肿瘤分子靶向治疗进展

第３２卷第５期２０１１年９月医学版）武汉大学学报（

ＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔ　　　　ｙ

Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．５

，Ｓｅｔ２０１１ｐ

肿瘤分子靶向治疗进展

张　迪　综述　　戈　伟　审校

武汉大学人民医院肿瘤科　湖北　武汉　４３００６０

摘要　分子靶向治疗作为肿瘤治疗的新手段，以其低毒、高效等特性正成为肿瘤研究的热点。分子靶向药物包括表皮生长因子受体通路抑制剂、抗血管生成剂、环氧化酶－抗Ｃ２抑制剂、Ｄ２０单克隆抗体等。大量临床应用结果表明，分子靶向药物在肿瘤治疗中具有显著疗效。本文综述了近年来肿瘤分子靶向治疗领域的进展。

关键词　肿瘤；分子靶向治疗；表皮生长因子受体；抗血管生成

（）中图分类号　Ｒ７３０．５　文献标识码　Ａ　文章编号　１６７１８８５２２０１１０５０７０５０４－－－ＡｄｖａｎｃｅｓｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＴａｒｅｔｅｄＴｈｅｒａ　　　　ｇｐｙ

，ＺＨＡＮＧＤｉＧＥ　Ｗｅｉ　

Ｄｅｔ．ｏＯｎｃｏｌｏＲｅｎｍｉｎ　ＨｏｓｉｔａｌｏＷｕｈａｎ　ＵｎｉｖｅｒｓｉｔＷｕｈａｎ４３００６０，Ｃｈｉｎａ　　ｐｆ　ｇｙ，ｐｆ　ｙ，

Ａｂｓｔｒａｃｔ

，ｗＭｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｅｔｅｄｔｈｅｒａｉｓａｎｅｗａｒｏａｃｈｆｏｒｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｔｈｔｈｅａｄｖａｎｔａｅｓｏｆ　　　　　　　　　　　ｇｐｙｐｐｇ　ｌｏｗｅｒｔｏｘｉｃｉｔａｎｄｈｉｈｅｒｅｆｆｉｃｉｅｎｃ．Ｔｈｉｓａｒｏａｃｈｈａｓｂｅｃｏｍｅａｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｃｕｓｏｆｔｕｍｏｒｒｅｓｅａｒｃｈ．　　　　　　　　　　　　ｙｇｙｐｐ　

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；Ｍ；；ＫｅＷｏｒｄｓｕｍｏｒｏｌｅｃｕｌａｒＴａｒｅｔｅｄＴｈｅｒａＥｉｄｅｒｍａｌＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｔｏｒＡｎ　Ｔ　　　　　－ｇｐｙｐｐｙ　ｔｉｎｉｏｅｎｅｓｉｓ－Ａｇｇ

，ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｅｔｅｄｔｈｅｒａ　　分子靶向治疗（　　ｇｐｙ

　表皮生长因子受体通路抑制剂是近年来肿瘤治疗领域中的研究热点，已在１ＭＴＴ）胃肠间质瘤、淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺低毒等特点癌等治疗中显示出高效、

［１］

。它是以肿

瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性阻断剂，有效干预受该分子、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。这类药物与传统化疗药物相比，具有靶向性和非细胞毒性特点，主要对肿瘤细胞

２］

。本文旨在对近年来分子靶向起调节和稳定作用［

）１．１　西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ　西妥昔单抗是人鼠

可高效、特异地结合于表皮嵌合性ＩＧ单克隆抗体，ｇ生长因子受体（细胞外段，阻断受体与配体结ＥＧＦＲ）合，抑制受体磷酸化，从而阻断下行信号传导。Ｃｕｎ－ｎｉｎｈａｍ等研究西妥昔单抗联合依立替康治疗转移ｇ

性结直肠癌发现，西妥昔单抗无论是单药还是联合

３］

。２用药都有显著疗效［００９年美国临床肿瘤学会

治疗进展作一综述。

（年会上报告了３ＡＳＣＯ）０多年来首个关于改善晚期

头颈部肿瘤患者总生存率的随机临床研究，表明西妥昔单抗可以增强传统化疗的效果，显著延长总生

作者简介：张迪，女，医学硕士生，主要从事肿瘤靶向治疗研究１９８５－，

通讯作者：戈伟，男，教授，主要从事恶性肿瘤的综合治疗研究１９６０－，

７０６

武汉大学学报（医学版）

第３２卷

））。存期（和疾病无进展生存期（ＯＳＰＦＳ

１．２　曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）　曲妥珠单抗是靶

胞外区的人单克向人表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）－隆抗体，于１用于９９８年获得美国ＦＤＡ批准上市，ＨＥＲ２表达阳性的乳腺癌治疗。２００９年ＡＳＣＯ年－会上公布Ｔ在３ｏＧＡ研究结果，８０７例晚期胃癌患　传统化疗联合曲者中，Ｈｅｒ２阳性表达率为２２．１％，－妥珠单抗与单纯化疗相比可使中位生存时间（ＭＳＴ）

，它可特异地抑制毛细血管内皮细胞增Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ

１１］

。２殖［００５年国家食品药品监督管理局批准国产，恩度）上市，这新型重组人血管内皮抑素（Ｅｎｄｏｓｔａｒ是世界上首个成功上市的血管内皮抑素抗癌新药。

在一项随机对照、多中心临床研究中，王金万等采用ＮＰ联合Ｅｎｄｏｓｔａｒ方案与ＮＰ联合安慰剂方案治疗Ⅲ／Ⅳ期ＮＳＣＬＥ。该研究证实，ＮＰ联合Ｅｎ－ｄｏｓｔａｒ方案可以提高ＮＳＣＬＥ患者的ＲＲ（Ｐ＝

，延长近３个月（）、（），总临床受益率（延长中Ｐ＝０．００４６）ＰＦＳ延长１．２个月（Ｐ０．３ＣＢＲ）Ｐ＝０．０３５０００　

），，位肿瘤进展时间（有效率（提高约１，而两种方案＝０．０００２ＲＲ）３％（Ｐ＝０．００１７）ＴＴＰ）（Ｐ＝０．００００）

［］

而两组无明显细胞毒性差异４。２在细胞毒性以及中、重度不良反应方面均无统计学０１０年１月欧盟批准曲妥珠单抗与其他化疗药物联合治疗ＨＥＲ２阳－性的胃癌患者。

）１．３　厄罗替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　厄罗替尼是表皮生长因

子受体酪氨酸激酶抑制剂，于２００４年１１月被美国ＦＤＡ批准治疗传统化疗无效的晚期非小细胞肺癌（。ＣＮＳＣＬＥ）ａｕｚｚｏ等进行的Ⅲ期临床随机对照ｐｐ

对Ｎ厄罗替尼维持治疗试验结果显示，ＳＣＬＥ患者，组Ｐ而安慰剂组为１两组之间ＦＳ为１２．３周，１．１周，

［５］

。２有显著性差异（Ｐ＜０．０００１）００５年美国ＦＤＡ　

１２］

。蔡莉等研究亦发现Ｅ差异［ｎｄｏｓｔａｒ联合化疗能

，显著提高Ｒ降低血小板减少、静脉炎Ｒ（Ｐ＝０．０３４）

１３］

。这说明Ｅ和肝功能损害等不良反应的发生率［ｎ－延长肿瘤进展时间以ｄｏｓｔａｒ联合化疗具有提高ＲＲ，

及安全性佳的优势，具有较好的临床应用前景。

最近有研究证实Ｅｎｄｏｓｔａｒ可以增强放疗抑制小鼠肺腺癌Ａ且使肿瘤细胞５４９细胞增殖的效果，

１４］

。这项研究表明Ｅ凋亡率增加［ｎｄｏｓｔａｒ可以增强肿瘤放疗效果，提示我们在临床上可以考虑Ｅｎ－ｄｏｓｔａｒ与放疗联用进行肿瘤治疗。２．２Ｂｅｖａｃｉｚｕｍ　抗血管生成单克隆抗体　贝伐单抗（－，是重组人单克隆抗体，它可以与ＶａｂＢＥＶ）ＥＧＦ结阻断其与相应受体结合，从而抑制内皮细胞增生合，

］１５

。和新生血管形成，延缓肿瘤的生长和转移［

批准厄罗替尼联合化疗治疗既往未接受过化疗的胰

６］

。一项纳入５腺癌患者［６９例患者的Ⅲ期临床试验

证实厄罗替尼与吉西他滨联用较吉西他滨单药能明

７］

（、显提高胰腺癌患者１年生存率［Ｐ＝０．０２３）ＰＦＳ

（）（）。吉西他滨单独或以及ＯＰ＝０．０３８ＳＰ＝０．０３８与厄罗替尼联用是唯一获得批准的治疗胰腺癌的方法

［８］

。２０１０年ＡＳＣＯ胃肠道肿瘤研讨会讨论认为，

Ｈｕｒｗｉｔｚ等研究发现在以５Ｆｕ为基础的化疗－，方案中加入贝伐单抗可以提高Ｒ延Ｒ（Ｐ＝０．００４）

［１６］

（，这对提高直肠癌患者的存活长ＯＳＰ＜０．００１）

厄罗替尼联合吉西他滨治疗胰腺癌的总体效果已得到美国Ｆ然而当厄罗替尼单独使用时，其ＤＡ肯定，

９］

。优势完全丧失［

率具有非常重要的意义。２美国Ｆ００４年２月，ＤＡ批准该药用于结直肠癌的一线治疗。Ｅ２１００试验是一项评价贝伐单抗与紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌的该研究证明贝伐单抗联合单药紫杉Ⅲ期临床研究，

醇治疗转移性乳腺癌可以显著提高ＲＲ、延长

［７］

。ＡＶＡＰＦＳ１ＤＯ研究是一项随机双盲Ⅲ期临床试用于评价局部复发或转移性乳腺癌一线治疗中验，

２　抗血管生成治疗

自Ｆｏｌｋｍａｎ提出肿瘤生长与新生血管之间的关抗肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的研究热系以来，

点。血管内皮生长因子（是调节血管新生的ＶＥＧＦ）它通过与血管内皮细胞上最重要的细胞因子之一，

促进的特异性受体结合，刺激血管内皮细胞增殖、血管生成，在肿瘤的生长、浸润及转移过程中均发挥

１０］

。目前，重要的调节作用［很多抗血管生成药物的

多西他赛联合贝伐单抗的疗效，结果发现贝伐单抗组与安慰剂组Ｐ且高剂量贝伐单ＦＳ有显著性差异，抗组较安慰剂组ＲＲ（６４．１％比４５．９％，Ｐ＝

））和１年生存率（均有０．０００２８３％比７３％，Ｐ＝０．０２　

１８］

。综合Ｅ显著提高［２１００和ＡＶＡＤＯ研究数据可

见不同紫杉醇药物联合贝伐单抗均能显著改善ＲＲ、

研究就是围绕ＶＥＧＦ及其受体展开。

２．１　血管内皮生长抑制因子　血管内皮生长抑制

）抑制内皮细胞增生，对非内皮细胞则无因子（ＶＥＧＩ作用。１９９７年，Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等从小鼠血管内皮瘤细胞

培养血清中分离出一种血管生成抑制剂，命名为

ＰＦＳ和１年生存期。２００７年欧盟批准贝伐单抗与

紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌。

２．３　酪氨酸激酶受体抑制剂　索拉非尼（Ｓｏｒ－　第５期张　迪，等．肿瘤分子靶向治疗进展

７０７）是美国ＦａｆｅｎｉｂＤＡ批准的第一个口服类多激酶抑

制剂，其靶点是肿瘤细胞和肿瘤血管上的酪氨酸激酶受体。一项Ⅲ期临床试验发现索拉非尼与安慰剂相比能显著提高肾透明细胞癌患者ＰＦＳ（５．８个月，比２．降低死亡率（８个月，Ｐ＜０．００００１）Ｐ＝　）。２肝癌０．０２００７年ＡＳＣＯⅢ期临床报告显示，患者服用索拉非尼后总存活期提高４％。

）舒尼替尼（是新型多靶点酪氨酸激酶Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ抑制剂，它一方面通过与ＡＴＰ位点的竞争性结合防止酪氨酸激酶在体内外的磷酸化而发挥抗肿瘤作另一方面它能减少肿瘤血管密度，具有抑制肿瘤用，

２０］

。Ｄ新生血管生成的作用［ｅｍｅｔｒｉ等进行了一项随

［１９］

４　抗ＣＤ２０的单克隆抗体

利妥昔单抗（美罗华）是针对Ｂ细胞ＣＤ２０抗原它与Ｂ细胞上的的一种人／鼠嵌合型单克隆抗体，

抗体依赖ＣＤ２０抗原结合后介导补体依赖细胞毒性、

细胞毒性作用清除Ｂ淋巴细胞，可用于Ｂ细胞非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗。

Ｌａｕｒｉｅ等回顾分析２９２例弥漫性大Ｂ细胞淋巴瘤患者的临床资料，其中１４０例患者接受ＣＨＯＰ方案化疗，１５２例患者接受利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ化

，两组患者Ｐ疗方案（Ｒ－ＣＨＯＰ组）ＦＳ和ＯＳ均具有

２６］

。一项开放性的Ｐ显著性差异［ＲＩＭＡ随机临床试

机对照研究证实舒尼替尼能显著延长伊马替尼耐药（的胃肠道间质瘤患者的ＰＦＳ２７．３周比６．４周，Ｐ＜

［２１］

）。一项国际、多中心Ⅲ期临床试验显示，０．０００１　

验研究利妥昔单抗加化疗一线治疗的滤泡性淋巴瘤利妥昔单抗维持治疗２年的疗效。试验中患者中，

利妥昔单抗维持治疗组５观察组５结果０５例，１３例，显示试验组无进展生存率为７而观察组为４．９％，利妥昔单抗维持治疗组Ｒ５７．６％。２年后，Ｒ为

。然而，而观察组为５７１．５％，２．２％（Ｐ＝０．０００１）　／３４级不良事件发生率在利妥昔单抗组较常见（Ｐ＝

２７］

），。此项研究提示，其中感染最常发生［滤６０．００２　泡性淋巴瘤患者在一线治疗后使用利妥昔单抗维持治疗２年，能显著提高Ｒ延长Ｐ在维持Ｒ，ＦＳ。但是，治疗中我们应采取措施避免感染。

对转移性肾细胞癌，舒尼替尼与干扰素相比能延长，ＰＦＳ６个月（１１个月比５个月，Ｐ＜０．００１）ＯＳ４．６　　

，个月（另外Ｒ２６．４个月比２１．８个月，Ｐ＝０．０５１）Ｒ

［２２］，也显著提高（这显示出４７％比１２％，Ｐ＜０．００１）

舒尼替尼在治疗转移性肾细胞癌方面具有独特优势，能显著延长Ｐ提高ＲＦＳ、ＯＳ，Ｒ。

３　环氧化酶－２抑制剂

近年来，非甾体类抗炎药特别是环氧化酶－２（）抑制剂在控制细胞增殖、分化，抗肿瘤等方ＣＯＸ２－通过抑制Ｃ面的作用受到广泛重视，ＯＸ２来防治肿－瘤已经成为近年来肿瘤研究的热点之一。

尼美舒利是新型Ｃ有ＯＸ２抑制剂的典型代表，－研究表明尼美舒利通过抑制ＣＯＸ２活性来抑制肿－瘤细胞的和增殖，阻止细胞周期进展，诱导其凋

２３］

。何青春等研究尼美舒利对长春新碱诱导的亡［

５　展望

分子靶向治疗在肿瘤治疗中取得了很大进步，为一些细胞毒类药物疗效不佳的恶性肿瘤治疗开辟了新的途径，但也面临着很多挑战，如靶向药物导致的一些特殊不良反应，特别是皮肤反应、间质性肺病治疗方案的合理设计、疗和心血管不良反应。此外，

与传统抗肿瘤方法的联合应用以及可效评价标准、

能出现的耐药问题也值得继续研究探索。

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［］４ａｎＣｕｔｓｅｍＥ，ＫａｎＹ，ＣｈｕｎＨ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｒｅ　Ｖ　　　－ｇｇｙ　　　

：ｈａｓｅⅢｓｓｕｌｔｓｆｒｏｍｔｈｅＴｏＧＡｔｒｉａｌＡｔｕｄｏｆｔｒａｓｔｕ　　　　　　－ｐｙ　

人胃癌多药耐药细胞逆转作用时发现尼美舒利可以增加耐药细胞内长春新碱的浓度，且呈浓度依耐性，

２４］

。这为解决肿瘤的耐药性问题指引了方向［

Ｈａｒｒｉｓ等进行的一项流行病学研究发现非甾体

抗炎药（可使结肠癌的患病风险降低ＮＳＡＩＤｓ）乳腺癌降低３肺癌降低３前列腺癌降６３％，９％，６％，低３食道癌降低７胃癌降低６卵巢癌降９％，３％，２％，

２５］

。这项流行病低４且用药时间越长效果越好［７％，

学研究支持ＮＳＡＩＤｓ能降低肿瘤发病风险的观点。

另外，ＣＯＸ２抑制剂与一些化疗药物具有协同作－用，联合应用时可以增强疗效。ＣＯＸ２抑制剂还可－增强肿瘤细胞对放疗的敏感性。以作为放疗增敏剂，

７０８

武汉大学学报（医学版）

２００４，３５０：２３３５２３４２．　－　

第３２卷

ｚｕｍａｂａｄｄｅｄｔｏｓｔａｎｄａｒｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａＣＴ）ｉｎｆｉｒｓｔ　　　　　－ｐｙ（ｒｏｗｔｈｌｉｎｅｕｍａｎｉｄｅｒｍａｌａｃｔｏｒｅｃｅｔｏｒ　ｈ　ｅ　ｇ　ｆ　ｒ　２ｐｐ（）［］ＨＥＲ２ａｄｖａｎｃｅｄｃａｎｃｅｒ（ＧＣ）Ｊ．Ｊｏｓｉｔｉｖｅａｓｔｒｉｃ－　　　ｐｇ，（）：ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００９，２７１８ｓｕＬＢＡ４５０９．　　ｐｐ

［］５ａｕｚｚｏＦ，ＣｉｕｌｅａｎｕＴ，ＳｔｅｌｍａｋｈＬ，ｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂａｓ　Ｃ　　　　　ｐｐ

ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎ　　　　－－　ｇ：ａ，ｒ，ｐｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃａｎｃｅｒｌａｃｅｂｏ　ｍ－［］，，（）：ｈａｓｅ３ｓｔｕｄＪ．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ２０１０１１６５２１５２９．　　－ｐｙ［］］６Ｊ．肿　王俊杰．厄罗替尼靶向治疗肿瘤临床研究进展［

（）：瘤进展杂志，２００９，７１５６６１．－［］，，ｌｕｓ７ｏｏｒｅＭＪＧｏｌｄｓｔｅｉｎＤ，ＨａｍｍＪｅｔａｌ．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ　Ｍ　　　　　ｐ

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］管内皮生长因子表达影响的观察［中华肿瘤防治杂Ｊ．（）：志，２００８，１５２２１７０６１７０９．　－　

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ａｎｄｓａｆｅｔｏｆＳｕｎｉｔｉｎｉｂｉｎｗｉｔｈａｄＥｆｆｉｃａｃａｔｉｅｎｔｓ　　　　　　－ｙｙｐ　　ｖａｎｃｅｄｓｔｒｏｍａｌｔｕｍｏｕｒａｆｔｅｒｆａｉｌｕｒｅｏｆａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　　　　　　ｇ：］ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ．ＴｈｅＬａｎｉｍａｔｉｎｉｂ　　　　－，）：ｃｅｔ２００６，３６８（９５４４１３２９１３３８．　－　

［］Ｍ，Ｈ２２ｏｔｚｅｒＲＪｕｔｓｏｎＴＥ，ＴｏｍｃｚａｋＰ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒ　　　　　－ｖｉｖａｌａｎｄｕｄａｔｅｄｒｅｓｕｌｔｓｆｏｒｓｕｎｉｔｉｎｉｂｃｏｍａｒｅｄｗｉｔｈｉｎｔｅｒ　　　　　　　　－ｐｐａｔｉｅｎｔｓｆｅｒｏｎａｌｆａｉｎｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ　　　　　　　　ｐ［］，，（）：Ｊ．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２００９２７２２３５８４３５９０．　　　－　［］黄国民，乔士兴，房学东，等．尼美舒利对人胃癌２３

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