维普资讯 http://www.cqvip.com
③ 量垒． 上海化学试剂研究所 （上海 ２００３３３） 摘质量管理 药物中间体生产的ＧＭＰ管理 一丁【９、 ６ｏ、 要：秆绍了化工企业在药物中间体生产过程中实施ＧＭＰ管理的经验和具体措施。 关键词 垦堡 —ＧＭ—Ｐ—Ｉｓｏｇｏ００ 锋 ＧＭＰ ｆｏｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｈａｎａａａｃ６ ｉｃａＩ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ Ｃｈａ／Ｍａｎｈｏｎｇ Ａｈ醴ｒ出生：Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｃａｒｒｆ￣ｎｇ ｏｕｔ ＧＭＰ ｆｏｒ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｗｏｒｋｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｒｔｉｃｌｅ． Ｋｃｙｗｏｒｄｓ：Ｑｕａ１］ｔｙ ａｓｓｕｒａｎｅ￣；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｅａｌ ｉｎｔｅｎｎｅｄｉａｔｅ；ＧＭＰ；ＩＳ０９０００ ＩＳ０９０００基础上加以补充和完善。取得制药厂认同，巩固 ｌ 前言 作为药厂原料合格供应商的资格，加强竞争力 扩大市 随着生命科学技术突飞猛进的发展．医药工业的发 场，提高行业整体水平，探索与药厂联合发展的道路。下 ｌｅ铕４药公司 展也比以往任何时期都迅速，医药工业将是２１世纪的朝 面就笔者在上海化学试剂研究所与美国Ｓｅａｒ阳工业，由此带动对药物中间体的需求也不断扩大 药 合作生产药物中间体实施ＧＭＰ管理方面谈几点体会。 物中间体属于精细化工产品，国内生产厂家主要分布在 药厂、化工厂、农药厂和染料厂等，行业结构松散，产品质 量水平参差不齐，除药厂外，其他厂的质量管理标准基本 ２ ＧＭＰ和Ｉｓ０９ＯＯＯ的关系 ＧＭＰ和ＩＳＯ９０００这两套标准的相同点：①部是企业 都遵循ＩＳＯｇ￣Ｏ０标准，与药厂对医药原料质量的苛刻要 内部建立的质量管理体系，对外是进行质量保证的依 求有一定差距。众所周知药品是一种特殊商品，药品的 据。它们的出发点都是把影响产品质量形成的所有因素 质量事故会弓【起严重的后果，直接威胁人的生命，而生命 联戚一个有机整体，加以系统管理。要求生产的每个步 的丧失是无法逆转的。因此使用者要求药品不仅具有预 骤都符台规范和程序，使产品质量形成的垒过程处于受 期的疗效，而且必须百分之百的安全可靠。但是，药品生 控状态，确保产品质量达到预期目标。②都体现了预防 产从原料、中间体到成品步骤裉长，其过程的复杂性大大 为主的指导思想，事先找出影响产品质量的主要因素和 增加了质量事故的发生几率。为此制药行业对药品生产 生产过程的不足之处，采取措拖重点监控，梢陈潜在的质 的全过程——从原料到成品出厂——都制订了严格的要 量隐患，做到防患于来然。③都提倡实事求是的原则，通 求，并形成了一整套完善的管理规范——ＧＭＩ （Ｇ帅ｄ Ｍａｒｔ－ 过提供书面的文件、质量记录和数据等客观证据证实生 ｕｆａｅｔｍ＇ｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ ｄｒｕｇｓ．“药品生产质量管理规范”）。 了产品的一致性，并且最大限度地消灭了那些无法由成 产在规定的情况下进行，最终的产品质量能够符合预定 它们的不同点在于ＩＳＯ９０１］Ｏ适用于绝大部分行业． ＧＭＰ作为药厂质量管理保证体系的重要组成部分，确保 的要求。 ＭＰ则更侧重 品检验加以预防的隐患。在这些严重影响药品质量的臆 是一种通用性较强的质量保证体系标准。Ｇ． 患中最主要的就是交叉污染和不同物料的交叉馄杂。例 于与人体健靡相关的药品生产过程，强调产品的一致性、安全性、生产过程的清洁卫生以及预防不同种药 如在美国曾发生男性服用维生素制剂后出现女性特征的 有效性、 药品事故，调查结果是乙烯雌酚的污染所至。这些隐患 品生产的交叉污染和不同种物料交叉混杂等隐患。往往也是中间体生产厂寡容易忽视的薄弱环节。因此药 物中间体生产厂可以借鉴药厂成熟的ＧＭＰ管理经验。在 作者简舟：柴曼虹 １９９ｏ年毕业于上海工程技术大学有机北工系相关验证工作 ３ ＧＭＰ的实施要点 工程师 负责质量铼证工作．主管蝙制修订ＧＭＰ管理文件和 上殇‘七工第２４卷第２０期 维普资讯 http://www.cqvip.com
匮量萱堡 药物中阃体等精细化工的生产有一明显特征：多品 生产操作规程是化工厂组织生产的基本依据。传统 种小批量。生产设备不为某一特定产品专门设计，不同 的操作规程往往按不同岗位制订。我们觉得这种文件的 品种的产品往往在同一个多功能车问进行，一般一个多 编排格式不适台药物巾间体的生产。为了确保生产全过 功能车间可以生产多种产品。这为防止药物中间体受到 程始终处于受控状态，便于生产过程进行追溯，根据国外 交叉污染和物料交叉混杂带来了很大的难度。根据以上 经验和我们的实际情况，对操作规程和生产记录作了以 情况，我们在生产环境的清洁卫生、批生产记录、设备清 下改进： 洗、设备使用记录 及工艺验证这几个环节加强控制．取 得了满意的效果 （１】按不同品种分类，以一个生产批次为单位编写， 称为批生产记录 简静批记录。在生产完成后，将与该批 ３．１ 生产环境的清洁卫生 次有关的记录如领料记录、关键工序参数记录、反应终点 ＧＭＰ强调生产过程中防止产生不合格品．而合格品 监控记录、中控分析单和成品分析报告等，与批次记录台 的概念不汉汉是满足质量标准，囡为即使是一十完善的 在一起装订。这样，一旦需要对某特定批号亡勺某个产品进 质量标准也不可能把影响质量的所有因素都包括进去， 潜在的污染仍可能导致药品的失效甚至引起人身伤害事 故 所以在药物中间体生产中，环境的洁净是首先要得 到保证的，对此可以采取以下措施。 （１ｊ厂房采用半封闭形式，墙面、地面选用防污染、防 结垢、易清诜、耐清洗的材质，如地砖、瓷砖等。厦应锅加 料口、离心机、干燥机出口装有吸尘抽气装置，防止交叉 污染。下水道出口加装金属网罩，以防啮齿动物如老鼠 的进入。 （２）使用空气过滤系统。由于产品进入“精烘包”（精 制、烘干、包装）区后不再提纯，且有暴露在空气中的可 能，空气中的灰尘细菌会进入产品。引起产品污染．所以 空气的洁净皮要求也是重要的清洁卫生控制点。“精烘 包”区的空气过滤系统与合成区的分开，单独控制，提供 不同级别的空气。包装区房间空气压力高于邻室，以免 室外污染空气倒灌，保证室内诂净度。 （３）人员保持卫生。进入“精烘包”区前，更表、洗手、 藏上手套、帽子、口罩、通过风淋再进入车间，可防止操作 时手、皮肤直接接触产品及头发、皮屑掉人产品而造成污 染。 （４）生产用水的卫生。昧了水质的常规理化指标外， ＧＭＰ特别重视生产用水的微生物指标。虽然药物中间体 的实际生产过程中需要加热。足以杀死大部分细菌，但细 菌代谢产生的毒素一般是不会被加热而消灭的。仍会带 人产品。况且清洗滤饼的诜涤用水、设备及周转桶的清 洗用水都不经过加热，这些都是产品中被引入细菌的途 径。所以尽管药物中间体的质量指标中往往不规定细菌 指标，但为了确保产品没有潜在的危害，必须按ＧＭＰ要 求对生产用水进行细菌指标检测，通常规定每毫升纯水 中含有的苗落数不大于１００个。 ３．２批生产记录 ２６· 行检查时，只要按批号找到批记录，就姥找到该批号的所 有有美资料。 （２）批记录中踪了生产日期、产品名称、批号、数量、 规格等常规项且外，还将与原料有关的信息数据单独列 出，其中包括原料的名称、批号 实际投料数量 质量标 准 分析结果。由此可 把与该批次有关的原料状况清晰 的表示出来，在需要时能很方便地进行追溯性检查。 （３ｊ批记录的另一大特点是把操作规程和操作记录 舍二为一，按各种物料加入顺序和工艺流程过程编排，即 在操作规程上留出适当空格用以填写操作记录（见表 １） 批记录在生产开始前发到操作者手中，操作者完成一 步。填写、鉴字确认一步，该批生产结束后收回归档。这种 编排格式的优点是生产要求由书面传达，确保按预定的 计划组织进行。同时操作者的完成情况也是书面的，证实 了生产严格按有关规范进行，且始终处于受控状态，又便 于对某特定批号的某个产品的生产状况进行追溯。并且 由于书面记录的传递方向与物流方向一致，确保前后工 序生产人员有数的沟通，防止产生因操作衔接失误而引 起的物料混淆、遗漏检验等差错，还能减少写”回忆录 现 象。最后将操作记录按品种在成品交库的同时归档。 ３．３设备清洗 药物中间体生产一般需经过一系列化学反应，起始 化学物质经历明显的化学变化后。最终障了所需的目标 产品外，还有副反应产物、来反应的原料等种种不需要的 杂质，它们会对下一批次的产品产生污染。另外 生产设 备的非专用性，在更换品种时也极易造成交叉污染，这些 都决定了对直接接触物料的设备的清洗应弓【起十分的重 视。事实证明切实有艘的清洗方法虽不可能绝对除去所 有的残留杂质，但可确保清洗后的设备在生产下一品种 时，受到残留的上一品种带来的交叉污染小于规定限度， 避免因设备清洗不彻底而引入污染。ＧＭＰ规定必须有书 １９９９车第２０期土磊ｎ卫 维普资讯 http://www.cqvip.com
表ｌ批生产记录格式 确认生产场地的设备使用记录已填写完整。 确认生产场地已清场 确认所有有关阀门已关 ｝ｊＩ。 ２ 确认盐酸槽已放空。 按照“盐酸加料操作规程”向盐酸槽加＾盐酸至 指定剥度。 ３ 袜取Ⅱ Ｅ ｃ曦氧氧化钠 毛重 ｋ 应重 ．净重 ｋ 确认定量木槽已加满：反应隅已放空。确认反应 碍的所有出口阀门已关闭，向反应锅内加＾定 量纯木。 开品搅拌。向反应锅山加＾餐氧化钠。 ４ 开启持冻，降温至一ＣＣ ５ 加＾盐酸．控制惋量、保持温度在１５ 以下。 ６ 盐酸滴加至指定刻度时．按照 反应终点穗ｊ定 挂 甜试反应终点 刊终点后，保持Ｉ５ 姗钟＝ 面文件详细说明设备清洗方法建立的技术依据，将实施 清洗后的结果与预定允许硅留值对比．判定该清洗方法 的有效性。这一过程称为清洗方法验证 其过程如下： （１）首先根据产品生产工艺、被清洗物的性质、设备 的类型等因素制定初步的清洗程序，内容包括：①确定何 时需清洗＠清洗部位＠清洗时间④所用清洗剂的种类 数量⑤清洗顺序＠清洗后由谁检查，检查什么，如何检查 及记录。 （２）根据下一批（下一品种）产品中容许存在的污染 物含量（通常为１０×１０～，ｍ／ｍ），计算出在该设备中允许 的残留限度。必须指出，计算硅留限度所用的 染物必 须是所有污染物中最难清洗的一种，并且还要考虑到各 种最坏的情况，如残留物可能不均匀，则要以最大残留处 为基准。 （３】根据被清洗物的性质 残留限度决定一种适当的 分折方法，其灵敏度须与残留限度相适应。 （４）接预定的清洗程序清洗设备，清洗完成后取样分 析，测定残留物在冲洗本或溶剂中的含量。 （５）如果分析结果表明实际残留小于规定限度，则预 定的清洗程序有效。反之，修改清洗程序，重新验证。 （６】根据通过验证的清洗程序制定供实际生产部门 使用的清洗标准操作程序。 ３．４设备使用记录 生产设备是生产过程中重要的组成部分，也是ＣＭＰ 要重点监控的内容之一，因此完善而有效的设备管理是 保证产品质量所业、不可少的手段。我们在设备管理方面 主要对设备使用记录作了较大的修改和补充。常规的设 备记录一般仅包括设备的维修和保养记录。而根据ＧＭＰ 上箍札卫第２４卷第２０朝 量萱堡 的要求我们增加丁设备使用记录．将在该设备中生产的 产品情况加以详细记录，如产品名称、批 、数量、生产时 间和清洗情况等，使之成为该设备完整的历史档案。通过 设备使用记录使用者能很容易地了解陂 殳备上一次的生 产品种和清洗情况，同时在评估其对下～次生产的影响 及评价清洗的有效性时有重要作用．可以及时避免某些 不适合使用同一设备的产品的生产．如ＧＭＰ规定制药厂 中生产过青霉紊和甾体的设备就不宜再用来生产其他药 品，甚至其厂房通风设施也应专用。 ３ ５工艺验证 ＧＭＰ十分强调产品的一致性和稳定性，以确保每… 十使用药物的病＾都能得到有效的洽疗，因此必须对生 产工艺进行验证，在Ｉｓ０９∞０中称为“确认（￣＇ａｌｉｄａｔｉｏｎ） ， 即以客观证据证实预定的生产工艺能稳定地生产出符含 规定要求的合格产品。通常化工企业中新产品新工艺的 开发．都经过多改小试、中试和扩大试生产，往往在积累 了大量稳定试生产数据后才正式投入运行．因此其需要 对这些数据加以整理归纳即可提供书面的工艺验｜正报 告。需要指出的是这里的工艺验证中的工艺指的是广义 的工艺概念．它不仅包括常规的温度、压力、时同、数量 等，还应包括所用设备的形式、规格，人员的要求．甚至动 力供应状况也应包括在内。任何一个因紊的变动都可能 耐产品带来潜在的危害，因此对那些较大的重要的变动 都必须经过再次验证，以保证其对产品质量没有危害。另 外，ＧＭＰ在工艺验证中特别重视“挑战性试验（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｔｅｓｔ） ，就是指试验某一工艺过程在＾为设定的苛刻条件 下能否确保达到预定的质量要求，如在灭苗设备中人为 的加＾一定量的细菌进行灭菌教果试验。这一试验类似 于化工工艺中极限条件下的破坏性试验。 ４实施ＧＭＰ后取得的效果 市场竞争是残酷的，光有低廉的价格而没有良好的 质量保证是无法最终占领市场的。我们在与外商合作生 产某药物中同体过程中，对生产过程按ＧＭＰ要求进行了 改造 脒了生产设施外，我们对质量保证体系进行了大幅 度的改进，重新制订了相关的程序文件和标准操作程序． 完成了清洗验证和工艺验证等验证文件一百多页 正是 由于我们实施了ＧＮＰ，使生产过程处于受控状态，减少 了潜在的不合格品，产品质量始终维持在一个较高的水 平，其主要指标优于用户要求，在外方多次提高产品规格 时，都能通过及时调整关键工艺参数得到保证，质量检验 （下转第３ｏ页） ２７ 维普资讯 http://www.cqvip.com
情报调研 功船性丙帮磷醣，北京：化学工业出版社ｆ１９９３） 窳所周知．目前辐射固化技术在涂料及牯台剂上的 【１】大森英三．应用规模还无法与溶剂型热固技术相比 。其主要原 【２】 藏洪望、石守衡、王美君．辐射固化市场的主要障碍厦开展 热点，化学推进捌与高分子材 ．（３）：３８【１９９８） ｆｏｒ Ｉｔａｄｉａｔｍａ ｒ 因是原料成本较高、设备投资太 、有色涂料少…。另外． 原料的供应Ｉ及其刺激性、枯度以及固化工艺的可控性等 【３】１５ｍｉｎｓｋｉ Ｍ．Ｓａｌｊａ Ｌ Ｍ Ａｃｒｙｌｉｃ Ｍａ 因素对其发展也有一定的影响 “ 。但值得注意的是， 素，辐射固化的高生产率和固化膜的优良性能确实给许 ｌａｇ 枷Ｃ￣ａｌｎｇｓＩｒａ￣ａｌｏｒｏ７２．【６、：２４４（￣９９５） １ Ａｉｒ￣ｃａ：Ｎ ＵＶ／ＥＢ ｌａ ｅｔ 近年来辐射固化技术的高速发展并不仅仅因为环境因 【４】Ｌａｗｓｏｎ Ｋ．ＳＬａｔｕ８ ｏｆⅡ ｌｎｄ￣Ｉｒｉａｌ ｈ＆Ｐｏｗｄｅｒ．（Ｉｌｊ ２２（１ ） 王莲芝、特种雨烯酸酯发展状况及辐射固化市场．槠翊佑 多商家带来了高额和润和巨太成功 ，因此很多人预测 【５】该项技术在未来５年中的年增长率将达到１２％ １５％ 圳工，Ｉ３：２６（１９９６ｊ 其中光引发剂．尤其是有色涂料的光引发剂的研制 ［６】 话国财．邢宏龙．江棂，紫外光固化潦抖研究进程潆 工 业，【５）：３６（１９９８】 开发将是人们关注的焦点 。 ０。表６是一家公司 （ＤＳＭ Ｄｅｓｏｔｅｃｈ Ｉｒｅ．）对未来５年中发展的预测。 寰６ ＩＪ￣／ＥＢ固化技术未来５年中发展的预羽ｆ】‘ 表６ 【７ｊ扬玉昆、廖增琨、余照云、卢风才 奇成髓牿剧、北京：科学 出版牡（Ｉ９９５） 【８】￣ｔｅｇｅｎｓ Ｐ ６ Ｖｉ￣ｅｏｕｓ ｕｖ—Ｃｎｍｂｌｅ￣＇ｃｏｄｒ瑚【ｉ ｒｗ ，（Ｉ１）：２２（Ｉ９９６） ｕＶ ｂｋ ｂ 【 【９１ Ｂ ｈｍ蚍Ｃ Ｅ砰删ｄ Ｔｌｇ ｃ日 ｍｕ瞄 Ｃｕ６ｎｇ Ａｄｈｅ￣ｉｖｅｔ． 【ｌ０ Ｊ Ｉｔｏｌｍ￣Ｒ． ｕ Ａｇｅ．（４）：１４（１９９５） 加山ｌⅢ【￣ｌｖｅｎ｜ｓ肌ｄ血ｅ Ｐ．￣ｄｃｕ０ｅ Ａｈｅｍａ ｌｉｖｅ Ⅻｃ － ｃ ，（１２ Ｊ ４９６（１９９２） 为加强固化工艺的稳定性，推动该项技术的工业应 ［儿】 Ｂ１ｃｅｈ Ｄ Ｒ ＡｅｒｙｈｃＭ０ｎ删 ｆｏｒ Ｒ ｊｍＩｏｎ—Ｃｕｒｅｄ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ 用，人们不仅在原料上做了大量的工作，在工艺技术方面 固化又有离子固化的双重固化体系 川：在固化手段上 操作上引人传感跟踪、微机智能控制 ０等。 ｃ０ａｄｗ，Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ａｇｅ，（４）：３０ｆ１９９４Ｊ 也取得了较大的进展。如在固化机理上引人既有自由基 ［１２】［ｔｌｏｅｈ Ｄ Ｒ＇ｇｉｎ．ｖｌ Ｅｔｈ口ａｎｄ嘶ｍ ｄｅ Ｍｌｍｍ ｆｏｒ ＩｔＭｉａｔｉｏｎ， ｎ耐ｃ。∞ ，（８１： （１９ｇ４） ｆｔｕｔｃｌ＇ｔｌｎ￣ｎ ＧＩｔ．Ａ Ｒｅ￣，ｉｅｗ ｏｒＢ·ｇ ｉｎｔｈｅ％ｅｈｎ￣ｌｏｇｙ ａｎｄ 实现 ｖ／可见光圈化、光热固化等多种圃化并存 Ｉ，在 【１３】＾ｐＰｌｉｃ ｈ ０ｆ衄 【￣＇ｉｌｌｌｇｅａｐｈｉｃＩｎｋ￣．ｓＬ ．（５）：１８８（１９９５） ｔｉ ｎ—ｃ－￣ａｂｌｅ ｃ－ｃ。ｒ ５ 结束语 与一些发达国家相比，我国在辐射固化技术上的研 虑，许多国家对溶剂型涞料的要求已越来越严格，如羹国 到１９９７年刚须下降到ｌ０％以下 ，因而辐射固化技术必 辖以其特有的优势成为未来馀料发展的重点方向。因此 【Ｉ４１ Ｃｏａｒｌｏｓ Ｎ．Ｂｅｔｈ Ｍ Ｂａ 蛔１０１ｈｅ ｕ ｏｆｆ Ａｄｈ ｍｉｎ№ｎ ｄｕｒ咄＿ ｈ 忙．（１）３３（１９９５） Ｓｐｏｔ ｇ＾ｄｖ ｓ Ｙｉｅｌｄ ｅ 究与应用尤其是应用上发展较慢。出于对环境保护的考 ［１５】ＥＦＯＳ ＵＳＡ １ＮＣ ｃｍＩ ＿ｄ 船，（９）：３０（１９９６） 在１９９０年规定溶剂型馀料的溶剂挥发量须小于２ｏ％，而 【ｌ６】高青雨等 ４一Ｎ一二苯甲酮基马来酰亚胺与可聚台脂 肪叔胺村成的光氧化还原体系引发甲基两烯酸甲酯光聚 台．高分子学援ｒ６）：３６９（１９９６） ｄｔＨ Ｈ Ｅｘｐｅｒｔｓ憎日ｎ ｓｄ Ａｄｈｅ— 加速特种丙烯酸鹫的工业化生产，加强辐射固化技术的 【１７ ＾Ⅱ∞Ｒ．Ｖ矾ｄＢｒＶｅｌ应用研究是十分必要的。 掌考文献 Ｂｉ啷ｈ ｃ０ｍｐ０ Ｍａ［蛐 Ｊ０ｊ咄＾舶 ，（４）：１６（１９９５） 收稿日期：１９９９年３月 （上接第２７页） 步合作的良好基础。美国公司已把我们刊为他们的一 始终符合外方苛刻的要求，得到了外方的认可。我们以 个长期供应商，１９９８年订货２０吨，１９９９年增加到１００ 快速的应变能力和较完善的质量保证体系结外商留下了 吨，产值逾千万，使该产品成为本研究所的支柱产品。 极好的印象，曾被外方誉为他们的合作伙伴中执行ｃＭＰ 摄认真的单位之一，也正是在这千基础上建立了双方进 牧稿日期：１９９９年５月 ３０ １９９９车第２ｏ期土荔ｎ２
