浙江临床医学２０１８年８月第２Ｏ卷第８期 ·１３２７· ·论著· 基于ｐ３８ＭＡＰＫ通路研究丹参注射液对 糖尿病大鼠心肌纤维化的影响 陈飞 步青云 包晓燕金铁峰应帅兵储利胜★ 【摘要】 目的基－Ｙｐ３８￣裂原活化蛋白激酶（ｐ３８ＭＡＰＫ）信号通路研究丹参注射液对糖尿病（ＤＭ）大鼠心肌纤维化的影响。方法除 正常对照组外，采用高脂高糖饲料联合腹腔注射链脲佐菌素（ＳＴＺ）的方法建￣－￣－ＤＭ大鼠模型。造模成功后随机分为模型组，丹参低、中、 高剂量（０．７５、１．５、３ｍｌ／ｋｇ）组。药物干预８周后，生化检测空腹血糖（ＦＢＧ）、甘油三酯（ＴＧ）、总胆固醇（ＴＣ）；Ｍａｓｓｏｎ染色法观察心 肌组织形态学变化；采用Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ技术检测心肌组织ｐ３８ＭＡＰＫ、ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白的表达。结果与正常对照组比较，模型组大鼠ＦＢＧ、 ＴＧ、ＴＣ升高（Ｐ＜Ｏ．０５），心肌组织胶原表达量增加，心肌间质出现明显纤维化，ｐ３８ＭＡＰＫ、ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达增高（Ｐ＜Ｏ．Ｏ１）。与模 型组比较，丹参注射液治疗组的ＦＢＧ、ＴＧ、ＴＣ明显降低（Ｐ＜Ｏ．０５），心肌间质胶原纤维明显减少，ｐ３８ＭＡＰＫ、ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达降低 （Ｐ＜０．０５）。结论丹参注射液能调节ＤＭ模型大鼠心肌ｐ３８ＭＡＰＫ蛋白表达水平，并可能从而改善ＤＭ大鼠心肌纤维化。 【关键词】 丹参注射液糖尿病心肌纤维化ｐ３８ＭＡＰＫ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ（ＤＭ）ｂａｓｅｄ ｏｎ ｐ３８ ｍｉｔｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ（ｐ３８ＭＡＰＫ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ，ａ ｈｉｇｈ—ｆａｔ，ｈｉｇｈ—ｓｕｇａｒ ｄｉｅｔ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ（ＳＴＺ）ｗａｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ａ ＤＭ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ Ａｆｔｅｒ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｍｏｄｅｌｉｎｇ，ｔｈｅｙ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｍｏｄｅｌ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｌｏｗ，ｍｅｄｉｕｍ，ａｎｄ ｈｉｇｈ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ（Ｏ．７５，１．５，ａｎｄ ３ ｍｌ／ｋｇ）ｇｒｏｕｐｓ．Ｅｉｇｈｔ ｗｅｅｋｓ ａｆｔｅｒ ｄｍｇ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ｆａｓｉｔｎｇ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ（ＦＢＧ），ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ（ＴＧ）ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ（ＴＣ）ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｂｙ Ｍａｓｓｏｎ ｓｔａｉｎｉｎｇ，ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ３８ＭＡＰＫ ａｎｄ ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅ ＦＢＧ，ＴＧ，ａｎｄ ＴＣ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜Ｏ．０５），ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏＵａｇｅｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ ｔｉｓｓｕｅ ｗａｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ，ｔｈｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｗａｓ ｅｖｉｄｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｌ ｉｎｔａｅｒｓｔｉｔｉｕｍ，ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ３８ＭＡＰＫ ａｎｄ ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗａｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ （Ｐ＜Ｏ．Ｏ１）．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ ｇｒｏｕｐ，ＦＢＧ，ＴＧ，ＴＣ【Ｐ＜Ｏ．０５），ｍｙｏｃａｒｄｉ￣ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｏｎａｇｅｎ ｆｉｂｅ￣ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｄｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ３８ＭＡＰＫ ａｎｄ ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗａｓ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜Ｏ．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｃａｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｐ３８ＭＡＰＫ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ＤＭ ｒａｔｓ ａｎｄ ｍａｙ ｉｍｐｒｏｖｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ＤＭ ｒａｔｓ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ｓａｌｓａ ｍｉｌｔｉｏ＝￣ｚａ ｉｉｆｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｉａｂｅｉｔｃ ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ ｉｆｂｒｏｓｉｓ ｐ３８ ＭＡＰＫ 糖尿病性心肌病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ＤＣＭ） 是糖尿病主要并发症之一，在１９７２年由Ｒｕｂｌｅｒ等［１ 第一次提出糖尿病心肌病这一概念，是指于冠心 病、高血压等的特异性心肌病，其病理表现为心肌肥 祛瘀、通脉养心、调经止痛、凉血消痈等功效。现代 药理学研究表明，丹参具有多靶点的药理作用，如降 低心肌的传导性和兴奋性，提高冠状动脉的血流量， 改善心肌收缩力，抗纤维化，消炎、改善微循环等多 方面的有益作用，可有效改善心肌损伤［ 。但其基于 ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路对心肌纤维化这一糖尿病重要并 发症的影响及作用机制尚未明确。本研究拟用链脲佐 厚、弥漫性心肌壁内微血管病变，毛细血管密度降低、 内皮及内皮下纤维增生和基膜增厚［ｚ－。研究发现，不 同的病理生理过程参与ＤＣＭ发展，导致左室收缩和 舒张功能不全，在这些过程中心肌纤维化是ＤＣＭ的 最重要特征 ３。ＤＣＭ可诱发心力衰竭、心律失常、心 菌素（ＳＴＺ）造成的ＤＭ模型大鼠研究丹参注射液对 ｐ３８ＭＡＰＫ通路的干预作用，并探讨丹参对ＤＣＭ的保 源性休克和猝死…，危害较大，严重影响人类生存质 量。ＤＣＭ的发病机制复杂，至今尚未完全阐明。目 前越来越多的证据表明，ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶 （ｐ３８ ＭＡＰＫ）信号通路的活化与ＤＣＭ的发生密切相 关ｌ５。丹参为临床常用的活血化瘀类中药，具有活血 护作用及其可能机制。 １材料与方法 １．１ 实验动物清洁级（ＳＰＦ）雄性ＳＤ大鼠４０只， 体重１８０～２２０ｇ，购自上海西普尔一必凯动物有限公司。 饲养于浙江中医药大学动物实验中心，每笼６—７只喂 养，动物自由觅食饮水，在室温（２０￣（２～２５℃），湿度 基金项目：国家级大学生创新创业训练计划项目（２０１７１０３４４００５） （５０％～５５％）环境下适应性喂养１周后开始实验。 １．２药物及试剂丹参注射液（正大青春宝药业有 作者单位：３１００５３浙江中医药大学第二『临床医学院（陈飞云包晓燕金铁峰应帅兵） 步青 ３１００５３浙江中医药大学基础医学院（储利胜） 通信作者 限公司），链脲佐菌素（ＳＴＺ）（Ｓｉｇｍａ公司），兔抗鼠 ｐ３８ＭＡＰＫ抗体（北京博奥森公司），兔抗鼠Ｐ—ｐ３８ＭＡＰＫ ·ｌ ３２８· 抗体（北 ｊ 森公司）一 １．３仪 Ａ（：（ 一ＣＨＥＫ卓越精采 糖仪及 会 试纸（德 氏彳丁限公司）；７０２０全自动生化分析 仪（口水ｌＩ 公 ｄ产品）；Ｏｄｙｓｓｅｙ双色红外荧光¨ 捕成像系统（艾 Ｉ｜ｌ一（７ＯＲ公川产 几１）；高速冷冻 离心机Ｔｈ ¨ｌＩ ｈ ｒ ，ｌ７（荚『 Ｔｌ ＿Ｉｌ１ｆ１公剐产品）： Ｉ ｒ Ｐｒｐ －ＴＭ ｉ、 ｓａｌ通，｝干ｊ电泳仪（荚闫Ｂ 一Ｒａ｛ｌ公ｌ 产Ｉ ）；Ｐ ｒｅｌｈ ｓ ２４多功能样，ｌ『Ｉ均质机（法闫ＢＰｒｔｉｎ公 产品）等 １．４方法（１）动物模 复制：将４０只Ｓ１）雄性大鼠 适应性喂养ｌＪ Ｊ７１，随机抽收６只大鼠作为止常对照 ， 余大鼠ｆ１ 为实验组，明晴周ｊｌＪＪ ｌ２ｈ／１２ｈ，自由摄食， 饮水 常 喂以基础饲料至实验结求，文验组喂以 高脂高栅 ｄ料（州料组成：ｌ０．０％猪油，２０％蔗糖，２．５％ 胆同醇，６６．５ｏｋ常规饲料）１个川，诱发胰岛素抵抗， 禁食１２ｈ 按３０ｍｇ／ｋｇ腹腔注射 ｚ溶液（溶丁０．１ｍｏｌｌ Ｌ ：檬酸缓冲液（ｐＨ４．０～４．５）， 成ｌ％的溶液），５ 天后检测 糖指标不达标者ｆ｝ｆ按２５ｍｇ／ｋｇ腹腔注射 Ｓ ＦＺ一造模成功的标准：丁最 １次注射５ｔ１』． 测定ｊ芒 静脉随机ｉｆｉｔ糖＞Ｉ６＿７ｎｕｎｏｌ／Ｌ彳千为ｒｒ２ＤＭ造模成功 （２） 分组与给约：将造模成功的２４只人鼠随机分为模型 、 坩参低、ＩＩ ｔ、 刺 绀，每纰６，、ｌＪ 正常对照组给 普通饲料喂养，实验组继续给 离脂尚糖饲料 坩参 低、巾、『 制：Ｉｔ：￣ｌ１分圳腹腔注射 参注射液０．７５、１．５、 ２ｍｌ／ｋｇ／ｆ１，Ｉ 盼刈‘…ｆｔｆ］…ｇｉｌｒ，￣Ｉ ／模型对照 沣身寸等体＋＂－Ｗ、．Ｈ Ｔ－． ￣。Ｉ： 水，注＿！ｊＪ ｆＩＩ 、Ｊｆ 为 Ｒ巾个１２点 １３点，连续８周，（３） ＦＢＧ、＿ｒ（ 、Ｔ（：、Ｌ１）Ｉ 、ＨＤＩ 的测定：采．Ｌ｝ｊ ７０２０全ｆ ｉ 动中化分忻仪测定（４）Ｍａｓｓｏｎ染包：圾大鼠左室心 尖部约１Ｉｌｌｉｌｌ Ｘ ｌｆｉｌｍ Ｘ ２［ｒ１１１１心ＪＴＪＬ＿￣［１织，４％多聚甲醛ｆ Ⅵ 定 ，常 蜡包坪、 片 ，以Ｍ｛ｔＳＳ；Ｉｉｎ染色法染色， 徽镜下 察摄像（５）＼Ｖｅｓｌｔ ｌｌ ｈｈｌｌ检测ｐ３８ＭＡＰＫ、 ｐ－ｐ３８ＭＡＩ Ｋ货 的表达：取各 小鼠左心室心肌组织， 提取 ，采』Ｉ Ｊ二 啉甲酸（ Ａ）比色法进行蛋 定量 制ｌ２ｏｋ聚丙烯酰胺凝胶 泳分离胶川于电泳 分离蛋 ｛，Ｉ 样ｌ】仃蛋 样品９５ ｃ（：点５ ｒａｉｌ１，每４Ｌ７［Ｉ．ｆＪ ５ 篮白』二样｝ 卡¨等，置于电泳缓 ｔ液一Ｉ１电泳，分离Ｆ１的 赁 将ｆ㈤，Ｊ条，ｆ“ＩＴ 下，６０Ｖ 转膜２ｈ，将蛋白质转 移至聚偏氟 烯膜川ｔ ｉ ＾ 坫ｆｌ１烷缓冲溶液（Ｉ ｒｉｓ ｌ】ｌｌｆ ｒＰｆｌ ｓＨＩｉｎＰ川１（１ Ｉ ｘ，＇，＇ｐｅｌｌ ２０，１＂ＩｊｓＴ）曲 ，Ｉｉ０的５％脱脂 ｊ 粉封『才】２ ｈ，Ｎ『于Ｊ 川ｐ３８ＭＡＩ Ｋ、Ｐ－Ｉ｝３８ＭＡＰＫ一抗（稀 释比例为ｌ：１００）３７ ｑ［：孵育１ ｈ ＪＩ ４ ：过夜。ＴＢＳＴ洗 膜３次，５１·ａｉｎ／次，川ＨＩ｛ｌＪ标 已的Ｉｌｌ’ 抗兔二抗（稀 释比例为ｌ：２ ０００），３７ ｏＣ孵 ｌＩ１， Ｉ＇ＢＳＴ洗膜３次， ５ ｍｉｎｉ次增姒化学发光法（Ｆ｛２１ ）！ＩＩ！＿ ，曝光 扫椭， 川１ Ｉｎ］ａｇｅ Ｊ 像分析软件进行光密度分析，以Ｂ—ａ Ｉｉｌ ，『人Ｊ参 １．５ 统计学 法 采Ｊｔ Ｊ ＳＰＳＳ １９．０统汁软件 ｉ ｔ ｉ Ｌ 资料以（ ±ｓ） 爪。两惮小均数比较果Ｈ】ｔ检验， Ｐ＜Ｏ．０５为差片仃统汁学意义 ２ 结果 ２．１ 坩参注身寸液刈’大鼠ｍ特技ｆｌｉｔ脂的影响 表Ｊ 表１丹参注射液对ＤＭ大鼠血糖及血脂的影响［ｍｍｏｌ／Ｌ，（Ｘ±５）］ ｆｌ：。 『１ 划 ’ ｌ【ｌ Ｌ４ ． ｆ’（『】０５； ｆ Ｉ ｕ ｊＩ【１２￣；２， Ｐ＜０ ０５ ２．２ 丹参注射液埘【）（：Ｍ大鼠心肌 织形态的影 响 据Ｍａｓｓ＜ｍ染色观察到，正ＡｍＩｚ‘ｘ，ｔ Ｊｌ￣ｔｌ【大鼠细胞核 为深 色，胶 纤维染成黼绿色，少ｉＩ 均匀分布，心 肌细胞染成红色；模 组心肌细胞问质胶原纤维 达 增加，排列紊乱，分 均匀；丹参低、『１ｌ、高剂量 组心肌胶原纤维分 较模型组均匀，Ｉ Ｊ＋胶原表达世减 少，其ｒｆ１离剂：ｆ｝纠１最明 罔１ 闺Ｉ 各组大札心肌组织病 理学变化（Ｍ －１ｌ１×４１｝（１１ ２．３ 参注射液对Ｉ）ＣＭ大鼠ｐ３８ ＭＡＰＫ及ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ ｒ｛表达的影响 表２、Ｉ纠２ 表２丹参注射液对ＤＭ大鼠心肌ＭＡＰＫ通路的影响（ ±ｓ ｐ－ｐ３８ＭＡＰＫ一■ ｒ＿Ｉｌ］ ＿Ｉ ｐ３８ＭＡＰＫ＇—，＇—，＇—，——，＇—ｌ－， Ｂ—ａｃｔｉｎ－－＿·－－＿●－－ Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ 罔２ ＩＶｅ￣ｔｃｎｌ ｂｌｏｔ法栓删ｌ、３ｉ４ＭＡＩ Ｋ、Ｐ ｐ３８ＭＡＩ Ｋ精白的良遗（Ａ：正常对照 组：ｌｊ：模型组：（’：升昏低弃４母蛆：１）：圩参中荆量组：Ｅ：盱苍高荆量蛆） 浙江临床医学２０１８年８月第２０卷第８期 ３讨论 近年来，ＤＭ的发病率逐年增高，且其心血管并 发症已经成为糖尿病患者死亡的主要原因。ＤＣＭ是 ＤＭ患者的主要并发症之一，发病率高、危害性大， 与ＤＭ患者心血管疾病高发生率和高病死率密切相关。 其中心肌纤维化是在许多不同的心脏疾病条件下发生 的一种常见的病理过程，可以加重心肌僵硬，妨碍心 室收缩和舒张功能，最终引发心力衰竭，甚至猝死。 近年来中药以整体治疗为指导思想防治ＤＣＭ，具 有多靶点、多阶段性，不良反应少等优点。中医认为， 糖尿病心肌病属于中医消渴心病的范畴，结合古代医 家对“毒”及“络病”的认识，ＤＣＭ基本病机为本虚 标实，虚滞、瘀阻、毒损心络为糖尿病心肌病的病机 关键。各种炎症因子即为毒，心络瘀阻是ＤＣＭ发病的 基本病理基础。因此，根据中医辨证论治之法，临床 上多以益气养阴及活血化瘀法治疗并取得了较好的疗 效。丹参，首载于《神农本草经》，列为上品，为唇形 科鼠尾草属植物的干燥根和根茎，味苦、性微寒，人 心肝二经。丹参为常用的活血化瘀类中药，临床上多 被用于治疗冠心病，不稳定的心绞痛，脑血管疾病和 糖尿病血管并发症。近年来，西医基础治疗结合丹参 治疗糖尿病心肌病具有满意的效果。 ＤＣＭ的发病机制复杂，至今尚未完全阐明。目前 越来越多的证据表明，ｐ３８ ＭＡＰＫ信号通路的活化是 糖尿病血管和视网膜病变、神经痛、肾病等并发症的 共同通路，而ｐ－ｐ３８ ＭＡＰＫ是该通路激活的关键＿７］。 ｐ－ｐ３８ ＭＡＰＫ可直接促进其下游转录因子ＮＦ—Ｋ Ｂ的活 化和核转位，后者可启动或增强ＴＮＦ一 、ＩＬ一６等炎 症相关基因的转录和表达，进而加剧ＤＣＭ炎症损伤。 本实验结果表明，模型组大鼠心肌存在ｐ３８ ＭＡＰＫ信 号通路的活化，丹参中、高剂量组能够明显抑制Ｐ—ｐ３８ ＭＡＰＫ的活化，从而发挥抗炎和心脏保护作用。陈 明等［８］用无患子苷对自发性高血压大鼠的炎症反应 进行干预研究，发现其可通过ｐ３８ ＭＡＰＫ通路介导 抗炎作用，从而对心肌纤维化起到一定的逆转作用。 Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ等 用ｐ３８ＭＡＰＫ阻断剂ＳＢ２０３５８０阻断 ＳＴＺ诱导的糖尿病心肌病实验鼠时，发现其心脏功能 增强与肿瘤坏死因子ＴＮＦ—ｄ、白介素（ＩＬ一１ Ｂ、ＩＬ一６） ·１３２９· 和转化生长因子ＴＧＦ—Ｂ的减少有关。而Ｗａｎｇ等［１ｏ ３ 用ｐ３８ＭＡＰＫ阻断剂ＢＩＲＢ０７９６阻断用ＩＬ一１处理的心 肌成纤维细胞时，发现其炎症因子释放减少。与本研 究结果一致，提示ｐ３８ ＭＡＰＫ作为细胞信号传递的共 同通路，可能是ＤＣＭ治疗的潜在靶点。 综上所述，丹参注射液对ＤＣＭ具有保护作 用，其机制可能下调ｐ３８ ＭＡＰＫ表达，降低磷酸化的 ｐ３８ＭＡＰＫ发挥生物学效应，进而抑制炎症反应有关， 以ｐ３８ ＭＡＰＫ信号通路为切入点有可能减轻或改善 ＤＣＭ 参考文献 ｌ １ ｊ Ｒｕｂｌｅｒ Ｓ，ＤｌｕｇａｓｈＪ，Ｙｕｃｅｏｇｌｕ ＹＺ，ｅｔ ａ１．Ｎｅｗ ｔｙｐｅ ｏｆｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｇｌｏｍｅｍｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ， １９７２，３０（６）：５９５—６０２． ［２］李国华，张鹏，贾敏，等．糖尿病性心肌病心肌纤维化治疗的进 展心脏杂志，２０１５，２７（２）：２３３—２３６． ［３］赵一楠，周迎生糖尿病性心肌病的研究进展中国糖尿病杂 志，２０１６，２４（４）：３８１—３８４． ［４］王文聪，谢春毅．丝裂原活化蛋白激酶ＭＡＰＫ信号通路与糖尿病 心肌病关系的研究进展．当代医学，２０１６，２２（１４）：８—１０． １ ５ Ｊ Ｏｈ ＣＣ，Ｎｇｕｙ ＭＱ，Ｓｃｈｗｅｎｋｅ ＤＣ，ｅｔ ａ１．ｐ３８ ｄ ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐａｌｍｉｔａｔｅ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１４，４５０（１）：６２８—６３３． １ ６ Ｊ Ｇｕａｎｇｈａｏ Ｇｅ，Ｑｉｏｎｇ ＺｈａｎｇＪｉａｎｇｗｅｉ Ｍａ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｓａｌｖｉａ ｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ ａｑｕｅｏｕｓ ｅｘｔｒａｃｔ ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｓ．Ｇｅｎｅ，２０１４，５４６（１）：９７—１０３． １ ７ ｊ Ｌｅｅ ＣＡ，Ｌｉ Ｇ，Ｐａｔｅｌ ＭＤ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｂｅｔｅｓ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｖｉｓｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ：ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐ３８ ＭＡＰＫ，ｒａｇｅ，ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ，ａｎｄ ａｌｄｏｓｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ，２０１４，５５（５）：２９０４—２９１０． ［８］陈明，陈志武，龙子江，等．无患子皂苷对自发性高血压大鼠 Ａｎｇ ＩＩ／ｐ３８ ＭＡＰＫ通路介导的炎症反应与心肌肥厚的影响冲 国中药杂志，２０１３，３８（７）：１０３０—１０３４． １ ９ ｊ Ｗｅｓｔｅｒｍａｎｎ，Ｒｕｔｓｃｈｏｗ， ＶａｎＬｉｎｔｈｏｕｔ，ｅｔ ａ１． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍｅｄｉ ａｔｉｎｇ ｐｒｏ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃａｒｄｉａｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅ￣ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅＵｉｔｕｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００６， ４９（５）：２５０７—２５１３． ［１Ｏ］Ｗａｎｇ ｓ，Ｄｉｎｇ ＬＪｉ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐ３８ ＭＡＰＫ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ，２０１６， １７（７）：１０３７－１０５１．
