章或指南中所说明的渠道来进行。

4.6 风险评审

风险管理应当是质量管理过程中的一个进行部分。应当实施一个评审或对事件进行监控的机制。

对风险管理过程输出/结果进行评审应当考虑采用新的知识和经验。一旦开始了某个质量风险管理过程,则该过程应该一直应用于可能影响初始质量风险管理决策的事件,而不管那些事件是已被计划的(如产品评审,检查,审计,变更控制结果)或未计划的(如从失败调查的根本原因,检查,召回)。评审频率应该取决于风险水平。风险评审可能包括对风险接受决策重新考虑(4.4 节)。 5. 风险管理方法学

质量风险管理支持科学和实际方法来进行决策。在现有关于风险概率,严重性和一些事件的可检测性评估知识的基础上,其提供文件的,透明的和可重复的方法来实现质量风险管理程序的步骤。

传统上,对于质量的风险的评估和管理是基于多种非正式的方式(经验的,和/或,内部程序),例如,现象汇总,趋势和其它资料。此类方法继续提供有用的信息,这些信息可以支持诸如处理投诉,质量缺陷,偏差与资源分配。

此外,制药页界与药政可以使用公认的风险管理工具,和/或,内部程序(例如,标准操作程序)来评估和管理风险。以下并非是这些工具的一个详尽的列表(详细在附件1和第8 章):

· 基本风险管理简易方法(流程图,核对单等); · 故障模式效应分析(FMEA);

· 故障模式影响与严重性分析(FMECA); · 故障树分析(FTA);

· 危害分析关键控制点(HACCP); · 危害及可操作性分析(HAZOP); · 预先危险分析(PHA); · 风险排行与过滤; · 辅助性统计工具。

在原料药和药物(医疗)产品质量的特定领域运用这些工具可能是恰当的。质量风险管理方法以及辅助统计工具可以联合使用(如,概率性风险评估)。联合使用提供了灵活性,而这种灵活性可以促进质量风险管理原则的

应用。

质量风险管理的严格程度与和形式应当反映可利用的知识和所关注问题的复杂性,和/或严重性相当。 6. 质量风险管理与业界及药政运行整合

质量风险管理是一个过程,当将其整合到质量体系中时(见附录II)可以支持基于科学和实践的决策。正如在简介中所简述的,恰当地运用质量风险管理并不能免除业界遵守药政的要求。然而,有效的质量风险管理可以促使做出更好和更有远见的决策,它可以为管理者提供业界更多的应对潜在风险能力的保证并且可能会影响直接监管的范围和水平。另外,质量风险管理可以促使资源能被所有部门更好地运用。

对业界以及药政人员进行质量风险管理的培训可以更好地了解决策过程,并且对质量风险管理的结果建立信心。

质量风险管理应该与现有的运作和相应文件系统恰当整合。附录II 提供了一些用到质量风险管理过程状况的例子,其可对不同的药品运作提供信息。所提供的这些例子只是出于说明的目的,其不应该被认为是一个权威性的或详尽的列表。而且它们也没有试图建立任何新的超越当前管理文件中列出的要求的期望。 业界与药政运作的例子(见附录II): · 质量管理。

业界运作与活动的例子(见附录II): · 开发;

· 设施,设备与公共设施; · 物料管理; · 生产;

· 实验控制和稳定性试验; · 包装与贴标签。

药政运作的例子(见附录II): · 检查活动与评估活动。

当药政决策将会持续在某个区域基础上应用时,对质量风险管理原则的一般了解和应用可以在相同的信息基础上促进管理者之间的相互信心并且促使他们做出更一致的决策。这个合作对于整合和支持质量风险管理实践的和指南的开发非常重要。 7. 定义

决策者(Decision maker(s)):

有能力和权力做出恰当的并及时的质量风险决策的人。 可检测性(Detectability):

发现或确定危险存在,出现或事实的能力。 伤害(Harm):

对健康的损害,包括可能由于产品质量或有效性损失引起的损害。 危险(Hazard):

潜在的伤害来源(ISO/IEC 指南51)。 产品生命周期(Product Lifecycle):

从最初的开发到上市,直到产品的停止这产品个生命的所有阶段。

质量(Quality):

对于一个产品,系统或过程实现需求的内在性质程度(见ICH Q6A definitionspecifically for \"quality\" of drug substance and drug (medicinal) products)。 质量风险管理(Quality risk management):

用于评估,控制,沟通和评审药物(医疗)产品贯穿整个产品生命周期质量风险的一个系统化过程。 质量体系(Quality system):

实施质量方针,保证符合质量目标所有方面的总合。 要求(Requirements):

明示或隐含的需求或患者或其代理的期望(例如:保健专家,药政或立法人员)。在本文件中,“要求”不仅仅指法定的,立法或药政的要求,也包括其需求或期望。 风险(Risk):

伤害发生的概率以及伤害的严重性的结合(ISO/EC 指南51)。

风险接受(Risk acceptance): 接受风险的决定(ISO 指南73)。 风险分析(Risk analysis):

对风险与已经辨识的危险因素的估计。 风险评估(Risk assessment):

在一个风险管理过程中用于支持所做的风险决策的组织信息的系统过程。其包含对危险因素辨识,对暴露在这些危险因素相关风险的分析,评价。 风险沟通(Risk communication):

在决策者和其它利益共享方之间分享有关风险以及风险管理的信息。

风险控制(Risk control):

实施风险管理决策的行动(ISO 指南73)。 风险评价(Risk evaluation):

用一个定性或定量尺度对已经估计风险与给定的风险标准进行比较以确定风险显著性。 风险辨识(Risk identification):

系统地运用信息来辨识风险问题或问题描述的伤害(危险因素)潜在来源。

风险管理(Risk management):

系统化应用质量管理方针,程序以及对风险评估,控制,沟通以及评审任务中的实践。 风险降低(Risk reduction):

用于减少伤害发生的概率以及伤害的严重性所采取的行动。

风险评审(Risk review):

考虑(如果可能)运用关于风险新的知识和经验来评审或监测风险管理过程的输出/结果。 严重性(Severity):

对于某个危险因素可能结果的度量。 利益共享方/涉险人(Stakeholder):

任何能影响,被影响到或认识到自己会被风险所影响的个人,团体或组织。决策者也许也会是利益共享方。本指南的目的,主要的利益共享方是患者,卫生执业者,药政以及业界。 趋势(Trend):

一个统计学术语,指一个变量变动的方向或比率。 附录I: 风险管理方法与工具

本附录的目的在于提供一些业界和药政用于质量风险管理的基本工具的概述和参考一个总体轮廓。这些参考是作为一个辅助以获得某一特定工具的更多知识和细节。其并不是一个完整的列表。重要的是知道并不是任何一个或一套工具都可以应用于每一个质量风险管理程序的具体情况。

I.1 基本风险管理简易方法

一些简单的技术常用来组织资料以及简单决策制构成风险管理。这些简单技术包括: · 流程图;

· 核对单; · 过程图;

· 因果图(也称为石川图或鱼骨图)。 I.2 故障模式效应分析(FMEA)

故障模式效应分析(见IEC 60812)提供了一个评价过程潜在故障模式以及在输出和/或产品性能上的可能效应。一旦建立了故障模式,可以采用风险降低可以用于消除,包容,降低或控制潜在故障。故障模式效应分析依赖于对产品与过程的了解。故障模式效应分析有系统地将复杂过程分析方法分解为易操作的几个步骤。其对于汇总故障重要模式,引起这些故障的因素以及这些故障的可能的效应,是一个强有力的工具。 潜在应用领域

故障模式效应分析可以用来列出需优先考虑的风险并且监督风险控制活动的有效性。故障模式效应分析可以用于设备与设施,并且可能用于分析一个制造运作,以及对产品和过程的影响。其辨识在一个脆弱系统中要素/操作。故障模式效应分析的输出/结果可以作为设计,或进一步分析或作为部署资源的指导。

I.3 故障模式影响与严重性分析(FMECA)

故障模式效应分析可能会延伸用来整合成为一个对结果的严重程度的调查,它们各自发生的概率以及它们的可检测性,并且可能成为一个故障模式影响与严重性分析(FMECA;见IEC 60812)。为了进行这样一个分析,应该建立产品或过程规范。故障模式影响与严重性分析可以辨识在哪里应该有另外的预防措施以使风险最小化。 潜在应用领域

故障模式影响与严重性分析在制药业界里的应用最可能是用于与制造过程相关的故障以及风险;然而,它并不局限于这方面的应用。故障模式影响与严重性分析的输出是对于每个故障模式给出一个相对风险的“分值”,其被用于在风险基础上对这些模式进行排序。 I.4 故障树分析(FTA)

故障树分析工具(见IEC 61026)是一个用来假设一个产品或过程功能性故障的方法。该工一次评价一个系统(或子系统)的故障,但可通过辨识因果链来合并引起故障的多种原因。它的结果是以故障类型树的形式以图表现出来。在该树的每个级,故障模式的结合是以逻辑算符(“与”门,“或”门等)来描述的。故障树分析依赖于专家对过程的了解以辨识原因因素。 潜在应用领域

故障树分析可以用于建立达到故障根本原因的途径。故障树分析可以用来调查投诉或偏差以便全面地理解它们的根本原因,并且确保所预期改进将会完全解决该问题,并且不会导致别的问题发生(如,解决了一个问题但引起了另不同的问题)。故障树分析对于评价多个因素如何影响一个给定的问题来说是一个有效工具。故障树分析输出结果包括了一个可视的故障模式描述。它对于风险评估以及开发监督程序都非常有用。 I.5 危害分析关键控制点(HACCP)

危害分析关键控制点是确保产品质量,可靠性及安全性的(见WTO WHOTechnical Report Series No 908, 2003 Annex 7)系统的,前瞻的以及预防性的工具。它是一个结构性的方法,其通过采用技术和科学原则去分析,评价,预防和控制由于产品的设计,开发,生产和使用带来的风险或不利结果及危险因素。危害分析关键控制点由下列七个步骤组成: (1) 对过程的每一步进行危险分析并辨识预防措施; (2) 确定关键控制点; (3) 建立关键限度;

(4) 建立一个监测关键控制点的监控体系;

(5) 建立当监测显示关键控制点并不在控制状态时应该采取的纠正措施;

(6) 建立证实危害分析关键控制点体系在有效运转的系统;

(7) 建立一个保持记录的系统。 潜在应用领域

危害分析关键控制点可用于对与物理,化学和生物危险因素(包括微生物污染)有关风险的辨识及管理。当产品和过程被充分理解来支持关键控制点辨识时,则危害分析关键控制点是最有用的。危害分析关键控制点分析的结果是一个促进对生产过程中的关键点进行监控的风险管理工具。危害分析关键控制点分析输出的是风险管理资料,其有益于关键点的监控,不仅仅在制造工艺中,而且也在其它生命周期的阶段。 I.6 危害及可操作性分析(HAZOP)

危害及可操作性分析(见IEC 61882)是基于这样一个理论基础,假定风险事件是与设计或操作意图之间的偏差造成。它是采用所谓的“引导词”来辨识危险因素的系统头脑风暴技术。“引导词”(如,否,更多,除了,部分等)被用在相关参数(如污染,温度)用来帮助辨识与正常使用或设计意图之间的潜在的偏差。它通常起用一组具有覆盖过程或产品设计及其应用等专门技术的人员。 潜在应用领域

危害及可操作性分析可以应用于原料药和制剂产品制造过程,包括外部生产以及配方,同样上游的供应业界,设备和设施上。在制药界,它还被主要用于评价过程安全性的危险因素。与危害分析关键控制点类似, 危害及可操作性分析分析的输出也是风险管理的关键操作列表。它可以促进制造过程关键点的有规律的监测。 I.7 预先危险分析(PHA)

预先危险分析是一种基于应用以前的经验,或危险因素知识或故障,来边式未来的危险因素,危险处境与可能导致伤害的事件,并对给定的活动,设施,产品或系统估计其发生概率的工具。该工具由以下组成:1)辨识风险事件发生的可能性,2)对于可能导致的健康伤害或损害程度的定性评价,3)用合并严重性和事故的可能性对危险因素进行相对排行,及4)辨识可能的补救措施。 潜在应用领域

预先危险分析在可以使用已经有技术,而无需使用更深入的技术的情况下对已有系统进行分析或对危险因素进行排序时,使用预先危险分析是很有用的。它可被应用于产品,过程与设施设计等方面,也可被用于评估通用类型产品,产品分类和具体的成品特殊产品的危险因素类型。当几乎没有设计或操作规程方面的信息时, 预先危险分 析经常会被用于项目开发的早期阶段,因此,它经常作为进行进一步研究的铺垫。典型做法是,使用本章节中所描述的其它风险管理工具对用预先危险分析所确定的伤害进行进一步的评估。 I.8 风险排序及过滤

风险排序及过滤是一个用于对风险进行比较和排序的工具。对于复杂系统的风险排序典型地要求对每个风险的多个不同因素进行定性和定量评价。该工具涉及到将一个基本的风险问题分解成所需要的多个组成以抓住风险

所涉及的因素。这些因素被整合成一个单独的相关风险值,则该数值可以用于对风险进行排序。\"过滤器\是以风险值的加权因素或截止的形式,可以用来衡量或使风险排序与管理或目标相符合。 潜在的应用领域

风险排序及过滤可能用于管理者或业界优先排序出用来做检查/审计的制造地点。当对于风险的组合以及下面的处理结果不同,并难以用单个工具进行比较时,风险排序方法尤其有效。当管理需要对相同的组织框架内部对风险进行定性和定量地评估时,风险排序也同样有效。 I.9 辅助性统计工具

· 统计工具可支持和促进质量风险管理。它们可以进行有效的数据评估并有助于确定数据集的显著性,并且推动决策更可靠。下面给出了在制药业界里通常会用到的一些基本的统计工具的列表: · 控制图,例如:

- 验收控制图(见ISO 7966);

- 带警戒限的均值控制图(见ISO 7873); - 累积控制图(ISO 7871); - 常规控制图(见ISO 8258); - 加权移动平均。 · 实验设计(DOE); · 直方图; · 排列图;

· 工序能力分析。

附录II: 实施质量风险管理的潜在机会

本附录旨在于使业界和药政当局辨识潜在运用质量风险管理原则与工具。然而,对于特定质量管理工具的选择完全取决于特定的事件与环境。

所举的这些例子是出于说明的目的并且仅是建议可能采用质量风险管理。本附录并不试图建立任何超越现有的管理要求的新的期待。

II.1 综合质量管理部分的质量风险管理 文件

对于当前的管理要求的应用及解释进行评审。 决定对和/或开发SOP 内容,指南等需要等。 培训及教育

在员工的教育,经验及工作习惯基础上辨识初始的和/或正在进行的培训,并且对先前的培训进行周期性的评估(如,起有效性)。

辨识人员的培训,经验,资格以及实际能力以进行一个可靠的操作并且不会对产品质量产生负面影响。 质量缺陷

对所怀疑的质量缺陷,投诉,趋势,偏差,调查,OOS 结果等提供辨识,评价以及沟通所怀疑的质量缺陷的潜在质量影响,投诉,趋势,偏差,调查以及超标数据结果等的基础。

促使风险沟通和确定适当的措施以说明显著的产品缺陷,与管理机构联合(如召回)。 审计/ 检查

为了定义审计的频率和范围,内部的和外部的都应该考虑如下因素:

· 现有的法规要求;

· 公司或设备全部的依从状态及历史; · 一个公司的质量风险管理措施结果; · 位置的复杂性;

· 生产工艺的复杂性; · 产品及它的治疗意义的复杂性;

· 质量缺陷的数量及显著性(如召回); · 先前审计/检查的结果;

· 建筑,设备,工艺,关键人员的重大变动;

· 对于某产品制造经验(如频率,体积,批数量); · 官方控制实验室的检测结果。 定期评审

在产品质量评审之内,为了选择,评估和解释趋势数据结果。

解释监测数据(如,为了支持一个再验证的需要,取样更改的评估) ;

变更管理/ 变更控制;

在药品开发和生产过程中的知识与信息基础上进行变更管理;

对变更造成可能的最终产品的影响进行评价;

对厂房,设备,物料,制造工艺或执行的技术转移的变更对产品质量的影响进行评价;

确定在变更之前要采取的措施,如另外的检测,(再)定性,(再)验证,与管理者沟通。 持续改进

贯穿产品生命周期的全部过程的公共设施持续改进。 II.2 管理操作部分的质量风险管理 检查与评估活动

促进资源分配包括,例如,检查计划,频率和强度(见附录II.1 中的“审计”部分);

评估其有效性,例如,质量缺陷,可能的召回以及检查发现;

确定适当性以及检查后的管理类型;

有系统地评估由业界递交的信息,包括药品开发信息; 评估所计划的变更或更改造成的影响;

辨识哪些风险是应当要让检查官和评审官共享的,以更好地理解如何控制风险和/

或进行某次检查的需要(比如:参数放行,工艺过程分析技术(PAT))。

II.3 开发部分的质量风险管理

设计产品质量以及其制造工艺以便一贯地传递产品预期的性能(见ICH Q8);

加强对产品的更宽范围的物料性质(如,质粒大小分布,含水量,流动性),工艺操作以及工艺参数等的了解; 对原材料,溶剂,活性药物中间体(API)-起始原料,API 本身的,赋形剂或包材的关键性质进行估计;

建立适当的质量标准,辨识关键的工艺参数以及建立制造控制(如,运用从药品开发研究得到的关于质量属性的临床显著性,以及在生产工艺中控制它们的能力的信息);

为了减少质量性质的变异: · 减少产品及物料的缺陷; · 减少生产缺陷;

评估与放大和技术转移有关的额外的研究的需要(如生物等效性,稳定性);

使用“设计空间”的概念(见ICH Q8)。

II.4 厂房,设备和公用设施的质量风险管理 厂房/ 设备的设计

当设计如建筑和厂房时,为了确定合适的地方: · 物流和人流; · 使污染最小化; · 害虫控制措施;

· 避免混淆;

· 开放相对于密闭设备; · 洁净室相对于隔离技术; · 专用或隔离的设施/设备。

为了确定与产品接触的合适的设备和包装的物料(如不锈钢级别,垫圈,润滑剂的选择);

确定合适的公用设施(如,蒸汽,气体,能源,压缩空气,加热,空调系统(HVAC),水);

对于关联的设备确定合适的预防性维修(如所需要的必须的备用部件清单); 设施的卫生状况

保护产品免受环境伤害,包括化学的,微生物的,物理伤害(如,确定合适的衣服和长衣,卫生相关的)。

保护环境(如人员,潜在的交叉污染)免受到所生产的产品造成的相关伤害;

厂房/ 设备/ 设施的确认

确定厂房,建筑,生产设备以及/或实验室仪器(包括适当的校正方法)的确认的范围和广度。 设备清洁以及环境控制

在目标使用的基础上区分影响和决策(如,多相对于单个,批相对于连续生产)

确定可接受的清洁验证限度 校正/ 预防性维修

设立合适的校正及维修时间表 计算机系统以及计算机控制设备

选择计算机硬件和软件的设计方案(如,模块,结构,故障耐受性)

确定验证的广度,如： · 辨识关键操作参数; · 要求与设计的选择; · 代码评审;

· 检测和测试方法的广度; · 电子记录及信号的可信度。

II.5 物料管理部分的质量风险管理 对供应商和合同厂家进行评估和评价;

对供应商和合同厂家提供一个全面的评估(如审计,供应商质量协议)。 起始物料

对与起始物料变动相关的差异以及可能的质量风险进行估计(如,时长,合成路线)。 物料使用

以下所列定义适用于本规范中所用术语,在其他上下文中同一术语的涵义可能不同。 Air-lock 气锁

设置于两个或数个房间之间(如不同洁净级别的房间之间)的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁的目的是在人员或物料出入其间时,对气流进行控制。气锁有人员气锁和物料气锁之分。 Batch (or lot) 批

由一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原料,包装材料或药品。

注: 为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批分成若干亚批,然后再合起来成为一个最终均一的批。在连续生产工艺情况下,批必须相应于生产中具有预期均一特性的确定数量的产品。

确定隔离使用物料是否合适(如,为了进一步内部加工); 确定重处理,返工,使用回收物料的合适性。 贮藏,后勤以及分装条件

对安排的适当性以确保保持适当的以及运输条件(如,温度,湿度,容器设计);

测定在不同于ICH 其它指南规定的储存和运输条件对产品质量的影响(例如,冷链管理);

维持基本设施(如,确保正确运输条件的空间,临时贮藏,危险物料和控制物料的处理,海关报关);

提供适当信息以便确保药品有效性(例如,供应链的风险排行)。

II.6 生产部分的质量风险管理 验证

采用最差状况方法来确定验证,规格以及验证活动(如分析方法,工艺,设备和清洁方法)的范围和程度; 测定跟踪措施(如,取样,监控以及再验证)的广度;

区别关键的和非关键的工艺步骤以便于设计验证研究。 工序间取样检测

评价中间工艺控制实验的频率和广度(如,证明在有效控制条件下减少的检测);

对工艺分析技术(PAT)及参数和实时释放的联合使用进行估计和证明。 生产策划

测定适当的生产策划(例如,专用的,战役现行的生产工艺顺序)。

II.7 实验室控制和稳定性研究部分的质量风险管理 超标数据结果

在调查超标数据结果期间,辨识潜在的根本原因以及改正措施。

复验期/失效期

评价中间体,赋形剂和起始原料适当的贮藏及检测的合适性。

II.8 包装和标签部分的质量风险管理 包装的设计

设计二级包装以保护初级包装的产品(如,为了确保产品可靠性,标签易读性)。 容器密闭系统的选择

确定容器密闭系统的关键性参数。 标签控制

对可能涉及到不同产品标签,包括同一标签的不同版本的混合的基础上,确定标签控制程序。

就成品控制而言,欧共体法令2001/83/EC,增补法令200363EC 附录1 有如下定义:\"就成品控制而言,一个有产权药品的批系指由同一种起始物料经同一个连续生产操作或一次灭菌获得的所有产品。在连续生产情况下,系指在规定时间段内生产的产品\"。

Batch number (or lot number) 批号

用于识别一个特定批的具有专一性的数字/字母的组合。 Biogenerator 生物反应器

系一发酵罐那样的封闭系统,将菌种和其他物料加入其中,此系统能控制增殖或与其他物料作用获得生成物的过程。生物反应器通常配有调节,控制,连接,添加物料和收集收获液的装置。

Biological agents 生物载体

微生物,包括转基因微生物,细胞和寄生体(病原或非病

欧盟GMP术语

原)。

Bulk product 待包装产品

尚未进行最终包装但已完成所有其它加工工序的任何产品。

Calibration 校准

在规定条件下,为确定一个测量,记录,控制仪器或系统所指示的量值(尤指称量),或实物量具所代表的量值,与对应的由参照标准所复现的量值之间关系的一系列活动。

Cell bank 细胞库

细胞库系统:用相同主细胞库中的细胞制备并以细胞培养的方式生产连续批次产品的系统。工作细胞库由主细胞库中的数瓶细胞制备而得。常规生产时,细胞库系统是为了控制所用细胞的传代次数不超过经验证确定的范围。

主细胞库:通过一次培养并分装到容器中经全面鉴定的细胞培养物,其处理方式和保存可确保细胞培养物的一致性及稳定性。主细胞库通常保存在-70°C 或更低的温度下。

工作细胞库:由主细胞库制备并用于正常生产的细胞培养物。工作细胞库通常保存在-70°C 或更低的温度下。 Cell culture 细胞培养物

由多细胞组织中分离得到的细胞株在体外生长的培养物。

Clean area 洁净区

对环境中尘粒和微生物污染有规定控制要求的区域,这类区域的建造和使用应能防止污染物的引入,产生和滞留。

注: 环境控制的级别的定义见在附录1《无菌药物产品的生产》。

Clean/contained area 洁净/隔离区域

建造和使用方式同时达到洁净及隔离目的的区域。 Containment 隔离

将生物载体或其它生物体在一个确定区域内的措施。

初级隔离:防止生物载体泄漏到直接工作环境中去的系统。它需要使用密闭容器,生物安全并执行标准安全操作规程。

二级隔离:防止生物载体泄漏到外部环境或进入其他工作区域的系统。此系统要求房间采用特殊设计的空气处理系统,设置气锁/或用于物料退出的灭菌器并遵循安全操作规程。在多数情况下,二级隔离能增加初级隔离的效果。

Contained area 隔离区域

配备适当的空气处理和过滤系统,其建造和使用方式能防止微生物载体由里对外造成环境污染的区域。 Controlled area 控制区/受控区域

建造和运行方式意在控制潜在污染物的进入(送风级别约为D 级)及活生物体意外释放的区域。所控制的级别应能反映出工艺中所使用的微生物的性质。至少,这个区域对周边区域呈负压,并能有效去处少量的气源性污染物。 Computerized system 计算机化的系统

报告或自动控制过程中使用的数据输入,电子处理和信息输出的系统。

Cross contamination 交叉污染

起始物料或产品与另外一种物料或产品之间的污染。 Crude plant (Vegetable drug)天然植物 新鲜或干的草药。

Cryogenic vessel 低温容器

一种在极低的温度下用来储存液态气体的容器。 Cylinder 气体钢瓶

是一种用来储存高压气体的容器。 Exotic organism 外来生物体

与一个特定国家或地域的任何疾病无关的生物载体,或与特定国家或地域疾病控制或根除计划所控制的疾病相应的生物载体。

Finished product 成品

已完成生产所有操作步骤并已包装在最终容器中的药物产品。

Herbal medicinal product 草本药物产品

只含有植物和/或植物原料为活性成分的药物产品。 Infected 感染

被外来的微生物载体所污染并可能因此传染的现象。 In-process control 中间控制

为确保产品符合有关标准,生产中对工艺过程加以监控,以便在必要时进行调节而做的各种检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的内容。 Intermediate product 中间产品

指完成部分加工步骤,尚需进行进一步加工方可成为待包装品的产品。

Liquefiable gases 液化的气体

在正常的灌装温度和压力下,在气体钢瓶内保持液态状态的气体。

Manifold 多支管灌装头

可以同时从一个气源灌装一个或多个气体钢瓶的设备或仪器。

Manufacture 制造

物料和各种产品的采购,药品的生产,质量控制,审核放行,贮运及相关控制等所有作业的总称。 Manufacturer 制造企业

欧共体法令2001/83/EC1 第40 第款描述的制造许可持有人。

Medicinal plant 药用植物 全草或部分用来制药的植物。 Medicinal product 药品

任何一种药品或相似的产品,是给人类使用的,在生产,包装时都要受到健康法规的控制。

任何物质或物质合成物可能给人类或动物使用以做医药诊断,修复,更正或改善生理功能的也同样被认为是药物产品。

Packaging 包装

待包装产品变成成品所需的所有操作步骤,包括灌装/充填和贴签。

注: 无菌制造工中一个产品的无菌灌装,以及最终灭菌产品的灌装通常均不作包装论处。 Packaging material 包装材料

药品包装所用的任何材料,包括印刷包装材料,但不包括发运用的外包装材料。包装材料可按是否与药品直接接触,分为内包装材料和外包装材料。 Procedures 规程

对药品生产直接或间接相关的操作,注意事项及应采取措施等的描述文件。 Production 生产

原料药生产过程中从物料接收,加工至原料药包装的所

有操作。

Qualification 确认

证明任何厂房设施,系统,设备正确运行并实际上可导致预期结果的活动;\"确认\"与\"验证\"属同一范畴,验证在概念上包括确认。

Quality control 质量控制 参见第一章。 Quarantine 待检

指原料,包装材料,中间产品,待包装产品或成品,采用物理手段或其它有效方式隔离,有待做出合格,不合格或返工处理决定的状态。

Radiopharmaceutical 放射性药品

\"放射性药剂\"是指可供使用时,含有一个或多个放射性核(放射性同位素)的药物产品欧共体法规Directive 2001/83/EC (6) 1 条。 Reconciliation 数额平衡

考虑正常波动情况下,对产品或物料理论数量与实际数量所进行的比较。 Record 记录 参见第四章。 Recovery 回收

在某一确定的生产阶段,将以前生产的数批符合一定质量要求的产品的一部分或全部加至另一批中。 Reprocessing 返工处理

将一个特定的生产工段未达到质量标准的一批产品部分或全部再加工,以至通过一次或多次操作之后,其质量可以达到合格水平。 Return 退货/退回

将有或无质量缺陷的药品退还给生产企业或销售商。

Seed lot 种子批

种子批系统:保证一个产品的连续批次源自同一个主种子批且符合规定传代次数的系统。就常规生产而言,工作种子批由主种子批制备。最终成品来自工作种子批,成品从主种子批开始计算的传代次数不能超过在临床试验中证明安全,有效的疫苗传代次数。主种子批和工作种子批的来源和传代历史都应有相应记录。

主种子批:将一次培养获得的微生物通过一次操作分装到容器中所得的培养物,操作方式应保证培养物的一致性和稳定性,防止污染。液体形式的主种子批通常保存在-70°C 或更低的温度下。冻干的主种子批应在能确保其稳定性的温度下保存。

工作种子批:由主种子批制备并供生产用的微生物培养物。工作种子批应分装入多个容器中并按照上述主种子批的要求保存。

Specification 质量标准/规格 参见第4 章。

Starting material 起始物料

除包装材料之外,在生产药物产品中使用的任何物料。 Sterility 无菌

是指没有活的微生物的存在。欧洲药典中规定有无菌检验的条件。 System 系统

相互影响的活动和技术以一有意识控制的方式结合而成的一个有组织的整体。 Validation 验证

按照GMP 的原则,证明任何程序/方法,生产工艺,设备,物料,行为或系统确实能导致预期结果的一系列活动(参见确认)。