维普资讯 http://www.cqvip.com 第２７卷 第１期 ２Ｏ０７年 １月 高师理科学刊 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｅａｃｈｅｒｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ ａｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｖ０１．２７ Ｎｏ．１ Ｊａｎ． ２Ｏ０７ 文章编号－１００７－９８３ １（２００７）０ｌ一００３４－０３ 肿瘤靶向治疗研究进展 恽冬泽，邵淑丽 （齐齐哈尔大学生命科学与工程学院，黑龙江齐齐哈尔１６１００６） 摘要：肿瘤是目前世界上死亡率最高的疾病之一，手术、放化疗是目前治疗肿瘤的常用手段．但 是肿瘤是一个多因素导致的疾病，必须从多方面考虑其治疗机制．靶向治疗是现阶段肿瘤治疗的 新技术，可针对多种机制来抑制肿瘤的发生和发展或消除肿瘤．对此，相关研究者们已在肿瘤靶 向治疗方面开展了大量的工作，为肿瘤的防治提供了参考依据． 关键词：肿瘤；抗体治疗；基因治疗；病毒治疗 中图分类号：Ｒ９７１．１：Ｒ７３０．５ 文献标识码：Ａ 手术、放化疗等临床治疗是清除肿瘤瘤体的有效手段，但手术仅能切除肉眼可见的瘤体，不能切除不 可见的亚临床病灶和已通过血路、淋巴路转移或直接浸润到周围正常组织的肿瘤细胞．放疗是局部照射， 不能杀灭非照射部位的肿瘤，对一些不敏感的肿瘤细胞也为力．化疗虽是全身治疗的方法，但对肿瘤 细胞的选择性抑制不强，对休眠期的肿瘤细胞更无效果川．鉴于此，近年来开发了不少治疗肿瘤的新方法、 新技术．其中分子靶向治疗已成为现阶段研究的热点和趋势．分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础 上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段．这种以病变细胞为 靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段具有最彻底的治本功效 Ｉ． １ 靶向杀伤治疗的方法 目前靶向杀伤治疗的方法有：包括生物导弹在内的抗体治疗、靶向基因治疗以及已取得显著成绩的癌 症靶向基因——病毒治疗等． １．１抗体药物 抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物ｐ ．单克隆抗体药物治 疗肿瘤的实验研究表明，这种方法对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用和高度的靶特异性，动物试验有更高的 疗效或较低的毒性，体内显示特异性分布ｐ ． １．２肿瘤基因 病毒治疗是国际上最早倡导的一种肿瘤靶向治疗新策略，它结合了肿瘤增殖病毒治疗和肿瘤基因治疗 的双重优势，将抗肿瘤基因插入病毒基因组中，随着病毒在肿瘤细胞内的增殖，从而数百倍地高效表达抗 癌基因，达到杀灭肿瘤细胞的目的 】． １．３细胞载体的靶向治疗 细胞载体的靶向治疗是利用某些细胞具有靶向肿瘤部位的特性，让细胞携带病毒载体进行给药治疗， 与单纯的病毒载体治疗相比，具有半衰期长等优点．近几年发现的一些免疫细胞，如巨噬细胞、Ｔ细胞、 ＮＫ细胞等都有望成为有效的细胞载体． 收稿日期：２００６－１１－１５ 基金项目：黑龙江省自然科学基金资助项目（Ｃ２００５２４）；黑龙江省教育厅科学技术项目（１ １５１ １４４７） 作者简介：恽冬泽（１９８２一）．男，江苏常州人，在读硕士，主要从事动物遗传学的研究． 通讯作者：邵淑丽（１９６２－）。女．教授，在读博士，硕士生导师，主要从事动物生理学及动物遗传学的研究．Ｅ—ｍａｉｌ：ｓｈｓｈ１３２＠ｓｉｎａ－ｃｏｍ 维普资讯 http://www.cqvip.com 第ｌ期 恽冬泽等：肿瘤靶向治疗研究进展 ３５ ２靶向治疗制剂 根据以上方法，针对肿瘤发展特异性生物环节，已经研制了许多作用于肿瘤发生、发展不同环节关键 分子的靶向治疗制剂．按药物作用的目标可分为以下几类： ２．１ 靶向肿瘤血管的生成 实体肿瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成，新生肿瘤血管是肿瘤快速生长和转移的物质和形态基 础．靶向肿瘤血管生成就是抑制肿瘤组织中新生血管的生成，从而阻断实体肿瘤营养物质的供应，进而抑 制肿瘤进一步生长和转移Ｍ．现在普遍接受消除血管生成来抑制肿瘤生长，其中识别何种血管生成因子， 是研究人员面临的最大困难． ２．２靶向肿瘤细胞抗原 肿瘤的免疫治疗一直是肿瘤临床治疗的热点之一ｐ ．免疫疗法能大大促进病人体内Ｔ淋巴细胞的抗瘤 效果，Ｔ淋巴细胞可识别特异性抗原而发挥免疫作用．Ｔ淋巴细胞主要通过长度为８一ｌ０个氨基酸的短肽以 及处理后表达的ｃｌａｓｓ ２类ＨＬＡ分子识别表达于癌细胞表面的ＨＬＡ抗原，单克隆抗体则可直接作用于肿瘤 细胞的生长因子受体．找出相应的单克隆抗体，则可制成治疗相应肿瘤的分子靶向药物 ． ２．３靶向肿瘤细胞生长因子受体 人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体，表皮生长因子受体即酪氨酸激酶受体，是研究最深入 的肿瘤生长因子受体之一．上皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）族包括免疫球蛋白样受体，与相关的生长因子配基 结合而形成转录因子的细胞内磷酸化作用和ＤＮＡ合成增加．ＥＧＦＲ在多数瘤细胞中存在高表达 ． 目前，针对这种细胞膜受体，可采取ＲＮＡｉ干扰ｍＲＮＡ翻译、单抗结合细胞外受体结构域，或细胞内 阻断信号传递药物等靶向治疗手段抑制肿瘤的发展… ．临床上已有相应药物使用，且治疗效果明显． ２．４靶向肿瘤细胞内信息通路 细胞依靠细胞内各种信号分子的活化来完成其增殖、分化、发挥功能和凋亡的生命历程．因此癌细胞 内信号传导通路节点成为新的肿瘤治疗靶点． 上皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）介导多种途径的信号通路细胞的生长、分化增殖、迁移和存活等” ．异 常活化的ＥＧＦＲ通路可以改变细胞生长的特性，以ＥＧＦ等配体依赖的方式促进细胞恶性转化及肿瘤的发 生．而形成的肿瘤又能以自分泌或旁分泌的形式产生ＥＧＦＲ特异配体，从而抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿 瘤细胞的生长、增殖、转移以及血管的生成，进而促进ＥＧＦＲ高表达肿瘤的发展” ．对此，研究者们开 发了一系列ＥＧＦＲ抑制剂，可以很好的抑制肿瘤细胞的增殖，却不能使肿瘤逆转，与其他化疗药物联合应 用有望获得更好的治疗效果． ３问题与展望 癌症“靶向治疗”的最大好处就在于，针对性强，效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织， 被认为是未来癌症治疗中最具前景的研究方向． 虽然癌症的靶向治疗显示出了良好的发展前景，但其治疗成效与多种因素有关，如分子靶点的特异性， 癌细胞的微环境，肿瘤的新生血管以及患者的机体免疫功能等，因而尚待进一步完善．比如，现在抗体药 物治疗肿瘤存在药物进入肿瘤组织内部困难等问题．另外，由于治疗肿瘤的抗体需要量极多，产品纯度极 高，因而目前的生物工程生产比较困难，因此，其产品生产成本及价格均非常高，患者的治疗成本也极为 昂贵． 尽管临床疗效令人惊奇，但仍存在通路特异性靶向治疗的明显，其是这些制剂仅有效于依据 特异通路的肿瘤类型．鉴于许多实质性肿瘤是许多基因突变的结果，仅针对单一的细胞通路恐难取得明显 的治疗活性． 同样影响肿瘤靶向基因——病毒治疗疗效的主要问题是，靶向治疗药物难以到达肿瘤组织，而真正能 与肿瘤细胞结合的就更少，低浓度的靶向药物不足以消灭肿瘤细胞；另外，肿瘤周围正常纤维或坏死组织 也影响了药效的发挥． 维普资讯 http://www.cqvip.com 高师理科学刊 第２７卷 针对肿瘤新生血管形成的多个靶点可被应用于肿瘤靶向治疗．目前已有多种新生血管的抑制因子进行 临床试验，但由于新生血管形成的机制远比人们以前想象的复杂，大多数新生血管抑制药物的临床疗效目 前也并不理想． 个理想的靶向肿瘤的候选药物应该是，能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶； 不影响正常组织及正常细胞；既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞；能进入肿瘤组织内部，无免疫障 一碍；生产工艺简单，价格低廉，易于保存及运输． 随着人们对肿瘤的基因及其功能认识的不断深入，新一代抗肿瘤药物将凭借其特异性与靶向性，在肿 瘤治疗中发挥越来越重要的作用，成为肿瘤治疗的主攻方向． 参考文献： 【ｌ１Ｌ０ｗｙＤＲ．Ｔｃｅｌｌ，ｉｎＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ［Ｍ］．６ｔｈ ｅｄ．Ｌｉｐｐｏｎｃｏｔｔ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２００１：３１８９—３１９５． 【２】Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ Ｃ Ｓ，Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ Ｎ，Ｋｏｕｔｓｉｌｉｅｒｉｓ Ｍ．Ｔｈｅ Ａｋｔ ｐａｔｈｗａｙ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ，２００４。４（３）：２３５—２５６． 【３１ Ｃｏｒｍｉｃｋ Ｆ Ｍ．Ｎｅｗ－ａｇｅ ｄｒｕｇ ｍｅｅｔｓ ｒｅｓｉｓｔｎｃｅ［ａＪ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１２（１９）：２８１． 【４】Ｆｏｌｋｍａｎ Ｊ．Ｗｈａｔ ｉｓ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｔｕｍｏｒｓ ａｒｅ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ？ｆＪ】．Ｎａｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，１９９０，８２（１）：４－６． 【５】Ｌｉｕ Ｗ Ｍ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｓ Ｊ，Ｃｈａｐｌｉｎ Ｔ，ｅｔ １ａ．ｓ－Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｈａｓ ａ ｇｒｅａｔｅｒ ｅｆｆｃｔｅ ｏｎ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｔｈａｎ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｕｌｉｔｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ［］．ＨｅｍａｔＪｏｌ Ｊ．，２００４，５（３）：２４７—２５４． ［６］Ｊｉｎｇ ａＲ Ｃ，Ｆａｎｇ Ｗ Ｙ，Ｄｏｎｇ Ｂ Ｈ，ｅｔ １．Ｃｌａｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｎｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ［］Ｊ．Ｃｈｉｎ． Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ，２００２，９（４）：２８３． 。 ［７ Ｐｏｓ７］ｅｙ Ｊ Ａ，Ｋｈａｚａｅｌｉ Ｍ Ｂ，ＤｅｌＧｒｕｓｓｏ Ａ，ｅｔ １．Ａ ａｐｉｌｏｔ ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｖｉｔａｘｉｎ，ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ａｎｔｉ ｌａｐｈａ ｖ ｂｅｔａ ３） ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ａｔｐｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔｓｔａａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ［］Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ，２００１，１６（２）：１２５－１３２． ［８ Ｒｏｓ８１ｅｎｂｅｒｇ Ｓ Ａ．Ａ ｎｅｗ ｅａｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｓ ｔｈａｔ ｅｎｃｏｄｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｔｉｇｅｎｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９（１０）： ２８１－２８７． 【９石伟．肿瘤血管生成抑制作用机制及应用研究进展【９１Ｊ】．国外医学・肿瘤学分册，２００１，２８（１）：３６－３９． 【１０】Ｔｓｉｌｉｂａｒｙ Ｅ Ｃ，Ｒｅｇｅｒ Ｌ Ａ，Ｖｏｇｅｌ Ａ Ｍ，ｅｔ １．Ｉａｄｅｎｔｆｃａｔｉｉｏｎ ｏｆａ ｍｕｈｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ，ｃｅｌｌ—ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ａｌ（ＮＣ１） ｏｆｔｙｐｅ ＩＶ ｃｏｌｌａｇｅｎ［Ｊ］．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ１．，１９９０．１１ ｌ：１５８３． 【ｌ１】Ｄｕｄｌｅｙ Ｍ Ｅ．Ｔ ｃｅｌｌ ｃｌｏｎｅ ｆｒｏｍ ｍｅｌｎｏｍａ ｐａａｔｉｅｎｔｓ ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ａｎ ａｎｃｈｏｒ－ｍｏｄｉｉｆｄ ｇＰ １ｅ００ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｄｉｓｃｏｒｄａｎｔ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ［］Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｓｃｉ．Ａｍ．，２０００（６）：６６—７７． 【１２】ＭｅｃｃｌｅｌｌｎｄＲＡ，ＢａｒａｒｏｗＤ．ＭａｄｄｅｎＴＡ，ｅｔａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎＭＣＦ７ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ ａｆｔｅｒｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｃｕｌｔｕｒｅｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆｔｈｅｐｕｒｅ ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎＩＣＩ １８２，７８０（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）【Ｊ】．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２：２７７６． 【１３】ＨｅｒｂｓｔＲＳ．Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｉｏｌｏｇｙ［］Ｊ．Ｉｎｔ．Ｊ．ＲａｄｉａｔＯｎｃｏ１．Ｂｉｏ１．Ｐｈｙｓ．，２００４，５９（２）：２ｌ一２６． 【１４】Ｎｏｍｕｒａ Ｍ，Ｈｅ Ｚ，Ｋｏｙａｍａ Ｉ，ｅｔ １ａ．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆｔｈｅ Ａｋｔ／Ｍｔｏｒ ａｔｐｈｗａｙ ｏｎ ＥＧＦ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏ１．Ｃａｒｃｉｎｏｇ． ２００３．３８（１）：２５－３２． Ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ＹＵＮ Ｄｏｎｇ—ｚｅ，ＳＨＡＯ Ｓｈｕ－ｌｉ’ （Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｑｉｑｉｈａｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｑｉｑｉｈａｒ １６１００６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｇｈｅｓｔ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ ｓｏ ｆａｒＯｐｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｈｅ ｔ．ｍａｉｎ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｃｕｒｅ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｕｔ ｍｕｌｔｉ—ｆａｃｔｏｒｓ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｃａｎｃｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｕｌｔｉ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｕｓｔ ｂｅ ｄｅｓｉｇｎｅｄ． ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｉｓ ｎｅｗ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｓｔａｇｅ．Ｗｅ ｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｏｒ ｃｌｅａｒ ｕｐ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｂｙ ｉｔＡ ｄｅｅｐ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｈｔｅｒａｐｙ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｓｔａｒｔｅｄ，ａｎｄ ａｃｑｕｉｒｅｄ ａ ｇｒｅａｔ ｄｅａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｌｅｓｓｏｎｓ． Ｋｅｙ ｗｏｌｄｓ．－ｃａｎｃｅｒ；ａｎｔｉｂｅｄｙ－ｃｕｒｅ；ｇｅｎｅ ｈｅｒｔａｐｙ；ｖｉｒｕｓ—ｃｕｒｅ
