高危前列腺癌新辅助治疗配合手术的研究进展

高危前列腺癌新辅助治疗配合手术的研究进展陈卓康，刘春晓A南方医科大学珠江医院泌尿外科(广东广州510280)【摘要】随着社会的发展及疾病筛查的推广，前列腺癌发病率在我国增长明显，部分患者发现并确诊时

已为高危前列腺癌，此阶段愈后相对不佳，目前治疗上仍无统一标准，以手术、内分泌治疗、化疗、放疗等相组

合的综合性治疗日渐受到重视，本文就目前高危前列腺癌的新辅助治疗配合手术的进展进行综述。【关键词】 高危前列腺癌；根治性前列腺切除术；新辅助治疗【中图分类号】R737.25；R979. 1

DOI: 10. 13820/j. cnki. gdyx. 20185313【文献标志码】A前列腺癌是男性泌尿系统常见肿瘤之一，其中 高危前列腺癌患者人数可占新确诊总人数的30%

外科学会的指南与该标准相近。EUA则将高危组 细分为局限性及局部进展性前列腺癌,局部进展性 前列腺癌定义为：临床分期t3 ~t4或者淋巴结阳

以上⑴。前列腺癌具有较高的异质性，低中危患者 5年生存率明显较高，高危进展性前列腺癌患者5

性、任意PSA值及Gleason评分及分组。NCCN仍定 义高危组临床分期MT”。虽然各指南高危前列腺 的定义标准相近，但仍无统一的标准，因此根据各标

年生存率则仅为30% ,而目前尚无被认可的单一治 疗方式，包括手术、新辅助治疗及辅助治疗等相结合 的局部及系统性治疗或许能提供更好的治疗效果。

准分别治疗后的临床结果存在一定差异[4_5]o临床

根治性前列腺切除术(radical prostatectomy, RP )是

低、中危前列腺癌最有效的治疗方法，同时也是高危 前列腺癌的选择之一，根治术能很好地控制局部原 发肿瘤、术后病理能指导准确分期、以及根据术后分

中如肿瘤临床分期及病理分级由于不同观察者的判 断也可能存在一定差异⑸，且由于目前包括影像学 检查等对于前列腺癌微转移敏感度不高，因此需要

意识到部分高危前列腺癌患者存在早期隐匿转移可 能，这类患者可能从早期的系统性治疗中获益。期采取监测及辅助治疗，同时欧洲泌尿外科学会 (EUA)指南及美国国立综合癌症网络(NCCN)也提 出手术应作为高危前列腺癌综合治疗的手段之一。 但研究⑵对单纯接受根治术的高危前列腺患者术

2 新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormone thera­py, NHT)前列腺癌的进展与雄激素水平密切相关，雄激

后进行跟踪，其术后生化复发率可达55% ~70%。 因此对于高危患者，仅接受单纯手术治疗是不足够 的，治疗可以手术为核心的包括新辅助治疗、术后辅 助治疗等的综合性治疗。而新辅助治疗作为综合性

素剥夺治疗(androgen — deprivation treatments, ADT)

可减慢其进展过程,延长生存期。早在1944年Val- let⑹首次实施经会阴前列腺切除术前行双侧睾丸

摘除术，NHT这一概念便被提出，术前去势治疗具 有使肿瘤体积减小、临床分期下降、切缘阳性率降低

治疗的一部分，可降低临床分期、早期减少肿瘤负

荷、减少切缘阳性率等优势，也使部分肿瘤局部进展 患者获得根治手术机会，以下介绍目前新辅助治疗 的研究进展。1高危前列腺癌的定义等优点。而20世纪末促黄体生成激素释放激素类 似物(LHRH)等去势作用药物研发使用，NHT得到

临床广泛运用。许多研究都可发现接受新辅助雄激 素剥夺治疗组包膜外侵犯率、切缘阳性率、淋巴结阳

前列腺癌危险程度分级主要根据肿瘤TNM分

率等都较单纯手术组降低〔7-\"。©eave等⑼的一项

期、血清前列腺特异性抗原(PSA)及穿刺病理glea-

随机试验分别对比术前接受3个月和8个月醋酸环

son评分进行评估，较早且广泛使用的是D'Amico 等⑶定义的高危前列腺癌标准：临床分期T»cT2„或 Gleason评分M8分或者PSA > 20 ng/mL,各国泌尿△通信作者 博士，教授;E - mail: liuchx888@ hotmail. com

丙孕酮，术前8个月治疗组PT0比例更高(9.3% vs5. 1% ,P=0. 07)、较低的切缘阳性率(12% vs 23% , P = 0. 05 )和淋巴结阳性率(0.4% ”s 3. 1% , P =

0. 038),提示延长术前ADT时间可使局部治疗效果 更好,但两组术后的3年生化复发率差异并无统计

• 610 ・广东医学 2019 年 3 月第 40 卷第 5 期 Guangdong Medical Journal Mar. 2019, Vol. 40, No. 5学意义。同样，多项研究[，0~12]发现术前NHT对比 单纯手术治疗并不改善患者的无生化进展期及总生 存期(over survival, OS) NHT的这些病理上获益 并没有提高前列腺癌治疗的远期效果，其中可能的

原因包括去势抵抗细胞在疾病早期阶段可能已存

在、单纯ADT治疗并不足以使组织内雄激素下降至 较低水平等⑴〕。Mostaghel等⑴〕对接受3 ~9个月 新辅助ADT治疗的术后病理标本进行基因表达分 析,发现药物去势使组织中的雄激素水平下降 75% ,减少包括 NDRG1、FKBP5、TMPRESS2 等雄激

素基因表达，然而并不抑制雄激素受体(AR)和 PSA基因表达，这可能也是低水平雄激素环境下存

在去势抵抗的其中原因之一。由于NHT并不能使 患者远期生存获益，且可能引起药物相关不良反应 及增加医疗费用，因此，目前EAU[I4]、nccnm等指

南均不推荐除临床试验外对高危前列腺癌患者行术 前 NHT。近年来，阿比特龙(Abiraterone )、恩杂鲁胺 (Enzalutamide)等在治疗进展及转移性前列腺癌的 疗效上已得到广泛认可，被证实可延长患者 OS[I6 ,7],这些药物也同时被作为术前新辅助治疗

而研究，但这些研究目前多处于I期及II期临床试 验阶段：阿比特龙是雄激素生物合成的抑制剂，通过抑 制雄激素生物合成所需的CYP17酶而发挥作用。

与传统的促性腺激素释放激素激动剂(LHRHa)不 同，阿比特龙说;通过抑制雄激素的合成酶可使包括 睾丸、肾上腺、前列腺及肿瘤形成的雄激素减少，不

仅可降低血清中的雄激素浓度，还可降低前列腺及

肿瘤组织内的雄激素浓度，目前已被作为转移性去 势抵抗前列腺癌患者的推荐用药。Taplin等【⑼的

一项II期临床试验包括58例局限性高危前列腺癌

患者，前12周随机分配到亮丙瑞林组及亮丙瑞林+ 醋酸阿比特龙联合组进行治疗，前列腺穿刺之后所

有患者行根治术术前均再接受12周联合治疗，术后 结果分析提示联合治疗组更有效抑制前列腺组织内 雄激素水平，联合治疗更大程度降低高危前列腺癌 的肿瘤负荷。术前LHRHa联合醋酸阿比特龙确实

可提供更强的雄激素剥夺水平，但高危患者总生存 期是否因此获益仍有待观察，关于新辅助阿比特龙 治疗的ID期临床试验目前仍未开始。恩杂鲁胺是AR竞争性抑制剂，可阻断雄激素

结合受体并防止配体-受体复合物的核转移，通过 直接阻断AR也可能引起肿瘤细胞的凋亡，目前多

个皿期临床试验也已证实恩杂鲁胺治疗转移性去势 抵抗前列腺癌的有效性\"\"\"°〕。 Montgomery等的

一项II期临床试验包括48例中高危前列腺癌患者， 首次使用恩杂鲁胺作为新辅助治疗药物，术前分别

接受6个月的恩杂鲁胺单独治疗或恩杂鲁胺+亮丙 瑞林+度他雄胺联合治疗，评估病理完全缓解

(pCR)、微小残留灶(MBD)、剩余肿瘤负荷(RCB) 及血清PSA及雄激素等，结果提示联合治疗组pCR

(4. 3% ”s 0% )、MBD ( 13. 0% ”s 0% ),中位 RCB (0. 06 cm' us 0. 41 cm3),两组血清PSA及激素水平 对比与RCB趋势一致，两组患者均对治疗有良好的

耐受性，未发现明显的毒性及不良反应。地加瑞克(degarelix)是新一代促性腺激素释放 激素受体抑制剂(GnRH antagonist),已被证实在高 危前列腺癌治疗上的有效性，对比促黄体激素释放

激素类似物(LHRH agonists),地加瑞克切 不会出

现睾酮水平波动及其伴随的肿瘤进展现象(tumour

flare - up) ,Sayyid等'*的一项包含39例患者的U

期临床试验，试验分为3组：地加瑞克(A组)、地加

瑞克+比卡鲁胺(B组)、LHRH agonist +比卡鲁胺 (C组),39例患者术前随机分配到各组分别接受3 个月新辅助治疗，然而结果提示单纯接受地加瑞克

治疗组肿瘤内双氢睾酮水平高于其余两组，快速抑 制促性腺激素可能会使生成雄激素旁路激活，但由

于样本量较小，其研究结果仍值得进一步探讨。日

本的一项单中心回顾性研究分析了 613例高危前列 腺癌患者，分为436例术前接受亮丙瑞林或地加瑞 克联合磷酸雌莫司汀(EMP组)及177例为非雌莫

司汀治疗组(non -EMP),中位随访期为62.9个月，

对比10年的无生化复发进展率(79. 2% vs 56. 1% , P 0. 021),提示新辅助化学激素治疗(CHT)中联合雌

莫司汀可获得很好的长期生存率皿】。该研究〔勿进 一步回顾性分析其中的406例高危前列腺癌患者， 136例患者接受6个月新辅助地加瑞克+雌莫司汀

(GnRH组),270例则接受亮丙瑞林或戈舍瑞林+

EMP( LHRH组)，结果提示GnRH组对比LHRH

组，术后病理 T。期(11.0% vs & 9%,P=0.490)、 2 年无生化复发率(BRFS rate) (97. 8% vs 87. 8% ,

P=0. 027)，提示术前地加瑞克+ EMP治疗可能改 善病理结果和降低术后生发复发风险。目前关于新

辅助地加瑞克治疗的一些前瞻性随机对照n期临床

广东医学 2019 年 3 月 第 40 卷第 5 期 Guangdong Medical Journal Mar. 2019, Vol. 40, No. 5•611 ・试验也正在进行(NCTO 1542021 ； NCT03080116) o的淋巴结阳性率，术后中位随访时间42.7个月内19 例(30%)患者出现生化复发。法国一项多中心随机 对照的皿期临床试验纳入413例包含至少以下危险

3 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)3. 1 单纯新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy

without ADT) 化学药物治疗转移性去势抵抗性前

因素之一的患者(T3 - T4期，格里森评分M8,血清

列腺癌疗效已被认可126-271 ,在高危前列腺癌患者中 行新辅助化疗是否也可使治疗获益，这引起研究关 注。Dreicer等刃一项*PSA > 20 ng/mL或者淋巴结阳性)，其中207例接受

新辅助ADT联合多西他赛及雌莫司汀联合治疗，

II期临床试验较早对新辅助化

206例接受单纯ADT治疗，中位随访时间为& 8年， 联合治疗组的8年无复发生存(relapse - free surviv- al)为62% ,而单纯ADT治疗组为50% ［调整后风险

疗进行探究,29例患者术前接受每周1次40 mg/m2

多西他赛，治疗持续6周，化疗前后PSA水平下降 明显［(12.00 ± 1. 86) ng/mL vs (&42 ± 1.63) ng/

mL, P < 0. 03 ］,但术后所有标本均发现残余癌

(pCR=0)。尽管单纯多西他赛的新辅助化疗的确 可改善一些指标，但更多的n临床试验证实其并不

能实现pCR及临床获益Um。］。3. 2 新辅助化疗联合 ADT( neoadjuvant chemothera­

py with ADT) ADT可选择并诱导雄激素非依赖细

胞的产生，并且前期新辅助内分泌试验提示雄激素

不敏感细胞可能存在于前列腺癌初期阶段，因此结 合新辅助化疗或许可早期抑制及杀灭该类细胞，从 而使前列腺癌患者远期生存获益⑶〕。多西他赛联合

ADT目前是研究较多的新辅助治疗方案，Prayer - Galetti等⑶］的包括22例高危前列腺癌患者的U期

临床试验首次发现新辅助化疗联合ADT可实现

pCR,该试验术前使用新辅助多西他赛+雌莫司汀+ 曲普瑞林方案，1例(5%)患者术后病理实现pCR

和6例(31.5% )患者为MBD,术后病理为MBD的 患者中平均5年的无瘤生存率(DFS)约为80% ,而

残余肿瘤> 10%的患者DFS仅为20%。Thalgott

等⑶】的一项U期临床试验包括30例高危局部进展 前列腺癌患者，术前接受3个循环多西他赛(75 mg/

m2) +布舍瑞林+比卡鲁胺治疗，尽管有一定比例

的血液系统毒性反应，但27例患者完成整个治疗过 程，结果提示97. 3%患者接受新辅助治疗后PSA下 降，平均肿瘤体积减少46. 4% ,术后出现PSA进展

的平均时间是3& 6个月(95% C/ 30. 9 -46.4) ,OS

为85. 3个月(95% 39. 3 - 131.3) ,5年的无生化进 展率(bPFS)提高到40%。加拿大泌尿肿瘤学组

(cuog)已完成目前最大规模的n期临床试验〔却， 72例高危患者术前接受每8周6次多西他赛为1

个循环的共3个循环治疗，醋酸布舍瑞林每8周3 次剂量及起始4周的尼鲁米特治疗。例患者完

成全部治疗过程，结果提示pCR为3%、MBD为 25%、术后PT2期占53%，切缘阳性率为27%和6%

比(HR)0.71,95% CI 0. 54 ~ 0. 94, P = 0. 017］叫

然而该试验在新辅助治疗后仅有25例(6%)患者 接受手术治疗，358例(87%)患者接受的是放疗方

案，且仍需更长的随访时间评估是否提高无转移生 存及OS,作为术前新辅助方案仍需进一步研究。目前癌症与白血病组(CALGB)多中心随机对 照皿期临床试验(NCT00430183)正在进行，该试验 定义高危患者为：前列腺穿刺评分M8分或Rattan

列线图预测术后5年无复发可能性小于60%的人

群，最终共纳入788例高危患者，随机分为A组(术 前接受6个疗程多西他赛+ 18 ~24周的LHRH ago-

nist治疗)和B组(单纯手术组)，该试验主要终点 是3年bPFS,次要终点包括5年bPFS及发生转移、

局部复发时间和总生存期等，该试验从2006年开

始，预计近期完成并报告。4新一代抗肿瘤药物在新辅助治疗中的研究目前新型抗肿瘤药物机制包括作用于血管生

成、表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长受 体(PDGFR)等。许多新型药物作为新辅助治疗的 试验正在进行，但暂未有较大的进展。舒尼替尼

(Sunitinib )是小分子多靶点受体络氨酸酶抑制剂， 抑制血管内皮生长因子受体，作为晚期肾细胞癌、胃 肠间质瘤等的重要治疗药物。一项纳入44例中高 危前列腺癌患者的II期临床试验，术前接受3个月

的舒尼替尼联合亮丙瑞林治疗，35例完成所有治

疗，其中2例(6%)术后pCR,中位随访时间为35 个月，15例(43%)未发生复发［旳。表皮生长因子

受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR -TK)吉非替尼⑶］ 和PDGFR抑制剂伊马替尼〔珈作为新辅助药物相关 试验结果不佳，目前这两类药物关于前列腺癌的相 关研究逐渐减少。custirsen ( 0GX -011 )为二代特

异反义寡核昔酸，通过抑制抗凋亡蛋白凝聚素

(clusterin)产生，可降低肿瘤对药物治疗的抵抗。 Chi等〔闵的试验将OGX-11联合ADT作为术前新

・612・广东医学 2019 年 3 月 第 40 卷第 5 期 Guangdong Medical Journal Mar. 2019, Vol. 40, No. 5辅助治疗，结果提示前列腺肿瘤中clusterin表达下

降，肿瘤细胞凋亡的增加与药物剂量相关，该试验初 步证实了 OGX-011在治疗中的安全及有效性。5展望高危前列腺癌治疗上仍无统一的标准，目前无 较强的证据支持新辅助配合手术的治疗，一些指南

也不推荐在除临床试验外运用，但手术治疗可降低 肿瘤负荷甚至达到完全切除肿瘤水平，实际中可为

患者提供长期低肿瘤负荷的生存甚至一个根治性的 希望，通过早期系统性治疗使肿瘤抑制及凋亡，配合

手术控制原发肿瘤可使生存期显著延长，在骨肉瘤、

乳腺癌、直肠癌等实体肿瘤上得到广泛运用。另外，

前列腺癌对于激素依赖，可通过ADT治疗抑制其进 展，但最终仍会进展为去势抵抗性前列腺癌 (CRPC),新辅助治疗配合手术可获得术后病理组

织等数据，为研究CRPC难题及新型药物提供很好 的资料。随着未来研究的进展，新辅助配合手术治 疗作为前列腺综合性治疗的一部分，将发挥更重要

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