阿尔茨海默病伴发癫痫的研究进展

中国实用神经疾病杂志2019年12月第22卷第23期　ChineseJournalofPracticalNervousDiseasesDec.2019,Vol.22No.23

·综述·

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阿尔茨海默病伴发癫痫的研究进展

刘真真　曾可斌

重庆医科大学附属第一医院,重庆400016

【摘要】临床表现不典型,监测发作期脑电图有助于临床诊　临床上阿尔茨海默病伴癫痫发作并不少见,

断,抗癫痫药物对阿尔茨海默病伴发的癫痫有良好的药物敏感性,且部分抗癫痫药物可能有助于延缓阿尔茨海默病患者的认知损害,本文对此研究进展进行综述。

【关键词】癫痫;临床特点;抗癫痫药物;认知损害　阿尔茨海默病;

【()中图分类号】文献标识码】文章编号】　R749.1+6;R742.1　　【　A　　【　1673-5110201923-2659-06AdvancesinresearchonAlzheimer'sdiseaseassociatedwitheilesppy

LIUZhenzhen,ZENGKebinTheFirstAiliatedHositalohoninedicalUniversitChonin00016,ChinaffpfCgqgMy,gqg4

torinEGdurinisodesishelfulforclinicaldianosis.AntieileticdrushavegoodeilesssociatedwithAlzheimer'sdis-gEgeppgppgppya,ease.Druensitivitandsomeanti-eileticdrusmaelelaonitiveimairmentinpatientswithAlzheimer'sdisease.Thisgsyppgyhpdycgpaerreviewstheproressofthisstud.ppgy

【】;;;;Keords　Alzheimer'sdiseaseEilesClinicalfeaturesAntieileticdrusConitiveimairmentppyppggpyw

[]

83%7。严重的认知损害及抗精神病药物使[]用史也是AD伴癫痫发生的高危因素8。

【】,Abstract　Alzheimer'sdiseasewithseizuresisnotuncommoninclinicandtheclinicalmanifestationsarenottical.Moni-yp

1　背景

22%以来,阿尔茨海默病(Alzheimer's

,伴癫痫逐渐被认识。在整个AdiseaseAD)D病程中,患者至少一次无诱因癫痫的发生率

[]

为10%~22%2。一个大样本的回顾性研究

[]

自1952年SJOGAREN1发现晚期AD患者(经病理确诊的A的癫痫发生率为D)

癫痫发作与认知障碍、行为异常及日常

生活能力下降一样,为AD患者的临床表

9]

。A现[D伴发癫痫常出现更严重的认知损

害,更明显的神经元丢失,临床症状迅速恶

10-11]

,化[本文对AD伴癫痫进行综述。

显示A高D伴癫痫发生率可达9.6%~17%,

]3

。于普通人群[

[]

AD是癫痫发作的危险因素4。SCAR-

2　发病机制

[]

MEAS等5研究发现发病年龄早的AD患者是癫痫发生的高风险因素,而AD持续时间[]AD患者癫痫发生率升高至45%6,<40岁

切。过去多认为癫痫将发生在A是D晚期,其严重神经元损害的表现,AD的严重神经元损害导致癫痫发作,但临床观察发现癫痫会发生在A包括早期无明D病程的任何阶段,显神经元损害时。

淀粉样蛋2.1　A-β沉积与癫痫机制　脑内β,)白(沉积是Aamloid-AD的典型病理特yββ征。对于Aβ沉积引起的神经网络兴奋性异

目前AD伴发癫痫的发病机制仍不确

可能并不重要。发病年龄<65岁的早发性的家族性早发型AD患者癫痫发生率更可达

:作者简介:刘真真,Email597121475@q.comq

常是目前关于AD伴癫痫发病机制的重要认

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中国实用神经疾病杂志2019年12月第22卷第23期　ChineseJournalofPracticalNervousDiseasesDec.2019,Vol.22No.23

识。动物模型APP转基因小鼠(hAPPJ20)的大脑可表达人脑内A从而产生ADβ沉积,样表现。实验室通过对hAPPJ20转基因小鼠的研究发现,当其高表达A可在β沉积时,其大脑皮质及海马上记录到自发癫痫样放电

12]

。这种电活动在T活动[2576转基金小g13]鼠[中也同样被观察到。通过对转基因小鼠

2.3　Tau蛋白与癫痫　与AD发病有关的Tau蛋白在癫痫的发病中也可能起作用。有研究报道,局灶性皮质发育不良的癫痫患者脑组织发现类似阿尔茨海默病患者的tau蛋

]22

,白聚集[tau蛋白的聚集局限于致痫性病

变中,包括3不存R-tau和4R-tau蛋白缠结,在于组织学正常的相邻皮层中。另一研究海马硬化症患者行颞叶切除术发现,大多数患

[3]

。降低t者呈现异常的tau免疫组化2au蛋

神经元钙信号的进一步观察发现,自发钙信号频率的增加,而增强的神经元基本位于沉积处[

14]

活动在疾病早期没有明显脑细胞损害时就已

。这类与Aβ沉积相关的癫痫样电

Aβ

出现[

15]

Aβ。沉积对兴奋性突触传递起抑制作用。

中枢神经系统兴奋性神经元除接受兴奋性输

入还接受抑制性输入,而后者远多于前者[

16]

当抑制性输入同时被。性可能反而升高。枢神经系统中一种重要的抑制性递质γ-氨Aβ抑制时神经元兴奋

基丁酸(GABA。)是脑的中节律(产生。3在0对~8A0DH患z)者由[17G]A和BA能中间神经元的观察中发现γ节律的下降A,D动物模型[1

8]

提示中枢抑制性输入减少的存在。这种去抑制机制可能是β沉积引发神经网络兴奋性异常的关键。

的关键Aβ沉积成为。一方面,AD认知损害和癫痫发作制性,干扰了学习A和β对兴奋性突触传递的抑记忆所需的正常神经元

突触功能,引起认知下降和痴呆[19]

面,存在与Aβ沉积相关的部分神经元兴奋性;另一方

增高的神经网络异常,导致癫痫发作。.2　载脂蛋白E与癫痫　载脂蛋白E基因型(险。A在顽固性颞叶癫痫中poE4)是散发性AD已知重要遗传风,载脂蛋白重癫痫并促进记忆障碍[

0]

比,无痴呆的载脂蛋白会出现脑电图上的癫痫E4携带者过度换气后。与非携E带4会加

2者相样活动和尖锐波[

21]

提示AoE4,性的异常p与增加起Aβ沉积同样在神经网络兴奋作用,是AD伴癫痫发病机制中一个关键汇合点。

白水平对于预防Aβ诱导的神经网络障碍和认知缺陷非常有效。

2.4　其他可能机制　对于认知功能障碍相关的乙酰胆碱酯酶、老年斑形成相关酶类、离子通道、神经递质受体内分泌因素、神经肽也有部分研究,并发现与AD患者的癫痫发

Y作存在相关性[

24]

。3　临床特点

3病程的.1　癫痫出现的时期任何时期。轻微　癫痫可出现在认知功能损害(ADcognitiveimp

airment,MCI)时就可同时出mil现d癫痫发作。有研究报道了MCI和局灶性癫痫同时发生9的0岁女性患者[25]

者在无客观认知障碍证据时出现以言语终止。72岁患

伴意识障碍(静止凝视)的癫痫发作,测其脊液生物标志物为阳性MMSE评分为28~3[

26

0分,且A1a后检D的脑

]癫痫发作也可能先于诊断阿尔茨海默病

。的诊断。EURODEM项目研究指出,癫痫患者在诊断癫痫1a后被诊断为阿尔茨海默病

的风险增加[

27]

疾病诊断前。的开始几乎4a同时,而癫痫发作与认知能力下降

癫痫发作可始于神经退行性出现[28]

前5~10aAD患者出现主观认。不过在知M功CI出现

,能损害时,其癫痫的发作是否与早期AD相关尚不明确。

3.2　癫痫的发作类型　临床上不仅有全面发作,部分性发作也非常常见[29]

MCI患者出现单纯部分性发作,

而。伴2意5%的

识障γA2中国实用神经疾病杂志2019年12月第22卷第23期　ChineseJournalofPracticalNervousDiseasesDec.2019,Vol.22No.23

[8]

。碍的复杂部分性发作更常见,达53.8%2

[0]

也有类似报道,RAO等339名受试者中10

39]

。有临床癫痫发作的A的癫痫发作[D患

·2661·

,名有MC结果发现伴意识障碍的部分性发I作为最常见的癫痫发作类型。

痴呆阶段AD患者的癫痫发作类型多

者,50%会在发作间期的脑电图检查中显示

40]

。为正常[

样。对于中度认知功能损害时,最常见的发

31]

。作类型为全面强直阵挛发作[

16%的患者显示为癫痫样放电,20%的患者显示为局部慢波,38%的患者为正常脑电

5]

。另一项研究也指出在A图[D痴呆患者

AD伴癫痫的患者脑电图表现多样性,

31-32]

,触中断和自动症,且常继发全身性发作[

AD伴癫痫的部分性发作的表现可为接

50%的患者背景减慢,14.3%的患者为正常

(中,n=14)37.5%的患者有癫痫样放电,

可表现为短暂的言语障碍、目光停滞、意识模糊、恐惧或欣快的情感症状及某种难以解释的感觉等[33-35]

S-1基因突变。)患者肌阵挛发作最常见而对于家族早发型AD,(

通常携带提示预后不良[

30]

.3　特殊的癫痫。表现　部分现短暂的片段失忆、恍惚和定向障碍AD患者会出

[36]

用神经元丢失、斑块沉积和神经原纤维,难以缠结解释。但脑电图记录棘波、锐波的癫痫样放

电可能与种特定的发作性认知障碍和相关的癫痫样脑

AD患者的这种发作有关[3

7]

,且这电图放电可通过抗癫痫治疗预防[

37]

癫痫性失忆症患者会同时表现出地。形短暂性健忘症,对路线或地点出现短暂记忆丧失。一方面是认知受损的AD伴癫痫的临床识别、

诊断不甚满意。发作时的细微症状[]

A难以将隐匿、不典型的,另D患者难以主观描述

2发一作方症面状在与于照料者

。对于癫痫在AD中的临床表AD的认知障碍相区别现观察和阐述将利于临床识别及诊断。而当临床重视不断加深后,相关阐述将会更细致精确,为将来AD伴癫痫的诊断标准提供依据。　脑电图表现

常规脑电图(断价值有限。对E于E无G)明对于显临A床D伴癫痫的诊

癫痫发作的期D和的癫M痫CI患者脑电图检查可记录到发作间样放电(harg

es,IEDs)[38

]i。n2te%ric的tal患e者pil中ep

t出ifo现rm随访结果显示仅少数(<1/10)可发展为明显IEdDiss-,脑电图[38]

。由此可见,诊断AD伴癫痫的常

规脑电图缺乏敏感性及特异性。

长程脑电图监测对于好地发现IEDs

,特别是夜间A视D伴癫痫的可更

可能是检测IEDs最敏感的方法频[4

1脑]

。电图监测5　治疗

目前故临床治疗仍以对症为主AD伴癫痫的发病机制尚不明确,

。当AD患者癫痫发作诊断确立后需及时治疗控制发作。对于无确切临床发作的临床下痫样放电是否AD患者,若脑电图出现抗癫痫治疗仍有争议,

目前研究资料较少。

抗癫痫药物(治疗仍是控制癫痫发作的主要手段anti-epilepticdrug

s。,A尽管病EDs)人个体差异大,临床选AEDs治疗时需个体化,但常规治疗剂量下就可达到良好效果AD伴发癫痫通常为药物敏感性,且在。多中心研究报道,左乙拉西坦(0发作率00~1500mg

/d治疗lAeDvet伴癫痫在iracetam1,LaE内无V)1

[2dd,及苯巴比妥72%4]

拉莫三(p嗪he。(no比较barbLitEalV5,P00~2000mg

/m,B)50~100mg/近g

,/三者对于lamotr有效率Ld发现,EV有效率71%,AigineLTG)25~100LD伴发的癫痫疗效相TG有效率59%用[43B]

。,6且4对于L%T,LG但对LE情V和绪尚L还TG不良反应及少,PB于P有明显的改善作CBZ)及加巴喷T丁G(、卡ab马西平(,carbamz的ep

比ine较,中,三者疗效仍相当g,而apLeTntGin、GGBBPP耐受性更

)P34Ac44]

。托吡酯的不良反应包括认知功能下好[

·2662·

中国实用神经疾病杂志2019年12月第22卷第23期　ChineseJournalofPracticalNervousDiseasesDec.2019,Vol.22No.23

49]

。泻、无力等不良反应发生率高[

降,故不应在AD患者中使用。苯二氮

类药

物长期应用也可致认知受损,甚至出现谵妄状态,但该药对肌阵挛发作的控制效果明显,临床可选择性短期使用。

还有以下两点需要重点指出。一是有学者认为,基于AD患者在临床上可出现不典型的癫痫发作形式且缺乏特异性的实验室诊断指6　小结

随着对A目D伴癫痫发作认识的加深,

前已累积了一些重要认识。在发病机制上,

对于抗癫痫药物在AD患者中的应用,

AD和癫痫可能在分子联系和大脑神经网络

破坏的相关性上有紧密联系。临床上AD伴癫痫的诊断尚缺乏统一标准。癫痫可发生在甚至早于AAD病程的任何时期,D诊断。癫标。如果试验药物(低剂量耐受性良好的癫痫诊断的特征ED)降低了短暂症状的频率。这种对,可被视为支持很可能发生在AE9D]

s的良好反应

[癫痫药物会改善AD患者身上2

AD患者神经网络异常及延。二是部分抗缓其认知损害。实验中对hAPP小鼠控制其网络异常的癫痫样放电活动后会阻碍其认知

损害的发生[45]

转基因模型小。鼠利用左乙拉西坦可抑制脑内神经网络异常,同时A改

D

善小鼠记忆和学习[

46]

理研究证实,左乙拉西。坦急性海马切片的电生逆转了突触传递缺

陷,使其电活动长期维持正常[

46]

西坦、拉莫三嗪可也可有效抑制。经放电及改善其认知A,D除左患乙者拉癫痫样异常神合理治疗剂量下耐受性良好

[5

]不过也有部分抗癫痫药物对。

经网络及认知损害无作用,甚至加A剧D异常神

。加巴喷丁及乙琥胺就不能减少马区的癫痫样异常神hA经PP兴J2奋0转基因小鼠海性,也不能改善记忆

[5]

转基因小鼠脑内。神苯经妥网英络钠异可常恶兴化奋h性AP,P加J2重

0

认知损害[6,19]

苯二氮类抗。癫此痫外药,物苯也巴可比加妥重、卡兴奋性和认知损害

[2.4A马西平及

3

]D脑内神经网络异常(valp

roicacid,VPA)在转基因动物模。丙戊酸

抑制神经网络超兴奋性和改善认知[

47-4型8]

中多中心随机双盲安慰剂对照研究发现,。可丙但戊酸在治疗中期SE评分下降程度高于安慰剂组AD患者(无癫痫发作)情绪激惹时,MM,且情绪激惹无减轻,而嗜睡、震颤、步态异常、腹

痫发作表现也是多样的,还包括一些非典型发作。而脑电图在有限,监测发作期脑AD伴癫痫的诊断中价值电图有助于临床诊断。

在治疗方面,目前抗癫痫药物显示出良好的敏感性,甚至有学者提出以此作为断依据。此外,现有临床AD伴癫痫的支持诊试验中的许多抗癫痫药物针对控制AD药物集中于降低Aβ引发的神经网络异常Aβ水平,而抗,或将成为,期待A在D的另一种治疗思路或联合治疗方法该领域的进一步研究为。AD治疗提供新的可能7[1　参考文献

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本文责编:夏保军

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