中华实验外科杂志2005年11月第22卷第11期 ChinJExpSurg,November2005,Vol22,No.11・1285・
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肿瘤分子靶向治疗进展
祝学光
随着对肿瘤细胞生长的分子机制了解的不断深入,以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点,选择针对性的阻断剂,能有效地干预受该标志性分子、并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路,从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果,成为治疗肿瘤的一个新途径———分子靶向治疗。由于该治疗手段专门针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其的信号传导通路,因此,不但增强了抗癌治疗的特异性和选择性,而且避免了一般化疗药物的无选择性毒付作用和耐药性。
针对肿瘤靶向治疗的生物学制剂按照它们的作用靶点和作用机制可分成以下5类。靶点属性信号转导
特异性靶点EGFRRAS/RAF
类是避免配体与受体细胞外区结合的单克隆抗体(Mab),第二类便是抑制细胞内区酪氨酸激酶蛋白自身磷酸化的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。这两类抑制剂代表了两种抑制下游信号转导的不同策略。目前,已有下列几种EGFR通路抑制剂在临床进行胃肠肿瘤治疗的研究:
1.针对细胞外区的单克隆抗剂:(1)西妥昔单抗(Cetuximab)(IMC2C225,Erbitux)是一个人与小鼠嵌合的单克隆IgG1抗体,也是第一个用在结直肠癌(CRC)中观察单独使用或与各种细胞增殖抑制剂合用进行I/Ⅱ期临床试验的分子靶向制剂。早期的观察显示单用Erbitux治疗耐药的CRC患者,11%(6/57)获得部分有效(PR)23%(13/57)达到病情稳定(SD),毒付反应(皮肤痤疮样皮疹)很小。另外与其他化疗药合用的经验表明:开普拓(Erbitux+irinotecan)合用(若单用耐药时)后,121例进展期CRC患者中,17%获得PR,31%SD。(2)曲妥珠单抗(Trastugumab)(Herceptin,赫赛汀)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆IgG1抗体,选择性的作用于EGFR22(HER22)的细胞外区。此抗体含人的框架区和能与HER22结合的鼠抗2P185HER22抗体的互补决定区。此制剂在HER22过表达
具剂及作用机制抗EGFR和EGF样物的抗体EGFR酪氨酸激酶抑制物(TK1)
法尼基转移酶抑制物反义寡核苷酸抗VEGF抗体
VEGFR酪氨酸激酶抑制物小分子抑制物
合成的glycoamine类似物
MDM2拮抗剂COX22抑制剂
新生血管生成VEGF
侵犯、转移、播散MMP黏附分子肿瘤抑制细胞凋亡
p53COX22
的转移性乳腺癌患者中已显示较好的抗癌活性。但它对进展期CRC的作用,因它在CRC中表达率的不确定
性而受到。(3)Edrecolomab(Panotex,EDR)是对抗两种EGF样肽类分子Trop21和Trop22的单抗。由于这两种分子在结构上均含有类似于EGFR的功能区,故此制剂也属避免配体与Trop分子细胞外区结合的单克隆抗体。大部分恶性上皮细胞程度不等的表达该两种分子。例如人类结肠癌强阳性(7)表达Trop21;中等度阳性(6)表达Trop22;而胃癌则强阳性表达Trop22。此药的抗癌效果尚待确定。目前正在进行多
现主要介绍针对表皮生长因子受体(EGFR)通路抑制剂和抗血管生成制剂在肿瘤治疗中的应用概况。
一、EGFR通路抑制剂
EGFR家族由4种结构类似的受体酪氨酸激酶蛋白组成。即ErbB21(即EGFR)、ErbB22(HER22)、ErbB23(HER23)和ErbB24(HER24)。之所以称作受体酪氨酸激酶蛋白是因为它们除了作受体外,均有内在酪氨酸激酶活性。每种受体均含有细胞外、跨膜和细胞内功能区;当配体存在并结合到受体的细胞外区时,受体便发生构型改变,经跨膜区激活胞内区的激酶后,胞内的底物便出现酪氨酸自身磷酸化,从而启动该信号通路引起一系列分子级联反应,导致细胞生长分化、肿瘤增长、转移、血管生成及凋亡抑制等。自上世纪80年代末期,已研制出两类针对EGFR通路的阻断剂。第一
中心、辅助性Ⅲ期研究以确切阐明它在结肠癌中单独应用或在直肠癌中与其他化疗药联合应用的潜在价值。
2.针对受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂:(1)吉非替尼(Gefitinib)(ZD1839,Iressa):是一个口
作者单位:100044北京大学人民医院外科
服的喹唑啉类生物碱和选择性的EGFR细胞内区酪氨
酸激酶抑制剂。据体外研究报道,此制剂对前列腺、乳腺、卵巢、非小细胞肺癌、结肠癌和胃癌等细胞的生长
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中华实验外科杂志2005年11月第22卷第11期 ChinJExpSurg,November2005,Vol22,No.11抑制作用有剂量和时间依赖性,并在发挥作用的同时
α)的降伴随其他类生长因子(如VEGF、bFGF和TGF2
低。另据报道:此药对实体瘤中大约2/3表达EGFR者均有诱导肿瘤退化的效果。还有作者报道在对结肠癌细胞的临床前观察中,证实此制剂能逆转瘤细胞对化疗药开普拓的耐药性,增加放疗的效果(增敏剂作用),并可与52Fu/FA联合应用于转移性CRC中。是一个较有应用前景的制剂。(2)Erolotinib(OSI2774,Tarceva):是HER21/EGFR的小分子TKI。主要用于治疗乳腺、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢、头颈及胰腺癌和转移性子宫内膜癌的I～Ⅲ期研究,对比单独使用和与标准化疗联合用药的效果。据最近完成的BR21研究结果显示,488例接受此药治疗的进展期NSCLC,不但中位生存期和无进展生存期均优于安慰剂治疗组(6.7个月对4.7个月和2.23个月对1.84个月)且生活质量也有明显改善。(3)伊马替尼(Imatinib)(ST1571,Gleevec,Glivec格列卫):是一种口服的特异性和选择性的酪氨酸激酶跨膜受体(如C2KIT,BCR2ABL;PDGFR)抑制剂。除了对慢性髓性白血病(CML)高度有效外,对胃肠间质肿瘤(GIST)也有显著的临床和放射学效应。选用于治疗GIST的前提是必须C2KIT(CD2117)过度表达。用药剂量在400mgbid×8周或400mgqd范围时,患者对不能切除或有转移者均能较好的耐受。副作用包括:血液学改变、恶心、呕吐、眶周和踝水肿。皮疹和末梢浮肿少见。
二、以VEGF为靶点的抗血管生成剂肿瘤的生长、侵犯和转移与新生血管形成关系密切。该过程受到兴奋(除以VEGF为主外,还有bFGF、
α和GPDGF、HGF、TGF2M2CSF等参与)和抑制(血管抑
素、内皮抑素)两方面因素的控制,两者的平衡决定新生血管形成的程度。上述各种兴奋或抑制新生血管生成的分子可由瘤细胞分泌至肿瘤周围的组织中,经与内皮细胞上的特异性受体结合后,配体与受体间相互作用引起的瀑布样分子事件便在活化的内皮细胞中不断累积而引起血管生成。相反,血管生成抑制剂则能逆转血管形成;使肿瘤体积缩小而无明显毒付作用,因此是目前研究的热点。临床前研究结果证实此种制剂与化疗药合用时,有很大的抗癌潜力。抗血管生成的制剂主要包括:(1)与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单克隆抗体,(2)对抗细胞外VEGFR的抗体IMC2ICII和(3)针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(SU6668和ZD74)以及(4)通过其他机制的抗血管形成剂(thalidomide)
1.贝伐单抗(Bevacizumab)(Avastin、Bv):临床观察
表明VEGF既是CRC生长的必须条件,也是判断化疗
反应及预后的重要因素。一组121例复发的CRC患者中,VEGF(+)者(50.0%)显著高于(-)者(11.7%),另一组79例手术切除淋巴结(+)的直肠癌患者接受辅助性放2化疗后,%无病生存者为VEGF(-)。而有局部复发和远处转移的患者中则VEGF过度表达者分别占83%和81%。又据2004年的报道在2813例有转移的晚期CRC患者中,单独应用化疗药(Irinotecan/52Fu/LV)或加贝伐单抗(5mg/kg体重ivQOW),结果显示,联合用药组与单用组相比:其客观缓解率(45%对35%)、中位生存时间(20.3个月对15.6个月)及无进展生存时间(10.6个月对6.2个月)均优于单独化疗组。此药的毒性是深静脉栓塞。
2.IMC2ICII:VEGF的生物学作用需通过两个酪氨酸激酶受体即VEGFR21(Flt21)和VEGFR22(KDR);IMC2IC11是一个嵌合性阻断KDR的抗体,能避免配
体与受体结合并且抑制VEGF诱导的内皮细胞增生。一组14例转移性CRC患者应用此药以0.2、0.6、2.0和4.0mg/kg剂量×4周的I期研究结果显示:此药较安全,患者能耐受并具有抗癌活性。
3.Thalidomide(TLD,反应停):曾选择此药的抗血管生成作用,观察过对骨髓瘤、Kaposi肉瘤、肾癌、神经节母细胞瘤、恶性黑色素瘤的治疗作用。在一组Ⅱ期试验用TLD(400mgqd)+开普拓(350mg/m2ivQ3周)于20例转移性CRC中,结果:CR10%、PR20%、SD25%,用TLD+化疗药希罗达治疗了4例耐药的食管
或胃癌中获得8～11个月的姑息效果,而在手术不能切除的肝癌中也得到1例CR(50%)。该药的毒副作用是周围神经病变(45%)和中性粒细胞降低(25%)。
三、小结信号传导抑制剂的构想和分子靶向治疗的临床应用,改变了单纯以杀死瘤细胞(不可避免地也影响到周围正常细胞)为目标的传统肿瘤治疗理念,代之以阻断肿瘤发生的途径或使肿瘤由于生长繁殖受抑制而处于休眠状态的治疗方案,该方案因不影响周围正常细胞的结构与功能。因而不但能提高或改善肿瘤的治疗效果、降低治疗的付作用,并且还能提高瘤细胞对化疗药物的敏感性,消除或降低耐药性。目前虽然还处于I2Ⅱ期的临床实验阶段,总的疗效尚不能令人满意,但随着更大数量的多中心随机临床观察的开展和更多信号传导抑制剂与新型化疗药的研制和更加合理的应用,将在不远的未来使肿瘤的综合治疗效果得到较大的改进。
(收稿日期:2005208209)
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