内蒙古医学杂志Ｉ∞ｅｒＭｏ喇ｉａＭｅｄＪ２０１４年第４６卷第４期４４３脑啡肽酶与尿激酶型纤溶酶原激活剂基因多态性与血管性认知功能障碍的相关性研究艾达尼阳１▲，季雪莲２，敖姝真２（１．内蒙古医科大学研究生院，内蒙古呼和浩特０１００１０；２．内蒙古自治区人民医院神经内科，内蒙古呼和浩特０１００１７）［摘要】脑啡肽酶（ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ，ＮＥＰ）是位于细胞表面的Ⅱ型膜蛋白，在８淀粉样蛋白（８ａｍｙｌｏｉｄＡ０）的水解过程中发挥关键作用。尿激酶型纤溶酶原激活剂（ｕｒｏｋｉｍＳｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎｐｒｏｔｅｉｎ，ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＰＬＡＵ）是一种丝氨酸蛋白水解酶，ＰＬＡＵ与其特异受体相结合。催化无活性的纤溶酶原转化为有蛋白水解酶活性的纤溶酶，后者在ＡＢ的形成过程中起到阻碍作用。邯与脑血管病（如脑梗死、白质疏松等）及脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病和高脂血症等）具有相关性。本文就此方面的研究作简要综述，阐述了ＮＥＰ与ＰＬＡＵ基因多态性与血管性认知功能障碍的相关性的研究进展。［关键词】脑啡肽酶；尿激酶型纤溶酶原激活剂；基因多态性；血管性认知功能障碍【中图分类号】Ｒ７４９．１［文献标识码］Ａ【论文编号］１００４—０９５１（２０１４）０４一０４４３一０３１脑啡肽酶基因多态性脑啡肽酶（ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ，ＮＥＰ）是位于细胞表面的Ⅱ型膜蛋白，是含Ｚｎ２＋的金属肽酶，分子量为９００００～１１０条件下的细胞分化，迁移，组织重建和细胞周围基质降解。ＰＬＡＵ由两个二硫键桥联的多肽链结构构成，其Ｃ末端为具有催化活性的丝氨酸蛋白结构域；Ｎ末端含有一个三环域和生长因子结构域。人ｏｏｏ，是中性粒细胞分化簇抗原（ＣＤｌｏ）或急性成淋巴细胞白血病共同抗原（ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ的ＰＬ棚编码基因位于１０号染色体的长臂１０ｑ２２．２上，长度为６．５ｋｐ，包含１１个外显子和１０个内含子。ＰＬＡＵ基因ｒＳ２２２７５６２位点上存在Ａ、Ｇｌｅｕｋｅｍｉａ’ｓｃｏｍｎｌｏｎａｎｔｉｇｅｎ，Ｃ札ＬＡ）［１｜。ＮＥＰ由一段短小的Ｎ端跨膜胞内区域，一段跨膜螺旋和一段较长羧基末端胞外Ｃ端构成。细胞外Ｃ末端含有一个ＨｅｘｘＨ基序，其与ｚｎ２＋结合，具有ＮＥＰ催化作用。ＮＥＰ为胞外酶，其水解细胞外的Ｎ侧寡聚等位基因，其多态性导致人群中存在ＡＡ、ＡＧ、ＧＧ３种基因型。ＰＬＡＵ基因６号外显子ｒＳ２２２７５６４位点上存在Ｃ、Ｔ等位基因，Ｃ和Ｔ单核苷酸多态性使ＰＬＡＵ中位于两个Ｂ片层结构连接区的脯氨酸变为亮氨酸【４】。Ｃ、Ｔ等位基因多态性导致人群中存在ＣＣ、ＣＴ、ＴＴ肽，作用于疏水的含４０～４２个氨基酸的掷‘２｜。人的ＮＥＰ基因含有２４个外显子，位于３ｑ２５．１一ｑ２５．２染色体上【３Ｊ。在人体存在４种ＮＥＰ的ｃＤ—ＮＡ，每种含有５’端非翻译序列，但有共同的编码序３种不同遗传表型。３脑啡肽酶和尿激酶型纤溶酶原激活剂基因多态列。４种ｍＲＮＡ来自两个非编码外显子，这两个外显子被一个６００ｋｂ的内含子分开。１型的ｍＲＮＡ由最上游的外显子（外显子１）产生，其它３种类型通过外显子２的可变剪接产生。其中，１型在额顶皮质的神经元中表达，３型在胼胝体的少突胶质细胞中表达。ＮＥＰ基因ｒｓ３７３６１８７位点上存在Ｃ、Ｔ两个等位基因。其多态性导致人群中存在３种不同的遗传表现，即ＣＣ型、ＣＴ型及１ｖｒ型。２尿激酶型纤溶酶原激活剂基因多态性尿激酶型纤溶酶原激活剂（ｕ１１０ｋｉｎａｓｅｇｅｎ性与血管性认知功能障碍的相关性３．１脑啡肽酶和尿激酶型纤溶酶原激活剂与８淀粉样蛋白的相关性Ｂ淀粉样蛋白（８锄ｙｌｏｉｄｐｒｏ．ｔｅｉｎ，邯）是一种含有３９～４２个氨基酸的多肽，相对分子质量为４０００。脑内ＡＢ来源于其前体物质一口淀粉样蛋白前体蛋白（ｐａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎｐｒｅｃｕＳｏｒ，ＡＰＰ）。ＡＰＰ经过８和ｙ分泌酶裂解后产生跨膜分泌产物【５Ｊ。邯在脑内沉积并形成老年斑。其神经毒性作用有着复杂的分子机制，主要包括引起炎症ｐｌａＳｍｉｎｏ—反应，破坏细胞内Ｃａ２＋的平衡稳态，促进自由基形ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＰＬＡＵ）是一种丝氨酸蛋白水解酶，含有４１１个氨基酸残基，相对分子质量为５００００～６００００。组织细胞分泌的ＰＬＡＵ主要参与生理病理▲在读硕士研究生成，增强致炎因子活性，激活细胞凋亡等。这些毒性因素还可相互作用，造成恶性循环，其中炎症反应起着重要的作用。万方数据ＭｉｎｅｒｓＪｓＭｌ等研究证明脑中ＮＥＰ具有ＡＢ降解活性，在Ａ８的分解代谢过程中起到关键限速酶作用。ｗａｎｇＲ１…等发现ＮＥＰ在脑中主要表达于黑质纹状体通路，也表达于脑皮质和海马，主要降解细胞外的Ａ８１—４２。ＮＥＰ是重要的脑内邶降解酶，ＮＥＰ表达下调，加剧ＡＢ聚集，ＮＥＰ表达上调，能降低脑内邯水平。ＮＥＰ启动子ＧＴ重复序列多态性可通过影响ＮＥＰ转录活性，或改变ＮＥＰ分子构型来降低酶活性Ｌ８Ｊ。转染ＮＥＰ基因能保护ＡＢ所致的神经凋亡旧Ｊ。ＰＬＡｕ与其特异受体相结合，催化无活性的纤溶酶原转化为有蛋白水解酶活性的纤溶酶。纤溶酶司以在Ａｒ９５一Ｈｉｓ６，Ｌｙｓｌ６一Ｌｅｕｌ７，Ｌｙ５８一Ｇｌｙ２９等多个裂解点裂解ＡＢｌ—４０［１０］。在活体外ＰＩＡｕ和纤溶酶原共同作用可抑制郐微纤维形成，减少ＡＪ９沉积，从而降低Ａｐ毒力［１１］。ＡＢ可刺激体外培养的人脑血管平滑肌（ｈｕｍａｎｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅ，ＨＣＳＭ）细胞中纤溶酶原激活因子的表达。后者在上述过程中的表达主要是ＰＩＡＵ：在纤溶酶原存在时ＨＣＳＭ细胞中的Ａ８被迅速降解从而恢复细胞活力，说明ＰＩＡｕ表达的增加可在局部降解或清除致病的郫，起到对神经系统的保护作用［１２］。３．２血管性认知功能障碍血管性认知功能障碍（ｖａｓｃｕｌａｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｍｅｎｔ，ＶＣＩ）是由脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病和高脂血症等）、显性（如脑梗死和脑出血等）或非显性脑血管病（如白质疏松和慢性缺血等）引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征ｕ引。ＶＣＩ根据病程分为三类，非痴呆性血管性认知功能障碍（ｖａｓｃｕｌａｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒ－ｍｅｎｔｎｏｔｄｅｍｅｎｔｉａ，ｖｃＩＮＤ）、血管性痴呆（ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉ马ＶＤ）和混合性痴呆（ｍｉｘｅｄｄｅｍｅｎｔｉａ。ＭＤ）。ｖＤ是继阿尔茨海默病（趟ｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）之后的第二大痴呆疾病［１４］，ＶＤ是由各类脑血管病引起的痴呆，产生的以高级神经认知功能障碍为主的一组临床综合征，是一种慢性进行性痴呆。其临床表现除神经系统症状和体征外，尚有一系列的神经心理症状和精神行为异常。ＶＣＩ的临床表现多样，缺乏单一，特异度高的认知障碍特征。目前国际上尚无公认的ＶｃＩ诊断标准。２０１１年中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组提出了早期诊断ｖＣＩ的五条标准ｕ５ｆ。３．３Ｂ淀粉样蛋白与脑血管病及脑血管病危险因素的相关性Ａｐ与脑梗死的相关性：ＨｓｕＭ１１【１６Ｊ等发现更高水平的Ａ８与更多的老年受试者所患的腔隙性脑梗死和脑白质病变有关。持续存在的ＡＰＰ和Ａ８聚合物或其片段，形成了致密斑块沉淀，沉积于黑质或黑质内侧核，导致了局灶性脑缺血¨７｜。卒中可以刺激越来越多的ＡＢ沉积，最可能通过干扰淀粉样蛋白的清除途径［１８］。ｚｈａｎｇＹ［１９】万方数据内蒙古医学杂志ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄＪｚ０１４年第４６卷第４期等研究结果表明，Ａ＿Ｂ的沉积与丘脑二次损伤有关。通过ｙ一分泌酶抑制剂减少的丘脑部邶，可能减弱二次损伤和改善脑皮质缺血后的感觉功能。ＡＢ与脑白质疏松症的相关性：慢性缺血性血脑屏障功能不全，伴随ＡＰＰ有毒成分积聚于脑室周围白质血管．可能在人的一生中逐渐发展为脑白质疏松症并最终进展为严重的痴呆旧０｜。邱与脑血管病危险因素的相关性：ｚｈａｎｇＴ心１］等研究结果表明，２型糖尿病恶化了卒中引起的脑损伤和认知障碍，这可能与ＡＢ生成的增加和细胞毒性有关，２型糖尿病加重了卒中后痴呆可能是由于Ｂ淀粉样蛋白前体裂解酶（ｂｅｔａ—ｓｉｔｅａｍｙｌｏｉｄｐｒｅ—ｃｕｒＳｏｒｐｒｏｔｅｉｎ—ｃｌｅａｖｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，ＢＡＣＥｌ）的激活导致的脑损伤和协同产生的ＡＧ所致。ＣｓｉｓｚａｒＡ【２２Ｊ等报道，老年人高血压与海马区表达的ＡＰＰ结合蛋白的变化的有关。ＤａｒＴＡ等发现胆固醇水平的升高在导致Ａ８沉积的ＡＰＰ的异常代谢中扮演着关键角色。除了胰岛素信号受损，也已发现糖尿病加速了脑血管炎症发生和ＡＢ的沉积。脑啡肽酶与尿激酶型纤溶酶原激活剂基因多态性与血管性认知功能障碍的相关性：近年来研究表明，邸与脑血管病（如脑梗死、白质疏松等）及脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病和高脂血症等）具有相关性。因此，郜的生成、降解与ＶＣＩ的关系将成为研究的热点。ＮＥＰ和ＰＬＡｕ在ＡＢ的降解过程发挥重要的作用，通过对ＮＥＰ基因多态性，ＰＬＡＵ基因多态性的研究可以更好地了解ＶＣＩ的病因学特征，为ＶＣＩ高危人群的筛查、疾病的预防和治疗提供依据。４展望目前缺乏多中心、大样本、系统的脑啡肽酶与尿激酶型纤溶酶原激活剂基因多态性与血管性认知功能障碍的相关性的研究，还有待更多的大样本病例对照实验和前瞻性实验结果加以验证。不同种族的遗传异质性、ＶＣＩ诊断标准的差异、样本数量的、ＮＥＰ和ＰＬＡｕ基因多态位点的选择等众多原因均影响着研究结果，因而如何更科学更合理地开展ＮＥＰ和ＰＩ。ＡＵ基因多态性与ＶＣＩ相关性的研究是目前的重点。［参考文献］［１］ｃｈａｌｍｅｒｓＫＡ，ＢａｒｋｅｒＲ，ＰａｓｓｍｏｒｅＰＡ，ｅｔａ１．ＬＲＰ一１ｖａｒｉａｔｉｏｎｉｓｎｏｔａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｉｓｋｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＥｐｉｄｅ玎６０ｌＧｅｎｅｔ＇２０１０，１：１０４—１１３．［２］Ｋｕｂｉａｋ—ＷｌｅｋｙＡ，ＮｉｅｍｉｒｚＩ．Ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ—ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｇｅｎｅａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｐＫ，ｄｕｃｔａｎｄｔｈｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＰｏｌＭｅｒｋｕｒＬｅｋａｒｓｋ，２００９，２７（１５７）：４８—５０．［３］ＭｉｎｅｒｓＳ，ｖａｎＨｅＩｒｎｏｎｄＺ，ＢａｒｋｅｒＲ，ｅｔａ１．ＧｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎＭＭＥｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｅｎｚｙｍｅａｃｔｉｖｉｔｙ，Ａ８ｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄＡｋｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅｒｉｓｋ［Ｊ］．ＩｎｔＪＭｏｌＥｐｉｄｅ嘶ｏｌ内蒙古医学杂志ＩＩｌＩｌｅｒＭｏｎ９０ｈａＭｅｄＪ２０１４年第４６卷第４期４４５Ｇ∞ｅｔ，２０１２，３（１）：３０一３８．【４ＪＸｕ［１５］中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组写作组．血管性认知障碍诊治指南［Ｊ］．中华神经科杂志，２０１１，４４（２）：１４２—１４７．Ｊｉ，ＬｉＷ。ＢａｏＸ，ｅｔａ１．ＡＳｓｏｄａｔｉｏｎｏｆｐｕ协ｔｉｖｅ？ｆｕｎｃ石ｏｎａｌｖａｒｉ—ａｎｔｓｉｌｌｔｈｅＰＬＡＵｇｅｎｅａｒＩｄｔｈｅＰＬＡＵＲｇｅｎｅ诵ｔｈｍｙｏｃａ】陆ａｌｉｎ—ｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈＳｃｉ（Ｌｏｎｄ），２０１０，１１９（８）：３５３—３５９．［５］［１６］ＨｓｕＭＪｌ，ＳｈｅｕＪＲ，ＬｍＣＨ，ｅｔａ１．ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｅｃｈａＩｌｉｓｍｓｉｎＡｋｈ蛐’ｓｄｉｓ魄Ｓｅ［Ｊ］．ＭｏｌＭｍ吣ＪＳ，Ｋｅｈｏｅｃｕｌａｒｓｒｒ－００ｔｈｍｕｓｄｅ６０５．ＺｈａＩｌｇＹＷｌ，Ｔｈ伽ｌｐｓａｎＲ，ＺｈａｎｇＨ，ｅｔａ１．ＡＰＰｐｒｏｃｅｓｓｉｌｌｇｉｎＢｒａｉｌｌ，２０１１，４：３．锄ｙｌｏｉｄｂｅｔａ［１７］Ｐｌｕｔａｐｅｐｄｄｅ一抽ｄｕｃｅｄｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ｍｅｃｈａｒＩｉｓｍｓｉｌｌｉｓ．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２０１０，１８００（３）：２９０一２９６．［６］Ｐ’ＬｏｖｅＳ．Ｎ印ｒｉｌｙｓｉｎｐｒｏｔｅｃｔＳａｇ咖ＳｔｃｅｒｅｂｒａｌＲ１，Ｕ锄ｅｋＭ，ＪａｂｏｔＩＳｂＭ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ锄ｆＩｙｌｏｉｄ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