28 抗菌药物的合理应用

培训目标和要求

1.依据由中华人民共和国卫生部、国家中医药管理局和总后勤部3个部（局）联合发文，由中华医院管理协会、全国药学会组织有关专家制定的“抗菌药物临床应用指导原则”中的重点核心内容进行培训。

2.掌握抗菌药物治疗性应用的基本原则。 3.掌握抗菌药物预防应用的基本原则。 4.熟悉抗菌药物的分类和主要特点。

5.了解滥用抗菌药物的后果，合理使用抗菌药物。

培训内容目录 一、前言

二、抗菌药物治疗应用基本原则 三、抗菌药物预防应用的基本原则 四、抗菌药物分类与特点简介 五、经验用药药物选择的基本原则 六、老年人用药原则

七、肾功能损害时抗菌药物治疗原则 八、几种常见的耐药酶名词解释 九、几种不合理用药举例

【前言】

1940年青霉素G问世；

1959年英国Beecham研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6-氨基青霉素酸（6-APN）成功,至60年代末，为半合成青霉素的鼎盛时期； 1970-1980年代，头孢菌素飞跃发展； 1980年以后，10年左右,喹诺酮类由于引入哌嗪侧链及氟原子，称为氟喹诺酮类抗生素。 氨基糖甙类，大环内脂类经结构改造后，亦有第二、第三代新品种问世。

抗菌药物应用约占全部门、急诊及住院处方的30%左右，不合理、滥用抗菌药物十分严重。门诊中，只要发热动辄就用三代头孢菌素的现象更为普遍。 不合理使用、滥用抗菌药物的后果： 一、招致细菌耐药菌株的产生； 二、使患者发生耐药菌株的感染； 三、造成医疗物资浪费。 抗生素分类

表1 抗生素分类

作用机理分类 化学分类 青霉素类 β-内酰胺类 头孢菌素类 碳青霉烯类 单环菌素类 糖肽类 肽类 脂糖肽类 脂肽类 磷霉素类 卡那霉素类 核糖霉素类 代表性药物 青霉素 头孢唑啉 亚胺培南 氨曲南 万古霉素 雷莫拉宁 Daptomycin 磷霉素 利福平 阿米卡星 核糖霉素 异帕米星 奈替米星 阿司帕星 破坏细菌细胞壁合成的抗生素 杀菌性抗生素 损伤细菌细胞膜的抗生素 肽类 多粘菌素类 多粘菌素E 影响细菌核酸合成的抗生素 利福霉素类 抑制细菌蛋白合成的抗生素 氨基糖甙类 庆大霉素类 西梭霉素类 阿司米星类 14员环大环内罗红霉素 酯 大环内酯类 抑菌性抗生抑制细菌蛋白合成的抗生素 素 15员环大环内氮红霉素 酯 16员环大环内麦迪霉素 酯 四环素 四环素类 氯胺苯醇类 林可霉素类 氯霉素 克林霉素

【抗菌药物治疗性应用基本原则】

一、诊断为细菌感染者，方有指证应用。

二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用。 三、按照药物的抗菌特点及其体内过程特点选择药物。

四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制定。 （一）选用抗菌药物总的依据原则： 1.感染的严重程度，部位；

2.病原菌的类别，细菌培养或分析结果； 3.本院或本病区历年来对病原菌的药敏情况；

4.病人机体情况（肝肾功能、过敏史、免疫功能）；

5.所选抗菌药物的类别、药理作用、药代动力学及不良反应。

6.应选常用、低廉、易得的，后选新的、保留品种。特别是新的β--内酰胺类抗生素，使用于下列情况：

（1）严重感染且病原菌不明；

（2）革兰氏阴性杆菌对氨基糖甙类有耐药者; （3）革兰氏阴性杆菌感染脑膜炎； （4）将有或已有肾功能衰竭者； （5）需较长时间治疗者。

（二）制定治疗方案遵循原则：

1.品种选择：病原菌种类及药敏试验结果。

2.给药剂量：重症感染、药物不易达到部位感染较大；单纯性下尿路感染较小。 3.途径：

（1）轻症口服、选口服吸收完全之抗菌药物；重症、全身序贯。

（2）局部应用尽量避免：仅限于少数情况，但避免主要供全身应用的品种作局部用药。 4.给药次数：药代动力学和药效学相结合。 （1）药效学与药动学概念 药效学-PD 药动学-PK

研究显示：抗菌药物的疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关，PK/PD参数可以更准确地反映药物在体内抗菌作用的时间过程，根据PK/PD原理制定的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性。 （2）药效学活性分型： 时间依赖型：

即药物浓度超过MIC的4-5倍以上时其杀菌活力不再增加，最佳给药方式时使细菌连续暴露再有效浓度下。

β-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、万古霉素 浓度依赖型：

药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加。 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等。

与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是T＞MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2个给药间期的百分比。

动物实验和临床资料显示：

应用β-内酰胺类时， T＞MIC的时间达到两次给药间期的40%-50%时，细菌清除率可达85%以上；

青霉素和头孢菌素治疗实验动物肺炎链球菌肺炎，T＞MIC达2次给药期间的40%-50%，存活率可达90%-100%。

与浓度依赖型药物杀菌活力有关的主要参数是AUC24/MIC或Cmax/MIC 。 动物实验和临床资料显示：

Cmax/MIC≥8-10，AUC24/MIC≥100-125可获良好疗效，并可防止在疗程中产生耐药突变株。

几类常用抗菌药的杀菌作用类型及其疗效有关参数见表2： 表2 抗菌药物的药效学特点

抗菌药物分类 β-内酰胺类（βeta-lactamas） 克林霉素（clindamycin） 红霉素（Erythromycin） 复方新诺明（TMP=SMZ） 唑环酮类（Oxzolidinone） 氟喹诺酮类（Fluroquinolones） 氨基糖苷类（Aminoglycosides） 甲硝唑（Metromycin） 阿奇霉素（Azithromycin） 链阳菌素（Streptogramins） 四环素（Tetracyclines） 万古霉素（Vancomycin） 泰利霉素（Ketolides） PAE 药效相关指标 T＞MIC T＞MIC T＞MIC T＞MIC T＞MIC 时间依赖 轻-中度 时间依赖 轻-中度 时间依赖 轻-中度 时间依赖 轻-中度 时间依赖 轻-中度 浓度依赖 长活性 AUC24/MIC、Cmax/MIC 浓度依赖 长活性 AUC24/MIC、Cmax/MIC 浓度依赖 长活性 AUC24/MIC、Cmax/MIC 时间依赖 长活性 时间依赖 长活性 时间依赖 长活性 时间依赖 长活性 时间依赖 长活性 AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC AUC24/MIC

其中，万古、四环、阿奇、链阳菌素虽然属于时间依赖性抗生素，但AUC24/MIC是与疗效有关的主要参数。可能是由于上述药物在体内有较长的抗生素后效应。 不同抗菌药物的抗菌活性有很大差异，因此在治疗同一种细菌感染时的PK/PD参数也不同，例如，青霉素类和碳青霉稀类用于治疗动物感染所需T＞MIC的时间可较头孢菌素为低；此外，治疗葡萄球菌感染所需时间T＞MIC较治疗革兰阴性菌及链球菌感染时为低。 （3）根据PK/PD原则制定给药方案

①β-内酰胺类：使血药浓度超过MIC的时间至少为2次给药期间的50%，并宜一日多次给药，以使T＞MIC的时间尽可能长。

②大环内酯类（不包括阿奇）：治疗敏感性较差的细菌感染时应使血药浓度持续高于MIC，或多次给药。

③阿奇、四环、糖肽类：应AUC24/MIC≥75。可根据各品种的t1/2,每日给药1-2次，持续静脉点滴并无必要。 ④氨基苷类：

应使Cmax/MIC＞8，1日1次给药。 不宜用于：感染性心内膜炎、 革兰阴性杆菌脑膜炎、 骨髓炎、

肾功能减退者、 大面积烧伤、 肺囊性纤维化、 新生儿和孕妇等。 ⑤氟喹诺酮类：

治疗严重感染：AUC24/MIC应≥125， Cmax/MIC＞8，每日给药次数不宜多； 治疗肺炎链球菌肺炎： AUC24/MIC应为25-63。 实施前提：已知药物PD参数及药物对细菌的MIC。 5.疗程：三原则即： 因感染不同而异；

体温正常，症状消失后72-96小时； 特殊疾病疗程要延长： 感染性心内膜炎、败血症、 化脓性脑膜炎、 伤寒、 布鲁氏病、 骨髓炎、

溶血型链球菌咽炎和扁桃体炎、 深部真菌病、 结核病等。

6.联合应用要有明确指征：既往强调4优点，目前强调：

（1）病原体尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；

（2）单一抗菌药物不能控制的需氧菌和厌氧菌混合感染，2种和2种以上的病原菌感染；

（3）单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；

（4）需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如TB、深部真菌。 （5）联合原则：

①宜选用具有协同或相加作用药物； 分类：

1类-繁殖期杀菌剂药，如青霉素类、头孢菌素类； 2类-静止期杀菌剂药，如氨基糖甙、多粘菌素类； 3类-速效抑菌剂，如四环素、大环内酯、氯霉素类； 4类-慢效抑菌剂，如磺胺类。

1和2类联合有协同，如青霉类素和氨基糖甙类，头孢类一代和氨基糖甙类。 1和3类联合有拮抗作用，如青霉素类和大环内酯类。 2和3类联合应用作用增强，杀菌作用强。

1和4类联合应用作用增强，如青霉素和磺胺联合治疗流脑。 ②应将毒性大的药物剂量减少；

③通常采用2种药物联合，3种或3种以上药物联合仅适用于个别情况； ④需注意：联合后，不良反应将增多。

【抗菌药物预防应用的基本原则】 一、内科和儿科

（一）用于1种或2种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。

（二）预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。 （三）原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效；原发疾病不能治愈或缓解者，

预防用药应尽量不用或少用。

抗生素的预防应用的10点适应症： 风湿、咽峡、气管炎； 心脏、结肠、手术前； 外伤、烧伤祸临门； 新生儿医院内感染；

化脑鼻溢、耳溢、流行性脑脊髓膜炎。 适应症要记全，严格掌握不废偏。 （四）不宜常规预防性应用抗菌药物： 普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病；

昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素。 二、外科手术预防用药

（一）目的：预防手术后的感染。

（二）基本原则：根据手术野有否污染或污染可能决定。 1.清洁手术：

（1）范围大，时间长、污染机会增加；

（2）涉及重要脏器，一旦发生感染造成严重后果，如头颅、心脏、眼内； （3）异物植入手术：人工瓣膜、永久性心脏起搏放置、人工关节置换等； （4）高龄或免疫缺陷等高危人群。 2.清洁-污染手术：

与外界相通器官、部位； 经以上器官手术； 开放性骨折； 创伤手术。

3.污染手术：体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染。 术前已存在细菌感染的手术，不属于预防范畴。 （三）预防用抗菌药物的选择和给药方法 1.选择种类-视预防目的定： 预防手术切口感染-针对金葡菌。

预防手术部位或全身感染-手术野污染可能或可能的污染菌种。 应选择疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低者。 2.给药方法

（1）清洁手术：

①时间-术前0.5-2小时/麻醉开始时。

②次数-时间超过3小时或失血量大（＞1500ml），可术中给予第2剂。 ③原则-有效覆盖整个手术过程和手术结束后4小时，总共不超过24小时，个别可延长至48小时。手术时间＜2小时，1次给药即可。 （2）清洁-污染手术：24-48小时。 （3）污染手术：酌情延长用药时间。

【抗菌药物分类与特点简介】 一、β-内酰胺抗生素药物： （一）发展总趋势：

1.青霉素类已从抗阳性窄谱发展到广谱的品种；

2.头孢菌素类的头孢烯类从第一代向发展；

3.头霉烯和氧头孢烯已使头孢菌素从抗需氧发展到抗需氧和抗厌氧菌双重广谱； 4.碳青霉烯的开发是吸取了青霉素和头孢菌素的优点；

5.单环菌素的诞生为临床提供了抗革兰氏阴性需氧菌感染的新武器；

6.而β-内酰胺酶抑制剂的兴起为治疗β-内酰胺耐药菌感染创造新的途径。 （二）β-内酰胺类药物的作用原理：抑制细胞壁的合成

1.细菌细胞壁的四种主要功能（维持固有外型、屏障、物质交换、抗原决定性） 2.细胞壁的主要抗原成份－肽聚糖的构成：

3.β-内酰胺类药物作用机制：能与细菌竞争合成细胞壁过程中所需的转肽酶，抑制四肽侧链上D-丙氨酸与五肽桥之间的联接，使细菌不能合成完整的细胞壁，可导致细菌死亡。

4.影响β-内酰胺类抗生素作用： （1）抗生素的血药浓度；

（2）抗生素通过细菌外膜的能力； （3）对β-内酰胺酶的抵抗力； （4）和靶位PBPs的亲和力。

（二）β-内酰胺类抗生素的分类：近年来主张用基本结构类别分类。见表2 表2 β-内酰胺类分类结构特点 类 别 基本结构类型 代表品种（发现或起始年代） 青霉烷类（Penams） 青霉素G（1940） 半合成青霉素类（1959） 同类物：氮卓眯青霉素（1977） 青霉烷砜（1978） 甲氧羧噻青霉素（1981） 头孢菌素C（1955） 头孢菌素类（1963） 头霉素C（1971） 头霉素类（1978） 硫霉素（1976） 亚胺硫霉素（MK0787）（1982） （亚胺培南） 单酰胺毒素（1981） 头孢稀类（cephems） 碳青霉稀类（carbapenems） 单环类（conobactam） 氧青霉烷类 氧头孢稀类（oxacephems） 棒酸（1980） 羟羧氧酰胺菌素（1980） 青霉稀类（penems） SCH 34343 （1981） SHS 29482 （1981）

（三）青霉素类抗生素及其新进展 1.青霉素抗生素的抗菌作用分类

表3 青霉素类抗生素的抗菌作用分类 作 用 分 类 代表性药物 代表性类别（化学分类） 中文名 外文名 天然 苄青霉素类 青霉素 Penicillin G 甲氧西甲氧苯青霉素类 Meticillin +主要作用于G菌的青霉素 林 耐酶 窄谱青霉氯唑西异噁唑青霉素类 Cloxacillin 素 林 主要作用于G菌的耐酶青霉素 -脒基青霉素 甲氧基青霉素 美西林 Mecicillin 替莫西林 氨苄西林 Temocillin Ampicillin 广谱青霉-抗一般G杆菌广谱青霉素 素 氨基青霉素 阿莫西Amoxicillin 林 仑氨西Lenampicillin 林 羧苄西Carbenicillin 林 替卡西Ticarcillin 林 磺苄西Sulbenicillin 林 哌拉西Piperacillin 林 抗绿脓杆菌 广谱青霉素 脲基青霉素 阿洛西林 Azlocillin 羧基青霉素 磺基青霉素 美洛西Mezlocillin 林 福米西Fomidacillin 林 匹罗西Piroxicillin 林 氨基酸型青霉素

阿扑西Aspoxicillin 林 2.青霉素类的适应症

（1）青霉霉素G迄今仍是很多感染的首选药物。 使用青霉素特殊注意事项：

①不宜作鞘内注射，以免引起中枢毒性；

②钾盐100万U含钾离子67mg，约与氯化钾125mg相当； ③不易空腹注射，因易致晕厥。 （2）脲基：广谱且抗绿脓

代表：氧哌嗪青霉素：剂量4-8g/d。半衰期为4.5-5.4小时。 氧哌嗪需记牢，谱广力强毒又小。 克雷、沙雷、变性杆菌不耐药， 大肠、伤寒比氨苄好， 抗绿脓有奇效， 只是一点勿忘了， 产酶金葡却无效。

（3）阿莫西林同氨苄；

替莫西林只把革兰氏阴性细菌管； 替卡西林同羧苄， 特美丁就是加棒酸，

绿脓、厌氧、肠杆菌科管的宽。

3.β-内酰胺酶抑制剂（青霉烷类酶抑制剂）及其复方的进展： （1）窄谱：可逆性竞争抑制剂—青霉烷类中甲氧西林、苯唑西林； 非竞争抑制剂—头孢烯类中头孢孟多；

（2）广谱：不可逆竞争性抑制剂— 氧青霉烷类的克拉维酸（clavulanic acid）；

表4 克拉维酸和舒巴坦作用比较

药物 克拉维酸 舒巴坦 口服吸收 较好 差 通透性 强 差 ++作用 G、G均强 G强、G弱 --机制 质粒 染色体

β-内酰胺酶抑制剂可与β-内酰胺类抗生素联合成复方制剂。如下表： 表5.β-内酰胺与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂 中文名 安灭菌（针剂） 外文名 含β内酰含酶抑制胺 剂 阿莫西林0.5g 克拉维酸0.1g 适应症 用法及剂量 Augmatin 安灭菌 （片剂） Augmatin 与青（安美霉素汀） 类联优立新 合的 复方 Unasyn （针剂） 克拉维酸0.125g 流感、肺炎、摩拉卡它及产酶株、金葡菌、产酶肠杆 im.0.75/次 每氨苄西林舒巴坦日2-4次1g（0.5，0.5g（0.2，iv.1.5/次， 每0.25） 0.125） 日2-4次 146.6mg 375mg/次每日2-4次 阿莫西林0.25g 1片/次 q8h 舒他西林（片Sultamicillin 220.5mg 剂） 泰门丁（特美丁） 与头孢菌素联合的复方

产酶肠杆菌iv. 1.6/次或替卡西林克拉维酸Timentin 科细菌，绿脓3.2/次，每日1.5g（3.0） 0.1g（0.2） 杆及厌氧菌 2-4次 Sulperazon 头孢哌酮 舒巴坦 1g 1g 每次2g，每日2次 （四）头孢菌素类抗生素及其治疗进展 五大特点：抗菌谱广； 耐酶；

抗菌活力强； 毒性低；

过敏反应较青霉素类发生率低。 1.第一代头孢菌素 （1）五点牢记：

①对耐青霉素酶的金葡菌、对链球菌有效；对肠球菌无效；

-- ②半广谱，对G菌的作用与氨苄似，对产β-内酰胺酶G菌无效。 ③有肾毒性；

④不能透过血脑屏障，胆汁、肠道浓度低；

⑤适应症：葡萄链球、肺炎及大肠杆菌敏感株的呼吸、肺、咽、皮肤和软组织、尿路等部位感染，应于败血症和心内膜炎需大剂量。不适用于胆道、肠道、脑部感染。 （2）表6 第一代头孢菌素主要制剂 名 代 异 名 称 号 英文书写 特 点 im，疼，需静控或静滴 药 价 剂 量 2一6g/日 （50-100mg/kg/日） 最大12g/日 头孢噻孢霉ⅠCephalothi-n噻素 号 （CET） 吩 头肾毒性较孢头孢利Cephlalorid-inoⅡ 明显，与氨噻素 （CER） 基甙合用 啶 一般 2一4g/日 （25－50mg/kg/日） ①抗菌谱同Ⅰ号，但弱用于轻症及维持治疗 头#②可口服 0.25/ 孢头孢力2---4g/日 #Ⅳ Cophalexin（CEX） ③进食影30 氨新 （50---100mg/kg/日） 响血浓度29.20元 苄 故饭前1h饭后3h服用 ④消化道反应 肾毒性低头于Ⅰ号，更孢唑啉头Ⅴ Cofa Zolin（CZC） 低于Ⅱ号，唑孢菌素 抗菌作用啉 强 2—4g/日 4---6/日（重） 头孢拉定 ①可注射或口服 PO2---4 g/日头孢雷0.5g/支 ②注射谱iv150---250mg/kg/日定 Cefraradln国产； Ⅵ 与唑啉似 （成人） 头孢环（Velosef）（CRD） 11.40元/③肾毒性儿童50---150mg/kg/已稀胺 支 轻，局部刺日 激小 Cefadroxil （CDX） ①可口服 1--2g 头羟氨苄孢头孢菌羟素 氨苄 ②谱同Ⅴ号，但进食对其影响小，半衰期长 30--50mg/kg/日 头孢Brlcef Cefatrizine （CFT） 口服 曲嗪 头孢Ceclor Cefaclor（CCL） 口服 克新达罗 罗 头孢Oraspor Cefroxadlne （CXD） 口服 沙定 250mg×6 54.28元 #

2.第二代头孢菌素：五个一；四个独特。

即一强、一弱、一稳定、一扩大（产气、部分吲哚变形、肠杆）一无效（粪链球、脆弱拟、绿脓，不动杆菌，沙雷氏菌） 头孢美唑对金葡有效； 头孢西丁对厌氧菌有效； 头孢孟多胆汁中浓度高； 头孢呋辛可透过血脑屏障。

（2）表7 第二代头孢菌素常用制剂:

名 称 异 名 头孢孟多 羟苄四唑 头孢羟头孢菌素 唑 头孢替头孢噻乙胺安 唑 代 号 英文书写 特 点 剂 量 CMD Cefamandole（Mandol） ①胆汁中浓度高②对2-8g/日 -G杆菌如大肠、变形、重 12g/日 克雷伯和嗜血强于第im或 iv 一代。 1－2g 对厌氧菌尤是脆弱杆CTM Cfotiormpansporin 严重4g/日 菌＞第一代、第三代 im或iv Cefuroxime（Zinacef） 1.5－6.0g①可透过脑屏障②抗日 菌谱与头孢孟多相似 重9.0g/日 im或iv 头孢呋呋肟头孢霉辛（呋素（安可欣）CXM 肟） （西力欣） 对厌氧菌尤是脆弱杆2--4g/日 噻吩甲氧头头孢西菌＞第一代，第三代，重12.0g/孢霉素（头孢CFX Cefoxitin（Mefoxin） 丁 但价格昂贵不作首选日 甲氧噻吩） 药 im或 iv 先锋美头孢氰唑氮 CMZ 它醇 头孢美唑 Cefmeta lone 2－4g/日， 1g/支，进对金黄色葡萄球菌效口55.32果较好 元 im或 iv

3.第三代头孢菌素：

四个一；两优一缺；五个独特。

一强、一弱、一扩大（绿脓、不动、厌氧、沙雷、部分脆弱拟）、一稳定； 肾毒性低、能透过血脑屏障；但对凝血机制有影响（先锋B、菌必制） 在胆汁中浓度高的；能透过血脑屏障的；半衰期长的； 抗绿脓好的；复达新＞先锋B＞头孢噻肟、头孢磺苄； 能引起惊厥的。

（2）第三代头孢菌素常用制剂：剂量，一般 2～4克/日，菌必制克1～2克/日。见表8：

表8 第三代头孢菌素常用制剂 一般名称 代 号 分 类 异 名 英文书写 特 点 剂 量 药 价 ①对β内酰胺酶抵抗力强，对头氨噻肟头菌；2g/日 绿脓杆菌外的孢（HR--7 5 6头Cefotaxime重4－6g/-CTX 大部分G杆菌噻孢氨噻肟； 凯（Claforan） 日 均有效 肟 福隆，泰可欣 im或iv ②对厌氧菌效果差。 1g/支，国产8.25元/支 进口 57.5元/支 头孢稀类 ① 绿脓杆菌作用强于头孢2--4g/日 噻肟 1g/支 重8g/日头②干扰凝血机国产 先锋必素；头孢im，iv只孢Cefopera Zone制，大量长期使21.97元 同氧哌唑；氧哌羟CPE 用于泌感， 哌（Cofobid） 用可致出血倾进口 上 苯，头孢霉素 25% 利多酮 向 63.00元卡因，盐酸③大部分自胆/支 3ml，Bid 道排泌，用于胆道感染。 ①半衰期长；②一般感染 头1g/支国菌必制；头孢氨能透过血脑屏1g/日 孢Ceftriaxone产 同塞三嗪；头孢曲CTRX 障；③对颅内感严重2g/日 三（Rocephin） 99.00元上 松钠；安塞隆 染效果好； ④特别严重 嗪 /支 胆汁浓度最高 不>4g/日 头益保世灵；头孢CEX Cefti Zoxime对G杆菌作用2--4g/日 1g/支 -同孢去甲噻肟 唑肟

（Epoceli n） 强，使用过程注im或iv 5 5.3 0上 意菌群失调。 元/支 一般异 代 英文书写 名名 号 称 +特 点 剂 量 药 价 分 类 ①对G球菌活性较低，但对头溶血性链球菌甚敏感 孢复达②对肠杆菌，吲哚阳性变性噻欣；头CeftaZidimeCAE 杆菌，沙雷高度敏感 甲孢他（Fortum） ③对绿脓杆菌有很强作用，羟啶 中枢感染有效 肟 ④抗酶性能强 1.5--6g/日， 1g/支，进头iv或im十口 孢0.25%盐173 .00稀酸 元/支 类 利多卡因溶解 伊米亚胺硫酸酶与肾肽酶抑制剂碳配能（Cliastatin）按一比一比1--2g/日 Tienan 500mg/支 青+-泰（西例组成一碳青酶稀类。G、G重3--4g/MSD （亚胺培南225.00元酶宁 斯他菌感染极有效。高浓度可致日 十酶抑制剂） /支/TD> 稀丁钠惊厥。不用于脑膜炎，肾功im或iv 类 盐） 减退中枢神经症患慎用。 美罗培 南利 ① 亚胺培南比较抗G菌强2--4倍。在体内不为肾脱氢肽酸灭活，故不需与肾脱氢肽酶抑制剂合用 ②胃肠道不良反应少，无神经毒性，故可用于CNS感染，不致癫痛发作。 - Meropenem 同上

（3）用药原则：

- ①用于耐药菌所致的G杆菌感染； ②适用于敏感菌所致的脑膜炎；

③年老、婴幼儿患者，免疫缺陷者及粒细胞减少患者之感染； ④病危患者污染手术可用，但不作为一般手术预防用药。 4.新开发的头孢菌素：略（头孢吡肟、匹罗、地嗪、唑兰等） 5.头孢菌素在应用中应注意的问题: （1）给药方法：

①口服要在饭前半至一小时给药；

②肌注仅适用于轻症，如尿路感染，小剂量已足；

③重症需要静脉给药，最好的方式是一次用量的药物，溶于50-100ml溶液中，半至一小时内滴完。

（2）不良反应：

①过敏反应；②菌群失调；③毒性反应； A.局部刺激、疼痛与静脉炎；

B.胃肠道反应；

C.肾损害，头孢噻啶为甚；

D.出血，三方面（改变肠道菌群，减少维生素K生成；干扰凝血机制-头孢稀核3位上具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素，在体内与维生素K作用使之消耗；7位取代基中有羧基结构者，可抑制血小板凝集。 常见药物：

血小板聚集功能异常—羧苄、 氨苄、 甲氧、 氧哌青霉素； 凝血异常与出血—头孢噻吩、唑啉，三嗪、孟多、哌酮等。 二、氨基糖甙类治疗进展

（一）抗菌特点：三个优点，三个缺点。

- （1）杀菌抗生素（G杆菌、TB菌属、假单胞菌、葡萄球菌）； （2）水溶性好，组织分布好，体液中浓度高； （3）不宜产生耐药性（钝化酶少）； （4）毒性较大、治疗窗窄； （5）对厌氧菌无效； （6）不能口服。

（二）分代与制剂，见表11 表11 氨基糖甙类抗生素分代

产生菌 化学分类 链霉素类 新霉素类 第一代 链霉素 新霉素 链霉素产生 巴龙霉素 核糖霉素 卡那霉素类 卡那霉素 妥布霉素 地贝卡星 庆大霉素 庆大霉素类 小单孢素产生 福提霉素类 小诺米星 西索米星 阿米卡星 阿贝卡星 奈替米星 阿司米星 达地米星 第二代 第三代

1.第一代：已应用有限。

2.第二代：以庆大霉素和妥布霉素为代表。耐药增加、耳毒性大、被取代、庆大对葡萄球菌可与β-内酰胺合用、妥布霉素抗绿脓作用优于庆大霉素。 3.第三代：

（1）硫酸乙基西梭霉素（立克菌星、尼泰星）：

体外实验—对金葡、绿脓高度敏感，对MRSA敏感率86%>丁胺卡那63%>头孢噻肟44%>头孢呋新46%；对耐药绿脓杆菌敏感率>90%；对96%的致病菌有抗菌效果。

（2）阿卡米星：耳毒性低< 卡那霉素 、>庆大霉素和西梭霉素；肾毒性---庆大霉素。 （3）阿贝卡星抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌最有效。

- （4）异帕米星适用于严重G杆菌耐药菌（包括部分阿米卡星耐药菌）和严重感染，与阿米卡星比抗绿脓效果差，值得重视的是其毒低。 （5）奈替米星、阿司米星均耳毒性低。

达地米星为阿司米星衍生物，其耳、肾毒性更低，其发现和应用很可能为研制高效、耐霉、低毒的氨基糖甙类抗生素开创了新的领域。 三、大环内酯类抗生素的治疗进展 （一）第一代：

红霉素仍有三大用处（院外呼吸道感染；军团菌，弯曲菌感染首选；支原体、衣原体感染），但胃肠道反应较多。 新品种有四大优点：口服吸收好；组织内浓度高；半衰期长；肝毒性及胃肠道反应减轻。 （二）分代，见表12

表12 大环内酯类抗生素的分类

分 类 第一代（天然品种） 第二代（半合成品种） 甲基红霉素 罗红霉素 氯红霉素 地红霉素 阿奇霉素 罗它霉素 醋酸麦迪霉素 14员环大环内酯 红霉素类 红霉素 15员环大环内酯 氮红霉素 白霉素类 交沙霉素类 16员环大环内酯 麦迪霉素类 螺旋霉素类 吉他霉素 交沙霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 蔷薇霉素类 罗沙米星（蔷薇霉素）

（三）主要制剂：

阿奇霉素①耐酸、长效、组织血浓度高（15～50）；②半衰期长；③增强了抗菌谱，提高了活性：淋球、流感强4；军团强2；肠杆菌科↑↑；幽门MIC=0.25～1ug/ul；肺炎支、沙眼衣、梅毒均有效。

第二代16员环大环酯比第一代生物利用度高。如醋酸麦迪副作用发生率3%＜麦迪，无苦味、适于儿童。

（四）五种大环内酯类药物动力学各项参数比较，见表13 表13 五种大环内酯类药物动力学各项参数比较

白霉素 甲基红霉素 阿奇霉素 地红霉素 罗红霉素 剂量CmaxTmax（小AUC（小t 1/2（小（mg） （mg/L） 时） 时.mg/L） 时） 500 1.5 4 1.6 2 比红霉素差 250 0.8 2 4.2 4 250-500mg/2次/d 耐酸、长效、组织浓度高 对细菌作用比红霉素差，为中效者 500 500 150 0.4 0.3 7 3 1.0 2 3.0 4 75 ＞24 ＞24 12 Cmax=血浆内最高浓度

Tmax=到达血浆峰值所需要的时间 AUC=曲线下面积 t1/2=清除半衰期

四、喹诺酮类药物进展： （一）分代，见表14：

表14 QNS类抗生素品种及特点 品 种 —药物作用特点 62年奈定酸（nalidixic 一代 G菌，对大肠杆菌敏感，半衰期短，在体内易代谢，acid） 中枢毒性大。 70年代，吡哌酸（pipemidic acid） 90年～90年代，FQNS类（在6位上加F） 诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 环丙沙星（Ciprofloxacin，希普＋欣） 三代广谱，提高了阴性杆菌作用，对G菌，绿脓杆菌，氧氟沙星（Ofloxacin、氟厌氧菌，支原体，衣原体，结核杆菌，非典型分支杆菌嗪酸，奥复星） 也有一定的抗菌作用。口服吸收好，组织分布广，组织依诺沙星（Enoxacin、氟细胞内渗透好，能有效地杀灭细胞内细菌，有明显的抗啶酸） 菌素后效应。耐药性产生缓慢，与其它抗生素无交叉耐左氟沙星（Levofloxacin、药。 来立信、可乐必妥） 洛美沙星（Lomefloxacin） 托氟沙星（Tosufloxacin） 司帕沙星（Sparfloxacin） 氟罗沙星（Fleroxacin） 芦氟沙星（Rufloxacin ） 新品种 曲伐沙星（Troxafloxacin） —＋帕环沙星（Pazufloxacin） 四代 对G菌、G菌，支原体，衣原体，厌氧菌作用加二代 G菌，体内比较稳定，毒性降低，尿中浓度高，本品与萘啶酸主要用于阴性杆菌引起的尿路感染。 —阿拉沙星（Alatrafloxacin） 格替沙星（8位-甲氧基Gatifloxacin） 强，对细胞内病原体杀灭作用加强。

（二）第三代喹诺酮药优点：

＋—

1.抗菌谱广－G及G包括绿脓、厌氧菌均有效； 2.抗菌活性强：口服亦有效；

3.对耐药菌有效； 4.副作用少；

5.肾功能衰竭时不下降用量；

6.具有明显的抗菌素后效应（PAE）；

7.化脓性物质存在下亦有良好的杀菌作用； 8.可损伤静止细菌。 （三）主要品种：

—＋

1.氟哌酸—抗菌作用比PPA↑↑， 对G菌＞G菌，用于泌尿与肠道感染，血浓度低，不用于系统感染，半衰期3.5h。

2.氟啶酸—抗菌作用与氟哌酸似， 对绿脓与链球菌不及氟哌酸，血浓度有所提高，半衰期6.2小时。

—

3.氟嗪酸—对G菌与氟哌酸似，对金葡与厌氧菌作用＞氟哌酸，血浓度较高，半衰期7.2h。

-+

4.甲氟哌酸（培氟沙星）：对G菌如氟哌酸，对G菌有所增强，半衰期8-11.9小时， 血浓度与氟啶酸仿；

- 5.环丙氟哌酸（环丙沙星－1982）：对G菌是三代品种中最强的，对阳性球菌作用加大，也可用于一般球菌感染。对厌氧、绿脓、淋球菌均有效。血峰浓度并不高，但因抗菌作用强，故感染部位可达有效浓度，可口服、静脉给药。 （四）三代喹诺酮药缺点：

1.对各种链球菌、肺炎球菌、肠球菌属的活性不强； 2.抑制厌氧菌、梭菌和拟杆菌效果差； 3.耐药性迅速产生。

（五）喹诺酮类药，品种已不下50种。主要是：

1. 改善药动力学性质：洛美（7h）、氟罗（10～13h）、芦氟（35h）。 2.增强抗菌活性 ： 左氟沙星（levofloxacin）为氧氟沙星中的活性成份，抗菌作用比氧氟沙星增强约一倍，但药动学特性和适应症两者相同。副作用出现率仅为2.77%，比氧氟沙星低得多（4～6h）。 3.扩大抗菌谱：妥舒沙星（123h）、司帕沙星（18～20h）。 （六）1990～1999年间上市的新喹诺酮类抗菌药物，见表15： 表15 1990～1999年间上市的新QNS类抗菌药物

药物名称 洛美沙星 托氟沙星 替马沙星 芦氟沙星 氟罗沙星 司帕沙星 那氟沙星 左氧氟沙星 格帕沙星 曲伐沙星 阿拉沙星 莫西沙星 英文名 Lomefloxacin Tosuflxacin Temafloxacin Ruflxacin Rleroxacin Sparfloxacin Nadifloxacin Levofloxacin Grepafloxacin Trovafloxacin Alatrafloxacin Moxifloxacin 商品名 Bareon Ozex Temac Tebraxin Magalocin Spara Acuatim Cravit Vaxar Trovan Trovan IⅤ Averlox 开发单位 北陆制药 富山化学 阿博特 Mediolanum 杏林制药 大日本制药 大冢制药 第一制药 大冢制药 pfizer pfizer Bayer 首先上市 年份 阿根廷 1990 日本 美国 日本 日本 日本 日本 德国 美国 美国 德国 1990 1991 1992 1993 1993 1993 1997 1997 1997 1999 意大利 1992 加替沙星 Gatifloxacin Tequin 杏林/BMS 美国 1999

（七）六种常用喹诺酮类药物作用比较，见表16

表16 六种FQNS类抗菌药物抗菌活性比较MIC90（mg/l）

药名 环丙 氧氟 洛美 氟罗 斯帕 左氟 0.03 0.5 1.56 0.5 1 0.125 阴性细菌 流感 0.03 0.1 0.5 0.06 0.25 0.25 0.25 2 0.5 0.3 1 2 0.12 4 2 阳性细菌 淋球 金葡 链球 肠球 2 4 8 1 6 0.5 1 0.5 0.5 2 8 2 2 0.015 0.04 0.25 2 厌氧菌 脆弱 8 8 16 4 2 2 阴沟肠 克雷 绿脓 0.39 12.5 0.1 3.13 6.25 12.5 0.06 0.25 0.25 0.39

（八）喹诺酮类药物的毒副作用： ①胃肠道（偶有肝毒性）；

②中枢神经系统-兴奋； ③光毒性（剂量依赖，洛美、司帕、氟罗多见）； ④软骨毒性； ⑤肾毒性 ⑥心脏毒性；

⑦血液毒性； ⑧跟腱炎和跟腱撕裂（培氟多见）； ⑨ 眼毒性； ⑩药物相互作用-与茶碱、甾类； ⑾淤胆性肝炎； ⑿替马沙星综合症。

【经验用药药物选择的基本原则】

一、无细菌培养结果时，选用抗菌药物则依据经验给药： （一）根据病变部位选用： 膈以上感染,主要为G+菌：

①首选-青霉素；②严重感染-加氨基糖苷类；③金葡菌-苯唑等；④MRSA-万古、拉宁等。

病变在膈下，则①首选-氧哌嗪；②病情严重者-氨基糖苷类等。 （二）据病原菌分析结果：

（1）疑G-菌感染者：氯霉素、氨苄外,可用菌必治； （2）胆道感染：氧哌嗪青霉素或先锋必素；

（3）绿脓杆菌：特别是有免疫功能低下原发病者，用复达欣3-4g/日。 （4）特殊感染按一般规律选用， ①化脑中流脑；②厌氧菌感染可—灭滴灵1g/日或氯霉素1-1.5g／日；③继发真菌感染可加-咪康唑600mg／日（或呋康唑），严重的真菌两性霉素B。 二、合理选择用药间隔时间、剂量与给药途经： （一）抗菌药物的半衰期与用药间隔时间的关系： 4-5个半衰期后药物基本清除，故半衰期＜2h者，至少应g6h；半衰期=2h者,q8h-q12h；长达6-8h者，可每日一次给药即可。 （二）抗生素后效应：

MIC以上的抗菌浓度作用于细菌时，在停止抗生素以后，仍有残留的抗菌效应，称为抗生素后效应。（Postantibiotic effect,PAE）,头孢稀类药治疗G+菌可具PAE；而G-菌则无此效应，为此G-菌感染症应使MIC以上浓度一天中维持12 h以上。药物血浓度峰值越高，

PAE越明显。且同接触药物时间、细菌量也有关系。

PAE的存在提示药物在血清和组织中浓度低于MIC时仍能抑制细菌的生长，药物的有效性并不消失，在设计给药方案时可适当延长给药间。β-内胺类抗生素的杀菌活性不能展示明显的浓度依赖性，杀菌活性主要依赖于药物与细菌接触的时间；其PAE为部分浓度依赖性。故一般建议增大β-内酰胺类药物的给药次数，延长药物浓度超过MIC或MBC的时间，经常性的给药将使青霉素或头孢菌素类抗生素获得较佳的抗菌效（见 表17）。 表17 多种抗菌药物的PAE 抗生素 细PAE（h） 菌 体 体内 外 G+ 1-2 2-6 β-内酰胺类 G- <1 <1 蛋白、核酸合成抑制剂氨基甙、喹诺酮、四环素、大环G+ 2-6 4-10 内酯、克林霉素、利福霉素 G- 2-8 2-8 备注 链球菌除外 亚胺配能有PAE

（三）杀菌活性：

1.浓度依赖性杀菌剂-氨基糖甙类、喹诺酮类。

2.时间依赖性杀菌剂-β-内酰胺类、万古霉素。只显示极小的浓度依赖性，杀菌活性更大程度上取决于暴露时间。 3.抑菌为主的药物。 （四）给药方案：

1.氨基糖甙、喹诺酮类是浓度依赖性杀菌剂；对G+、G-菌均存在PAE，药物作用效果与总剂量有关；给药方案重点在提高血药峰浓度；当血药峰浓高达8-10倍MIC时，其耐药菌株形成受破坏；一天一次给药可能效果更佳；肾、耳毒性也得以延迟甚至缓解。 2.β-内酰胺类药物是时间依赖性杀菌剂； 对G- 菌的PAE极短或不存在； 高浓度的效果并不强于低浓度；

血浓度或组织浓度低于MIC后细菌很快又重新生长；

药效参数指标是血浆或组织中药浓度高于MIC的持续时间； 最佳给药方案是使细菌连续暴露在有效浓度下。

半衰期较长的β-内酰胺类药间歇给药也可维持有效浓度； 半衰期短者可持续静脉给药或缩短给药间歇。 剂量不需大，只要达到有效浓度即可。

【老年人用药原则】 一、宜选用杀菌剂；

二、尽量避免使用有肾毒性药物：必须应用时须定期检查尿常规和肾功能，以调整给药剂量和间歇；

三、应进行血药浓度监测；

四、严密观察可能发生的不良反应；

五、肝、肾重要器官功能减退，药物宜蓄积，剂量宜采用低治疗量，应避免大剂量青霉

素静滴；

六、注意心脏功能、水、电解质平衡等全身状况。

【肾功能损害时抗菌药物治疗原则】 一、依药物种类：

1用正常剂量：大环内酯类、氯林可霉素、氯霉素、强力霉素、二甲胺四环素、新生霉素、异烟肼、利福平、甲硝唑、克霉唑、氟喹诺酮类、双氯苯咪唑等。

2.需适当调整剂量：青霉素类、头孢菌素类、林可酶素、乙胺丁醇、亚胺硫霉素。 3.必须减少剂量者：氨基糖苷类、万古霉素、5-氟胞嘧啶、SMZ-TMP、无环鸟苷。

4.不宜使用：四环素类、多黏菌素类、磺胺类，呋喃类、二性霉素B、酮康唑、米康唑。 二、依肾功能损害程度：轻度、中度、重度，每日剂量分别减为正常剂量的2/3-1/2；1/2-1/5和1/5-1/10。

（一）肾功能损害程度： 表18 肾功能损害程度指标

肾功能试验 内生肌酐清率（ml/min） 血肌酐（mg/dl） 血尿素氮（mg/dl） 血非蛋白氮（mg/dl） 正常值 轻度损害 90-120 9-15 20-35 40-80 20-35 40-60 1-1.5 1.5-2.0 中度损害 10-40 2-5 35-60 60-100 重度损害 ＜40 ＞5 ＞60 ＞100

（二）依内生肌酐清除率调整药物剂量的计算方法：

※

3.给药剂量=正常治疗量×[1—肾排出原形部分（FE）×（1—KF） ※FE：从专业书中查获。

【几种常见的耐药酶名词解释】

一、MRSA：耐甲氧西林的金葡菌（Methicilln resistant staphylococcus aurous）: 二、MRSE：耐甲氧西林的表萄菌（Methicilln resistant staphylococcus epidermis） ： 三、CoNS：凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus ）

四、VRSA：耐万古酶素的金葡菌（Vancomycin resistant staphylococcus aurous） 五、多重耐药菌：对两类或两类以上的抗生素耐药。 六、可诱导β内酰胺酶： （一）1983年美国学者发现。

- （二）在铜绿色假单胞、阴沟肠杆、枸橼酸杆菌及一些G杆菌如沙雷氏、变形、 摩根氏菌中发现。当抗生素浓度 > MIC时，可以被抑制或杀死，< MIC的亚浓度时，迅速（24h）产生大量β内酰胺酶。

（三）结果：由对该药敏感而变为该药的耐药菌。 关于β内酰胺酶

80年代中，阴沟肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌、绿脓杆菌等产生持续高产的染色体AmpC

酶突变株，

能使青霉素、1、2、3类头孢菌素、氨曲南，复合抗生素失活

80年代末，肺炎克雷伯、大肠、沙门、奇异变形杆菌产生质粒ESBLs酶； -攻击1、2、3、4头孢菌素，可被克拉维酸、舒巴坦、巴坦抑制。 -爆发流行

近来出现了质粒介导的AmpC酶，成为新的压力。

-它攻击三代头孢菌素、头霉菌素、卡巴培南（后者需同时丢失外膜孔）。 -可医院内爆发流行。

表4 β-内酰胺酶的分类及其特征

结构分类（Ambler） 丝氨酸-Lam C A D B

功能分类（Bush） 1 2a 2b 2be 2br 2c 2e 2f 2d 4 3 名称 头孢菌素酶 青霉素酶 广谱酶 超广谱（ESBL） 耐酶抑制剂广谱酶（IRTS） 羧苄酶 头孢菌素酶 非金属碳青霉稀酶 苯唑西林酶 青霉素酶 金属酶 来源 染色体 质粒 代表酶 AmpC PC1 TEM-3～29；SHV- 2～6 质粒 TEM-1、2；SHV-1 质粒 质粒 TEM-30～61、TRC-1 质粒 PSE-1、3、4；CARB-3 染色体 Cxase 染色IMI-1；NHC-A；体 Sme-1 质粒 OXA-1～11；PSE-2 染色体 Zinc-Lam 染色L-1；IMP-1；CcrA 体 革兰阴性杆菌中β内酰胺酶研究动态 非TEM、非SHV型CTX-M型ESBLs

1990年世界各地报告了一类头孢噻肟酶： ■对头孢噻肟水解力强， ■对头孢他定水解力弱， ■能被克拉维酸抑制，

■与TEM型和SHV型同源性很差，不到40%，

■但与产酸克雷伯菌的染色体酶同源性很高的ESBLs酶。 ■它们被称为头孢噻肟酶，包括CTX-M和Toho系列。 表6 在中国常见的ESBL：CTX-M（头孢噻肟酶）

药 名 头孢噻肟 头孢曲松 英文药名 Cefotaxime Ceftriaxone MIC（mg/L） ＞ ＞ 氨曲南 头孢他定 Aztreonam Ceftazidime 2-＞

（一）β-内酰胺酶（β-lactamases）： G-杆菌的耐药性大多来自β-内酰胺酶。 一种丝氨酸蛋白酶。

可使β-内酰胺类抗生素失活。

机理：与β-内酰胺环的羧基共价结合，使其β-内酰胺键水解。 （二）可诱导β内酰胺酶： （1）1983年美国学者发现。

- （2）在铜绿色假单胞、阴沟肠杆、枸橼酸杆菌及一些G杆菌如沙雷氏、变形、 摩根氏菌中发现。当抗生素浓度 > MIC时，可以被抑制或杀死，< MIC的亚浓度时，迅速（24h）产生大量β内酰胺酶。

（3）结果：由对该药敏感而变为该药的耐药菌。 抗生素浓度低于MIC时的诱导耐药

Jones RN,et al. Inducible B-lactamase-mediated resistance to third-generation Cephalosporins. Clin Microb & Infect. 1997;3（S1）:S7-S20 （三）G-杆菌常见的β-内酰胺酶： （1）TEM-1,SHV-1： β-内酰胺酶，

主要来自于大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，对氨苄西林、头孢唑林和哌拉西林耐药。 （2）超广谱β内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases,ESBLs） 定义：

①1983年欧洲学者发现；目前已达30种。

②由广谱酶SHV-1、TEM-1等的β内酰胺酶突变而来，是丝氨酸蛋白酶衍生物。 ③质粒介导

④耐药谱：氨苄、一代扩展到三代、四代头孢（尤其是他定）和单环菌； ⑤能被酶抑制剂抑制其水解活性；

⑥大肠、肺炎克雷伯菌是常见的产ESBL菌株； ⑦常引起院内感染和爆发流行。 中国各地ESBL发生率

医院/地区 北京医院 协和医院 肺炎克雷伯（%） 25 31 大肠杆菌（%） 22 27 301医院 广州地区 上海地区 济南地区 18.4（14.7） 38 28 35.7 22.6（36.3） 30 26 30

判定产ESBL的线索：

①肠杆菌科，尤其是大肠、克雷伯菌；

②至少对一种三代头孢菌素耐药，常见头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定； ③常伴有氨基糖甙、喹诺酮协同耐药； ④酶抑制剂、头孢西丁部分有效； ⑤碳青霉稀敏感；

⑥头孢吡肟对CTX-M型可能有效。

※

2004年NCCLS关于ESBL筛查标准

若大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定和氨曲南的MIC≥2ug/ml，就能认可能产生ESBL；

若肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌或沙雷氏菌属对马斯平的MIC≥8ug/ml，则该菌可能为ESBL阳性。

※

美国国家临床试验室标准委员会 常见细菌：大肠、肺炎克雷伯 临床意义：对于肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的重症感染，如：败血症、呼吸机相关性肺炎、院内获得性肺炎、复杂性腹腔感染，不应使用三代或头孢菌素，如头孢吡肟、头孢曲松、头孢他定或氨曲南，即使药敏报告显示为敏感，治疗失败率仍50%～67%，除非此菌株只对氨苄耐药，对其它全部敏感。

1，2

2000年－2004年ESBL在大肠埃希菌和克雷伯菌属中的检出率

1，2

产ESBL菌株对抗菌药物的敏感率（%）

（3）AmpC酶

■AmpC酶-革兰阴性杆菌所产生的染色体介导的头孢菌素酶（Bush-I型/Ambler C群酶）的代表酶

■水解青霉素类、1、2、3代头孢菌素类和单环酰胺类的β-内酰胺类酶 ■克拉维酸不能抑制Amp C酶，体外试验尚能诱导Amp C酶 ■舒巴坦、他唑巴坦的抑制作用非常有限 产生机制

ampD基因突变发生稳定去阻遏作用， ampC基因可自由表达， 将持续高产AmpC酶

图9 阴沟肠杆菌染色体型AmpC酶的产生机制

类型—诱导型、结构型、质粒型 AmpC（染色体头孢菌素酶）特点 诱导型：

结构型AmpC酶：

AmpC酶的特点

青霉素类抗生素耐药 头霉素类抗生素耐药

单环类抗生素耐药

1、2、3代头孢菌素耐药 酶抑制剂耐药

酶抑制剂复合制剂耐药

四代头孢菌素（马斯平）敏感 碳青霉烯类抗生素敏感 易产AmpC酶与ESBL的菌株

易产AmpC酶的菌株 易产ESBL的菌株 肠杆菌属 （阴沟肠杆菌） 大肠杆菌 （产气肠杆菌） 肺炎克雷伯菌 弗劳地枸橼酸杆菌属 产酸克雷伯菌 粘质沙雷菌 其他肠杆菌科菌 绿脓杆菌 绿脓杆菌 变形杆菌 摩根摩根菌 普罗威登斯菌

图10 产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重

表7 产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重 传统经验用药无法应对产AmpC酶耐药菌的挑战

* 肠杆菌属、枸橼酸杆菌属， ** 大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等 中国耐药问题的现状—三代头孢对产酶阴沟肠杆菌的耐药超过60%，失去经验用药的优势

1.吴伟元等，中国抗感染化疗杂志. 2001, Vol. 1, No. 1 2.John Turnidge, Sentry Surveillance Western Pacific

图11 产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重 产AmpC酶细菌感染的患者病死率更高

图12 高选择—产AmpC酶耐药菌的主要原因

三代头孢选择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播

表8 三代头孢选择出高产AmpC酶耐药菌的速度极快 高产AmpC酶肠杆菌耐药与三代头孢使用的关系

三代头孢使用4-18天后就可选择出高产AmpC酶肠杆菌耐药菌

Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590 （4）AmpC-β内酰胺酶总结：

①近年研究表明，G-杆菌可以产生染色体、质粒介导AmpC酶，耐药性广泛传播，治疗

困难。

② 又称诱导酶、分子生物学分类C类和功能分类（Bush）中Ⅰ类酶。

③所有G-杆菌在抗生素治疗过程中都会诱导产生Amp C酶，但产酶量有差异。肠杆菌属细菌，尤其是阴沟肠杆菌是高产AmpC酶的菌种，给临床造成危害。其次为枸橼酸杆菌、铜绿假单胞菌及沙雷氏菌。

④肠杆菌科及其它G-阴性杆菌均可产生低水平的AmpC酶，但并不都表现耐药性，只有高产株才会表现耐药性。

⑤抗菌素还有可能选择出持续过度产生AmpC- β内酰胺酶的多重耐药株。 ⑥无论何种细菌，头孢西丁、孟多、亚安培南是强有力诱导剂。

⑦目前，大约30%-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌、沙雷氏菌等高产Ⅰ型AmpC酶。 ⑧治疗可选：

碳青酶烯如泰能（耐酶性强、耐药率低） 四代头孢，如头孢吡肟/头孢匹罗；

非β-内酰胺类如氟喹诺酮、氨基糖甙。

⑨避免使用第3代头孢菌素及其与酶抑制剂复合制剂。 ESBL与AmpC酶的特点

ESBL 诱导产生 质粒介导 对三、四代头孢及单环类耐药 对酶抑制剂大部分敏感 对头酶素敏感 对碳青霉烯类敏感 （亚胺培南） AmpC 诱导产生 染色体或质粒 对三代头孢耐药，对四代头孢大部分敏感 对酶抑制剂不敏感 对头酶素耐药 对碳青霉烯类敏感 （亚胺培南）

【几种不合理用药举例】

一、无抗生素适应症滥用抗生素；

二、不能有意识地在抗生素应用之前做感染部位的细菌分离和培养； 三、不能针对病原菌用药：

（一）在无细菌培养和药敏试验结果的情况下，对G+和G-菌分析偏离；

（二）大肠埃希氏菌中到重度感染仍选三代喹诺酮类药；MRSA选头孢菌素；检出产酶金葡仍选氧哌嗪青霉素、头孢噻肟；葡萄球菌感染单独选青霉素G；克雷伯菌感染选头孢哌酮（克雷伯菌易由染色体介导，产生β-内酰胺酶，头孢哌酮对此酶极不稳定）。 四、对药敏试验结果的错误理解： 五、一味地需选用广谱抗生素； 六、用药方法不对；

七、某些联合用药应用不当； 八、习惯用药；

九、对一些目前敏感性还极高的抗菌药物应有保护意识。 测试题（正、误判断） 1.产酶金葡菌 （1）美西林 （2）先锋美达醇

（3）氧哌嗪青酶素 （4）安美丁

（5）青酶素+阿奇酶素 2.绿脓杆菌

（1）脒基青酶素 （2）替莫西林 （3）哌拉西林 （4）头孢他定 （5）氨曲南 3.厌氧菌 （1）青酶素 （2）氯酶素 （3）奈替米星 （4）头孢西丁 （5）林可酶素 4.胆道感染

（1）头孢曲松钠 （2）先锋必

（3）氧哌嗪青酶素 （4）先锋Ⅵ （5）头孢孟多 5.脑膜炎

（1）头孢拉定 （2）头孢甲氧噻吩 （3）头孢噻甲羧肟 （4）伊米配能 （5）头孢呋新 6.MRSA

（1）利福平 （2）万古霉素

（3）硫酸乙基西梭酶素 （4）左氧氟沙星 （5）复达新

7.腹腔感染（大肠） （1）氧氟沙星 （2）美西林 （3）环丙沙星 （4）特美丁 （5）马斯平 8.肺炎克雷伯菌 （1）头孢哌酮 （2）环丙沙星 （3）头孢拉丁 （4）氨曲南

（5）头孢吡肟