临床肿瘤学杂志２０１４年５月第１９卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ ２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．５ ・４６５・ 胃肠间质瘤的治疗进展 １０００７１ 北京 军事医学科学院附属医院消化肿瘤内科赵传华，徐建明 【摘要】 作为胃肠道最常见的一类间叶源性肿瘤，胃肠间质瘤（ＧＩＳＴ）越来越受到关注。近１０年来，随着对ＧＩＳＴ分 子机制研究的深入，以伊马替尼为代表的分子靶向药物的出现，改变了ＧＩＳＴ的传统治疗理念，形成了外科手术联合分子靶向 药物的治疗模式。靶向药物在ＧＩＳＴ的术前、术后辅助治疗及晚期ＧＩＳＴ中的应用显著改善了患者的预后，延长了生存时间。 但是，针对不同期别的ＧＩＳＴ，应该如何合理应用这些靶向药物，临床还有很多问题亟待解决。本文就ＧＩＳＴ的围手术期治疗及 晚期ＧＩＳＴ治疗的最新进展作一综述。 【关键词】 胃肠间质瘤；分子靶向治疗；手术切除 中图分类号：Ｒ７３５．２；Ｒ７３５．３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－０４６０（２０１４）０５－０４６５－０４ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ ＺＨＡＯ Ｃｈｕａｎｈｕａ，ＸＵ Ｊｉａｎｍｉｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ，Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＡｃａｄｅｍｙ ｏｆＭｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｂｅ ｇ １０００７１。Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＸＵ Ｊｉａｎｍｉｎｇ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｍｘｕ２００３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍＭ ｔｕｍｏｒ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）ｈａｓ ｂｅｅｎ ｐａｉｄ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ．Ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ １０ ｙｅａｒｓ，ｗｉｔｈ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＧＩＳＴ，ａｎｄ ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅ－ ｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ，ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｏｆ ＧＩＳＴ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｕｐｄａｔｅｄ．Ｓｕｒｒｅａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｒｇｅｔａｅｄ ｄｒｕｇｓ ｉｓ ｂｅｃｏｍｉｎｇ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄｅ ｆｏｒ ＧＩＳＴ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｎｄ ｐｒａｏｌｏｎｇ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ＧＩＳＴ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｆｏｒ ｄｉｆｅｒｅｎｔ ｓｔａｇｅｓ ｏｆ ＧＩＳＴ，ｍａｎｙ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ ｏｎ ｈｏｗ ｔｏ ａｐｐｌｙ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ｒｅａ－ ｓｏｎａｂｌｙ ｓｔｉｌｌ ｒｅｍａｉｎ ｔｏ ｂｅ ａｎｓｗｅｒｅｄ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｅａｔｔｍｅｎｔ ｏｆ ＧＩＳＴ ｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔａｈｅｒ－ ａｐｙ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ＧＩＳＴ． 【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）；Ｍｏｌｅｃｕｌｒａ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ；Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ 近１０年来，胃肠间质瘤（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ， ＧＩｓＴ）的５年生存率有了明显提高 Ｊ，这种改变主要与三方 面的因素有关，首先是病理诊断水平的提高，其次是分子靶 向治疗药物的发展，再次就是多学科协作下的综合治疗理念 进行术前治疗是值得探讨的问题。根据直肠癌、胃癌等实体 肿瘤新辅助治疗的理论依据，对于可切除的ＧＩＳＴ，术前给予 伊马替尼能够消灭微转移灶、提高切除率、降低手术风险、提 高远期生存率，可以做为体内药敏试验为术后辅助治疗提供 用药依据。然而理论能否转化为现实，需要临床研究的证 据，目前对于初始可切除ＧＩＳＴ的术前治疗的临床研究比 较少。 ＲＴＯＧ０１３２／ＡＣＲＩＮ６６６５研究 是第一个评价伊马替尼 和手段的进步。但是，ＧＩＳＴ的治疗仍然面临很多问题，近年 来对于ＧＩＳＴ的研究主要集中在术前治疗、术后辅助治疗、晚 期ＧＩＳＴ的手术治疗、三线治疗以及新的分子靶向药物在 ＧＩｓＴ治疗中的探索等方面。现将有关进展综述如下。 １ ＧＩＳＴ的术前治疗 根治性（Ｒ。）手术切除是ＧＩＳＴ最有效的治疗手段。对于 初始难以完整切除可能需要联合脏器切除或切除后将影响 脏器功能的ＧＩＳＴ，先进行术前伊马替尼治疗，待肿瘤缩小后 再进行Ｒ０手术，以避免进行扩大性切除，已经成为肿瘤内科 和外科医师的共识。然而对于初始可切除的ＧＩＳＴ是否需要 Ｉ通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｍｘｕ２００３＠ｙａｈｏｏ．１３０１１１ 用于可切除ＧＩＳＴ术前治疗的前瞻性临床研究，对于原发灶 可切除患者（ｎ－－３１）或复发转移灶可切除患者（ｎ＝２２）进行 术前伊马替尼（６００ｍｇ／ｄ）治疗８一ｌ２周，疗效达到部分缓解 或稳定的患者行手术，术后继续口服伊马替尼２年。结果发 现，原发灶组的部分缓解率和疾病稳定率分别为７％和８３％， 而复发转移灶组分别为４．５％和９１％。两组的２年无进展生 存率分别为８３％和７７％，２年生存率分别为９３％和９１％。术 ・４６６・ 临床肿瘤学杂志２０１４年５月第１９卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｍａｙ ２０１４，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．５ 前应用伊马替尼并未导致手术并发症的增加。２０１２年再次 报道了这项研究随访５年的结果，两组５年无进展生存率分 别为５７％和３０％，５年生存率分别为７７％和６８％。 但ＲＴＯＧ０１３２研究中所有患者均接受了术后２年的伊 马替尼治疗，所以是否由术前治疗带来生存获益还不能完全 确定。该研究的５年随访结果也提示术后口服伊马替尼２ 年后停药，复发率明显提高，因此是否应该给予更长时间的 辅助治疗需要进一步研究。国内也有一些回顾性研究分析 了伊马替尼用于初始可切除的中高危ＧＩＳＴ患者的术前治疗 突变状态的数据，发现仅仅依据原发部位、核相、肿瘤大 小来确定辅助治疗人群过于宽泛，基因突变状态应该成为辅 助治疗考量的一项重要指标。只有突变状态提示对伊马替 尼敏感的ＧＩＳＴ患者（如ｃ—Ｋｉｔ外显子１１突变和ＰＤＧＦＲＡ非 Ｄ８４２Ｖ突变）才能从辅助治疗中获益，而对４００ｍｇ／ｄ治疗剂 量效果不佳的ｃ—Ｋｉｔ外显子９突变、伊马替尼原发耐药突变 （ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ突变）和野生型患者则未能获益，那么这 部分患者是否应该接受更高剂量的伊马替尼治疗或其他靶 向药物的辅助治疗呢？这都需要进一步的临床研究结果来 带来的益处 。 另外，ＧＩＳＴ的术前治疗还面临很多亟待解决的问题，包 括术前治疗的最佳时限及最佳剂量、术后辅助治疗的时间 等。伊马替尼术前治疗的最佳时限应在伊马替尼疗效最大 化的时候，而如何判断疗效最大化以及肿瘤尚未耐药的窗口 期是难点，应用对疗效观察更敏感的ＰＥＴ—ＣＴ或缩短ＣＴ检 查间隔，以避免在两次评价期间发生肿瘤进展，进而丧失手 术的最佳时机，针对具体病例需要通过多学科讨论来决定。 由于最大限度或尽可能地缩小肿瘤是术前治疗的主要目的， ｃ－Ｋｉｔ外显子９突变的患者是否应该接受６００～８００ｍｇ／ｄ的高 剂量伊马替尼治疗，对于伊马替尼原发耐药突变（ＰＤＧＦＲＡ Ｄ８４２Ｖ突变）的患者是否可以考虑术前给予舒尼替尼治疗； 此外，由于术前服用了伊马替尼，可能缩小肿块、降低有丝分 裂比率，影响了术后复发风险的准确评估，术后辅助治疗的 时间是否应该参照高危患者术后给予３年或更长时间的治 疗需要进一步的临床研究。 目前ＧＩＳＴ的术前治疗尚缺乏循证医学证据，我们期待 着大样本的随机对照临床研究，来实现ＧＩＳＴ“术前治疗一手 术．术后辅助治疗”模式的转变。 ２术后辅助治疗 即使进行了Ｒ。手术，ＧＩＳＴ术后的复发率也在５０％左 右＿４ 。术后给予伊马替尼辅助治疗可以减少复发、延长生 存。ＡＣＯＳＯＧ．Ｚ９００１试验证实伊马替尼术后辅助治疗１年对 于低危患者疗效有限，而对于中高危ＧＩＳＴ患者疗效肯定 。 接下来的ＳＳＧＸＶ￣／ＡＩＯ试验又再次证实了对于高危ＧＩＳＴ患 者，术后伊马替尼治疗３年不但较治疗１年的患者５年无复 发生存率高，且术后５年生存率的差异亦有统计学意义 Ｊ。 因此，目前低危的ＧＩＳＴ患者术后无需治疗，对于中危患者， 应至少给予伊马替尼辅助治疗１年，高危患者的辅助治疗时 间为３年。 伊马替尼用于术后辅助治疗仍有很多困惑，包括术后辅 助治疗的最佳时间、药物剂量的选择等。在ＳＳＧＸＶＩＵ／ＡＩＯ研 究中，３年辅助治疗结束后，复发率再次升高，是否应该延长 辅助治疗的时间、延长多久需要更多临床研究的结果。国内 的一项回顾性分析显示，伊马替尼辅助治疗时间超过３年有 望进一步延长中高度复发风险的ＧＩＳＴ术后的无复发生存 期【 。ＡＣＯＳＯＧ—Ｚ９００１试验 进一步分析了ＧＩＳＴ患者基因 给出答案。 ３晚期ＧＩＳＴ的手术治疗 晚期ＧＩＳＴ的标准治疗是分子靶向治疗，靶向治疗评价 有效后能否进行手术治疗成为近年研究的热点。虽然靶向 治疗药物可以使大部分晚期ＧＩＳＴ患者的肿瘤缩小，但病情 完全缓解较罕见；即使靶向治疗有效，仍会有残留肿瘤病灶， 而这些病灶被认为可导致耐药，残留的肿瘤细胞数量与耐药 的发生率存在相关性；虽然有伊马替尼治疗１年以上肿瘤仍 在缩小的报道，一般达到伊马替尼最佳疗效的平均时间为 ３．５个月，但治疗９个月以上肿瘤进一步缩小较少见 。因 此晚期ＧＩＳＴ患者治疗有效后外科手术切除这些残留肿瘤是 否有意义？２０１３年１月美国胃肠肿瘤年会发布的一项回顾 性研究显示，手术切除伊马替尼治疗有效的患者的残留肿 瘤，可使肿瘤进展时间延长至８７．７个月，而单用伊马替尼者 的肿瘤进展时间仅为４２．８个月（Ｐ＝０．００１）。该研究中两组 患者的人口统计学特征相似，唯一不同的是手术组患者相对 更年轻（５１岁 ．５８岁）、腹膜转移机率更低（４１％ ．６１％）。 由于手术有创且难度较大，因此医师更倾向于推荐体能状态 较好的年轻患者进行手术治疗，而对有多处腹膜转移的患者 较少推荐。与无进展生存期（ＰＦＳ）和总生存期（ＯＳ）较长相 关的因素包括初始肿瘤直径＜１５ｅｍ、女性和ｃ—Ｋｉｔ外显子１１ 突变 。 也有学者提出，对晚期ＧＩＳＴ靶向治疗进展后的耐药病 灶进行手术切除。理论依据包括：（１）ＧＩＳＴ的继发性耐药常 表现为多克隆起源，同一个体的同一病灶或不同病灶之间常 表现为不同的突变类型；（２）伊马替尼治疗ＧＩＳＴ出现进展， 停药一段时间后，ＰＥＴ—ＣＴ提示病灶出现明显的闪耀现象，表 明肿瘤进展是由耐药克隆增长引起，体内还存在不耐药的克 隆… 。因此对于进展的肿瘤，如出现克隆生长，可考虑通过 减瘤术切除发生耐药的肿瘤组织，术后继续靶向药物治疗， 可能达到满意的效果。一项研究显示，对晚期ＧＩＳＴ靶向治 疗进展后的耐药病灶进行手术治疗，术后继续给予靶向治 疗，患者的中位ＰＦＳ达到７．７个月，０Ｓ达到２９．８个月” 。 晚期ＧＩＳＴ的治疗以全身治疗为主，全身治疗应长期用 药或至治疗失败，手术干预起到降低肿瘤负荷以及联合全身 治疗延长生存期的目的。手术治疗的时机和方式需要经过 多学科讨论，在充分权衡风险和获益后再进行手术。 Ｉ缶床肿瘤学杂志２０１４年５月第１９卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｖ，Ｍａｙ ２０１４．Ｖｏ１．１９．Ｎｏ．５ ・４６７・ ４晚期ＧＩＳＴ的三线治疗 虽然伊马替尼一线、舒尼替尼二线治疗晚期ＧＩＳＴ已经 成为标准治疗方案，但真正指导靶向药物治疗的始终是ＧＩＳＴ 基因突变甚至二次突变的类型。目前已知，伊马替尼对ｃ．Ｋｉｔ 外显子１１突变的ＧＩＳＴ亚型疗效最好，有效率达８３．５％，而 对第１１外显子５５７－５５８缺失突变的ＧＩＳＴ有效率低，可能导 致伊马替尼早期耐药的发生。外显子９突变的亚型有效率 为４７．８％，鉴于此，临床上对于该亚型建议伊马替尼加量至 随着分子生物学的发展，我们期待着未来能够按照不同 的基因突变类型将ＧＩＴ患者分类，从而制定不同基因突变 Ｓ类型下的治疗指南。 ５新的分子靶向药物在ＧＩＳＴ治疗中的探索 除了ｃ—Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲＡ基因突变以外，ＧＩＳＴ的发病可能与 其他一些基因突变有关，如ＢＲＡＦ等。因此多靶点的激酶抑 制剂或者针对不同信号通路的抑制剂对于ＧＩＳＴ的治疗可能 有效。目前在ＧＩＳＴ治疗中已初露端倪的分子靶向药物包 ６００～８００ｍｇ” 。国外两项临床研究显示，伊马替尼剂量增加 至８００ｍｇ，１／３的患者可以再次临床获益 。 。然而伊马替 尼增加剂量后，不良反应也会相应增加，在临床实践中，大多 数中国患者无法耐受伊马替尼８００ｍｇ／ｄ治疗。我国学者结 合中西方患者的体质差异，提出６００ｍｇ／ｄ伊马替尼的给药方 案，临床研究显示，我国ＧＩＳＴ患者对６００ｍｇ／ｄ伊马替尼的耐 受性较好，与国外报道８００ｍｇ／ｄ剂量的疗效相似 。并非 所有的ｃ—Ｋｉｔ基因野生型ＧＩＳＴ对伊马替尼均耐药，其中部分 仍有良好疗效，原因在于这部分患者中存在ＰＤＧＦＲＡ基因突 变。ＰＤＧＦＲＡ基因突变的位点主要位于第１２外显子和第１８ 外显子，临床研究显示伊马替尼对第１２外显子突变亚型有 一定的疗效；第１８外显子突变亚型中存在Ｄ８４２Ｖ突变株对 伊马替尼耐药，而存在其他突变株对该药敏感。ｃ—Ｋｉｔ和 ＰＤＧＦＲＡ的突变类型亦影响舒尼替尼的疗效。研究显示，舒 尼替尼对原发ｃ．Ｋｉｔ第９外显子突变、ｃ．Ｋｉｔ／ＰＤＧＦＲＡ野生型 及继发ｃ—Ｋｉｔ第１３和１４外显子突变的ＧＩＳＴ疗效明显ⅢＪ。 目前舒尼替尼３７．５ｍｇ／ｄ连续服用与５０ｍｇ／ｄ（４／２方案，即连 用４周，停用２周）均可选择，中国ＧＩＳＴ患者对３７．５ｍｇ／ｄ连 续服用的给药方式耐受性更好 。 ＧＩＳＴ治疗后的继发性耐药与基因相关，可能的机制包 括ｃ—Ｋｉｔ和ＰＤＧＦＲＡ基因的扩增、其他致癌通路的激活或 ｃ－Ｋｉｔ基因或ＰＤＧＦＲＡ基因中与药物结合位点的继发性突 变 。虽然大多数继发耐药者与基因再次突变有关，但也 有部分病例与伊马替尼或舒尼替尼的血药浓度相关 Ｊ。 瑞戈非尼（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）为伊马替尼和舒尼替尼耐药的 ＧＩＴＳ患者带来了曙光。２０１３年美国食品和药物管理局 （ＦＤＡ）批准其用于伊马替尼和舒尼替尼耐药的不能手术切 除的ＧＩＳＴ。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，靶向作用于肿瘤 生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境的维持。瑞戈非尼治疗 ＧＩＴＳ的安全性和有效性基于ＧＲＩＤ研究，该研究共入组１９９ 例伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后不能手术切除的ＧＩＴＳ患 者，这些患者被随机分配接受瑞戈非尼或安慰剂治疗，直至 肿瘤进展或不良反应无法耐受。结果显示，瑞戈非尼治疗延 长了ＧＩＴＳ患者的ＰＦＳ，比安慰组的患者平均延长３．９个月 （４．８个月椰．０．９个月，ＨＲ＝０．２７，Ｐ＜Ｏ．０００１）。该研究也提 示瑞戈非尼与安慰剂比较，其临床获益不受ｃ—Ｋｉｔ基因突变 状态的影响 。但该药的疗效是否受ＰＤＧＦＲＡ或其他基因 突变状态的影响尚需进一步研究。 括：第２代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼、达沙替尼 （Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）等，多靶点激酶抑制剂索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ），抗血 管生成药物莫特塞尼（Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ），作用于下游信号传导通路 的ｍＴＯＲ抑制剂依维莫司和热休克蛋白９０（ＨＳＰ９０）抑制剂 等。这些药物大部分已在体外实验或Ｉ／ＩＩ期临床研究中显 示了较好的前景，其中尼洛替尼（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）正在进行Ⅲ期临 床研究。体外研究发现，尼洛替尼在细胞中的浓度是伊马替 尼的７—１Ｏ倍，因此，尼洛替尼能够克服伊马替尼因为获得性 基因突变而产生的亲和力降低 。尼洛替尼单独或与伊马 替尼联合治疗ＧＩＳＴ的耐受性良好。尼洛替尼单药治疗伊马 替尼和舒尼替尼耐药的ＧＩＳＴ患者的临床Ⅲ期试验显示，尼 洛替尼组与安慰剂组相比ＰＦＳ更长（１１９天郴．７０天，Ｐ＝ ０．０００７），ＯＳ有延长的趋势（３３２天伽．２８０天，Ｐ＝０．２９） 。 尼洛替尼一线治疗转移性ＧＩＳＴ、伊马替尼联合尼洛替尼治疗 耐药性ＧＩＳＴ的Ⅲ期临床试验正在进行。 其他激酶抑制剂，包括索拉非尼、瓦塔拉尼（Ｖａｔａｌａｎｉｂ）、 马赛替尼（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）及达沙替尼等，治疗伊马替尼和舒尼替 尼耐药的ＧＩＳＴ的临床试验正在进行。莫特塞尼能抑制血管 内皮生长因子受体，临床研究显示，对伊马替尼耐药的ＧＩＳＴ 患者使用莫特塞尼治疗，客观缓解率为３％，５９％的患者病情 稳定 Ｊ。依维莫司（ＲＡＤ０００１）是ｍＴＯＲ丝氨酸／苏氨酸蛋 白激酶抑制剂，Ⅱ期临床试验显示，依维莫司联合伊马替尼 治疗伊马替尼耐药的ＧＩＴＳ有效 Ｊ。由于多位点突变激酶 蛋白需要ＨＳＰ９０的保护作用，因此，ＨＳＰ９０抑制剂可能对 ＧＩＳＴ有效 Ｊ。目前这些药物均处于临床试验阶段，随着研 究的深入，新型多靶点的药物或药物联合会为ＧＩＳＴ患者带 来更多选择。 从发现ｃ—Ｋｉｔ基因突变为ＧＩＳＴ的主要发病机制，到分子 靶向药物的应用，再到多学科综合治疗模式的形成，ＧＩＳＴ已 经成为实体瘤靶向治疗的典范。但是，目前临床上仍有很多 亟待解决的问题，随着分子生物学研究的深入、新型靶向药 物的不断涌现，以及更贴近临床需要的研究的进行，ＧＩＴＳ的 疗效将得到进一步的改善。 参考文献 ［１］ Ｃｏｄｅｓｓ ＣＬ，Ｂａｒｎｅｔｔ ＣＭ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＭＣ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｏｎｅｏｌｏｇｙ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ， ２０１１，１１（１２）：８６５—８７８． ［２］ Ｄｉａｎ Ｗ，Ｑｉａｎｇ Ｚ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｉｒｌａ ｏｆ ・４６８・ ２０１４年５月第１９卷第５期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｖ．Ｍａｙ ２０１４。Ｖｏ１．１９。Ｎｏ．５ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ／ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ／ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｅｒａｂｌｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｏｒｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ： ｌｏｎｇ－・ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ・－ｕｐ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ ０１３２［Ｊ］．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ，２０１２，１９（４）：１０７４—１０８０． ［３］ 李双喜，李子禹，张连海，等．围手术期伊马替尼治疗在可切除 原发中高危胃肠间质瘤患者中的应用［Ｊ］．中华胃肠外科杂 志，２０１３，１６（３）：２２６—２２９． ［４］Ｈｏｈｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｐ，Ｒｏｎｅｌｌｅｎｆｉｔｓｃｈ Ｕ，Ｏｌａｄｅｊｉ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｐａｔｔｅｒｎ ｏｆ ｒｅ－ ｃｕｒｒｅｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｕｐｔｕｒｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ，２０１０，９７（１２）：１８５４—１８５９． ［５］ＤｅＭａｔｔｅｏ Ｒ，Ｂａｌｌｍａｎ Ｋ，Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｍａｔｉｎｂ ｍｅ－ ｓｙｌａｔｅ ａｆｔｅｒ ｒｅｅｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７３（９６６９）：１０９７—１１０４． ［６］Ｊｏｅｎｓｕｕ Ｈ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｍ，Ｓｕｎｄｂｙ Ｈａｌｌ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｏｎｅ ｖｓ ｔｈｒｅｅ ｙｅａｒｓ ｏｆ ａｄｊｕｖａｎｔ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｏｐｅｒａｂｌｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，２０１２，３０７（１２）：１２６５—１２７２． ［７］李健，党运芝，沈琳，等．延长伊马替尼辅助治疗时间对 中高度复发风险胃肠间质瘤的疗效观察［Ｊ］．中华胃肠外科 杂志，２０１３，１６（３）：２１６—２２０． ［８］Ｃｏｒｌｅｓｓ Ｃ，Ｂａｌｌｍａｎ Ｋ，Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆｔｕｍｏｒ ｐａｔｈ— ｏｌｏｇｉｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｏ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｉｍａｒｙ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ（ＧＩＳＴ）：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ ｐｈａｓｅⅢｔｒｉｌａ ＡＣＯＳＯＧＺ９００１［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１０，２８（Ｓｕｐｐ１）：ａ１００６． ［９］ Ｃｒｉｓｔｉｎａ Ｒ．Ｔｈｅ ＧＩＳＴ ｐａｒａｄｉｇｍ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｏｆｒ ｏｔｈｅｒ ｋｉｎａｓｅ—ｄｒｉｖｅｎ ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２０１１，２２３（２）：２５１—２６１． ［１０］ Ｃｈｕｓｔｅｅｋａ Ｚ．Ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｓ ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｖｅｎ ｗｈｅｎ ＧＩＳＴ ｒｅｓｐｏｎｄｓ ｔｏ ｉｍａｔｉｎｉｂ［ＥＢ／ＯＬ］．２０１３［２０１３－０９－１５］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃａｐｅ． ｅｏｍ／ｖｉｅｗａｒｔｉｅｌｅ／７７８０３３． ［１１］ 陆巍，陆维祺．胃肠间质瘤分子靶向治疗耐药机制及对策 ［Ｊ］．中华胃肠外科杂志，２０１２，１５（３）：３０９－３１２． ［１２］ Ｍｕｓｓｉ Ｃ，Ｒｏｎｅｌｌｅｎｆｉｔｓｃｈ Ｕ，Ｊａｋｏｂ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｔ－ｉｍａｔｉｎｉｂ ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ／ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ＧＩＳＴ：ｉｓ ｉｔ ｗｏｒｔｈｗｈｉｌｅ ｉｎ ａｌｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ？［Ｊ］． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２１（２）：４０３—４０８． ［１３］Ｖｅｒｗｅｉ Ｊ，Ｃａｓａｌｉ Ｐ，Ｚａｌｃｂｅｒｇ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ—ｄｏｓｅ ｉｍａｔｉｎｂ：ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒａｉｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００４，３６４（９４４０）：１１２７－１１３４． ［１４］Ｂｌａｎｋｅ ＣＤ，Ｒａｎｋｉｎ Ｃ，Ｄｅｍｅｔｒｉ ＧＤ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉｌｌ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｉｎｔｅｒｇｒｏｕｐ ｔｒｉａｌ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ ａｔ ｔｗｏ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｒｅｓｅｅｔａｂｌｅ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｏｒｉｎｔｅｓ－ ｔｉｎａｌ ｓｔｏｒｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｋｉｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ： Ｓ００３３［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｅｏｌ，２００８，２６（４）：６２６－６３２． ［１５］Ｚａｌｃｂｅｒｇ ＪＲ，Ｖｅｒｗｅｉｊ Ｊ，Ｃａｓｌａｉ ＰＧ，ｅｔ ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｏ－ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｕｒｓ ｃｒｏｓｓｉｎｇ ｏｖｅｒ ｔｏ ａ ｄａｉｌｙ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｄｏｓｅ ｏｆ ８００ ｍｇ ａｆｔｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ ４００ ｍｇ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００５，４１（１２）：１７５１—１７５７． ［１６］Ｌｉ Ｊ，Ｇｏｎｇ ＪＦ，Ｓｈｅｎ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｏｒｅｎｔｅｒｏｌ，２０１２，１８（７）：６９８—７０３． ［１７］ＨｅｉｎｒｉｅｈＭ，ＭａｋｉＲ，Ｃｏｒｌｅｓｓ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｋｉ－ ｎａｓｅ ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｇａｓｔｏｒｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６（３３）：５３５２—５３５９． ［１８］Ｌｉ Ｊ，Ｇａｏ Ｊ，Ｓｈｅｎ Ｌ，ｅｔ １ａ．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｎａｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｃｈｉ ｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍａｔｉｎｉｂ－ｒｅｓｉｓｔｎａｔ ｏｒ・・ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ，２０１２，８（５）：６１７—６２４． ［１９］Ｌｉｅｇｌ Ｂ，Ｋｅｐｔｅｎ Ｉ，Ｌｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｏｆ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ＧＩＳＴ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００８，２１６（１）：６４ —７４． ［２０］Ｄｅｍｅｔｉｒ Ｇ，Ｗａｎｇ Ｙ，Ｗｅｈｒｌｅ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｉｍａｔｉｎｂ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ａｒｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ／ｍｅｔａ－ ｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎｌａ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｓｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００９，２７ （１９）：３１４１—３１４７． ［２１］Ｄｅｍｅｔｒｉ Ｇ，Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ Ｐ，Ｋａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ｎａｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｒｅ－ ｇｏｒａｆｅｎｉｂ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｕｒｓ ａｆｔｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ（ＧＲＩＤ）：ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ｍｕｌｉｔ— ｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ，２０１３，３８１（９８６３）：２９５—３０２． ［２２］Ｐｒｅｎｅｎ Ｈ．Ｃｅｌｌｕｌｒａ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ ｉｍａｔｉｎｉｂ ａｎｄ ＡＭＮ１０７ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００６，７７（１）：１卜１６． ［２３］ Ｒｅｉｃｈａｒｄｔ Ｐ．ＰｈａｓｅⅢｓｔｕｄｙ ｏｆ ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｓｔ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｃａｒｅ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ａ ＴＫＩ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｏｒ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ ｏｆ ｉｍａｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１２，２３（７）：１６８０—１６８７． ［２４］Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｒ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｍｏｔｅｓａｎｉｂ，ａｎ ｏｒａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＶＥＧＦ，ＰＤＧＦ，ａｎｄ Ｋｉｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅ・ ｓｉｓｔａｎｔ ｇａｓｔｏｒｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｏｒｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｅｏｌ，２０１１，６８（１）：６９—７７． ［２５］Ｈｏｈｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｐ，Ｂａｕｅｒ Ｓ，Ｇｒｕｅｎｗａｌｄ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ， ｓｉｎｇｌｅ—ａ１３３１，ｔｗｏ－ｓｔａｇｅ ｐｈａｓｅⅡｔｒｉｌａ ｏｆ ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ（ＲＡＤ００１）ｗｉｔｈ ｉｍａｔｉｎｉｂ ｉｎ ｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ＧＩＳＴ ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（１５ ｓｕｐｐ１）：ａ１００４８． ［２６］Ｐａｎｔａｌｅｏ Ｍ，Ｎａｎｎｉｎｉ Ｍ，Ｄｉ Ｂａｔｔｉｓｔａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｏｒｍａｌ ｔｕｍｏｒｓ（ＧＩＳＴｓ）ａｆｔｅｒ ｉｍａｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ，２０１０，３６（１）：６３ —６８． 收稿日期：２０１３－１２—２９；修回１３期：２０１４—０２—０７
