中国医药导报２０１８年２月第１５卷第５期 ·临床医学一肿瘤· ｔｉｅｄ，细胞肺癌ＥＧＦＲ突变状态不明患者化疗 和靶向治疗的生存分析 张崇国 王继荣 李娟 王科明 王朝霞ｔ 李亚东 １．南京医科大学第二附属医院肿瘤科，江苏南京２１００１ １； ２．南京医科大学第二附属医院胸外科，江苏南京２１００１ １ 【摘要】目的对比分析非小细胞肺癌患者接受表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ）和化疗交替治 疗与单纯化疗的总生存率。方法回顾性分析２０１０年１月～２０１４年１２月收治的５８例ＥＧＦＲ基因状态不明、经 组织病理学证实的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料。其中，３６例患者采用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ和化疗交替治疗（交替 治疗组），２２例患者采用单纯化疗（单纯化疗组）。采用Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验组间生存差异，Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法进行生存分 析，Ｃｏｘ比例风险模型进行单因素和多因素分析。结果交替治疗组患者平均生存时间为｜４２．７４０（ ）±３．６６８１个 月，中位生存时间为３６个月；单纯化疗组平均生存时间为［３Ｏ．４４４（ ）±５．１２２１个月，中位生存时间为２８个月；经 Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验，交替治疗组患者预后好于单纯化疗组（Ｐ＝０．０４１３）；Ｃｏｘ回归分析得出接受治疗的方法是影响肺癌 预后的因素（ｅ＝－０．０４７、０．００８），而吸烟状况、病理类型、年龄、性别等对预后没有影响（尸＞０．０５）。结论ＥＧＦＲ— ＴＫＩ和化疗交替进行能有效延长ＥＧＦＲ突变状态不明的ＮＳＣＬＣ患者生存。 【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂；化疗 【中图分类号】Ｒ７３４．２ 【文献标识码】Ａ ｆ文章编号】１６７３—７２１０（２０１８）０２（ｂ）一０１０７—０６ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｅｄ－ｕｎｋｎｏｗｎ ＺＨＡＮＧ Ｃｈｏｎｇｇｕｏ ＷＡＮＧ Ｊｉｒｏｒ，ｓ￣ＬＩ Ｊｕａｎ ＷＡＮＧ Ｋｅｍｉｎ￣ＷＡＮＧ ＺｈａｏｘｉａＩ ＬＩ Ｙａｄｏｎｇ２ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇｓｕ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００１ １，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉａｎｇ— ＳＵ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１００１ １，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｃｏｍｐａｒｅ ａｎｄ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｅｄ－ｕｎｋｎｏｗｎ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＥＧＦＲ－ＴＫＩ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ＥＧＦＲ－ＴＫＩ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ ｏｆ ５８ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｅｄ－ｕｎｋｎｏｗｎ ｔｒｅａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｎａｎｊｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｒｏｍ Ｊａｎ－ ｕａｒｙ ２０１０ ｔｏ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１４ ｗａｓ ａｎａｌｙｚｅｄ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．３６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｇｒｏｕｐ）ａｎｄ ２２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｌｏｎｅ （ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｇｒｏｕｐ）．Ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ ｗａｓ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｂｙ Ｌｏｇ—ｒａｎｋ ｔｅｓｔ．Ｃｏｘ ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ ２２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ａｇｅ ｗａｓ ２８ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ ｍｅａｎ ａｇｅ ｗａｓ ３０．４４４（ ）±５．１２２．３６ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｅｄ ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ＥＧＦＲ—ＴＫＩ，ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ａｇｅ ｗａｓ ３６ ｙｅａｒｓ，ｔｈｅ ｍｅａｎ ａｇｅ ｗａｓ ４２．７４０（ ）－４－３．６６８．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｉｎ ＯＳ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＝Ｏ．０４１３）．Ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ ｗａｓ ｔｈｅ ｏｎｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ＯＳ ＝０．４７，０．０００８），ｗｈｉｌｅ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｉｎｇ，ａｇｅ，ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｓｅｘ ｗｅｒｅ ｎｏｔ（Ｐ＞ｏ．ｏ５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｂｅｔｔｅｒ ｔｈａｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｎ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｅｄ—ｕｎｋｎｏｗｎ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ；ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ；Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ 【作者简介】张崇国（１９７６一），男，江苏盐城人，硕士，副主任 医师，主要从事肺癌的个体化治疗和综合治疗工作。 【通讯作者】李亚东（１９７４一），男，江苏如东人，硕士，副主任 医师，主要从事肺癌的外科和综合治疗工作。 在全世界范围内恶性肿瘤中肺癌发病率与死亡 率均居首位【“。其中，ｔｉｅｄ，细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）占原发性肺癌的８５％＂９０％，且 ７０％ ８０％的ＮＳＣＬＣ患者确诊时已为晚期『２１。局部晚 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１ ５ Ｎｏ．５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１ ８豳 ·临床医学一肿瘤· 中国医药导报２０１８年２月第１５卷第５期 期和转移性ＮＳＣＬＣ患者的５年生存率仅为１６％左 药。就改用化疗，化疗效不佳时再换回ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ。为 右［３］。因此探索积极有效的治疗方法至关重要。 此本试验系统回顾分析了２０１０年１月一２０１４年１２月 以铂类药物为基础的化疗极大地提高了ＮＳＣＬＣ 在南京医科大学第二附属医院（以下简称“我院”）治 的治疗疗效。然而这类治疗方法作用有限［４１。随着对肺 疗的复发转移的非小细胞肺癌患者５８例。比较单纯 ｓ和化疗交替治疗患者的总生 癌驱动基因的深入探索研究。发现表皮生长因子受体 化疗患者与ＥＧＦＲ—ＴＫＩ驱动突变基因，具有酪氨酸激酶活性，影响肿瘤的发 细胞肺癌的治疗选择。现将分析结果报道如下： 生，增殖、侵袭和转移嘲。研究显示：肺腺癌患者ＥＧＦＲ １．资料与方法 突变率高达占５２％，鳞癌患者突变率约１％ １５％。表 １．１一般资料 （ＥＧＦＲ）与ＮＳＣＬＣ密切相关。ＥＧＦＲ是肺癌最常见的 存期（ＯＲ）差异，寻找在未知基因突变的前提下非小 皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＥＧＦＲ— 选择２０１０年１月～２０１４年１２月在我院治疗的 复发转移的非小细胞肺癌患者５８例，年龄３５～８３岁， ５岁：女２０例，男３８例；腺癌４０例，鳞 ＴＫＩｓ）在具有敏感突变的非小细胞肺癌中既提高客观 中位年龄为６５．缓解率，又能有效延长患者的生存，因此多种指南推 癌１８例，均经病理学诊断，ＥＧＦＲ基因突变状态不 荐ＥＧＦＲ—ＴＫＩ治疗晚期ＮＳＣＬＣ的范围涵盖一线、二 明。均为复发或转移的患者，出现局部复发或有不同 淋巴结等器官的转移，脑转移除外。 线和三线治疗甚至维持治疗 。但是ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ耐 程度骨、肝脏、肺、或一线／二线 药问题影响了治疗效果。成为当前肺腺癌ＥＧＦＲ靶向 ＥＣＯＧ评分≤２分，均接受化疗，和／治疗面临的主要难题。临床上患者出现获得性耐药时 ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ交替治疗。患者血常规、肝肾功能、心电 能延长患者生存 Ⅷ。 一常采用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ与化疗联合或与化疗交替，以尽可 图均正常，估计生存期在３个月以上。按治疗方法，将 采用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ和化疗交替治疗的３６例患者作为 临床上能真正做到基因检测指导下治疗的患者 交替治疗组，２２例采用单纯化疗的患者作为单纯化 者会选择试验ｌ生使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ，若客观评价有效， 估计仅有１０％～２０％Ｉ“］。常有一些患者，特别是老年患 疗组。两组患者年龄、性别、吸烟状况、转移病灶数量 ０５），具有可比性。见表１。 则继续服用。临床上同样有使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ，若出现耐 无统计学意义（Ｐ＞０．表１两组患者一般资料的比较（例） （器官）、病理类型组成、放疗患者占比等比较，差异均 １．２治疗方法 疗效。 所有患者每周复查血常规２次，每２周复查肝肾 的３６例患者接受ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ和化疗交替治疗，使 功能。对骨髓抑制、恶心、呕吐及腹泻等患者，给予升 用易瑞沙者１２例，特罗凯２４例，其中一线使用者 白细胞、止吐、输液对症治疗。 交替治疗组均未行组织或血液ＥＧＦＲ基因检测 ｌ４例，二线使用者２２例。每２周期复查ＣＴ、ＭＲＩ等， １．３观察指标 按ＲＥＣＩＳＴ标准评定疗效，若病情进展，则进行全 观察截点为２０１６年１２月。主要指标为总生存期 身化疗，使用紫杉醇、培美曲塞、顺铂、卡铂、吉西他 （ＯＲ）：以确诊复发或转移开始治疗时间为起始时问， 滨等化疗药物两药联合，若化疗出现进展，则更换化 直到观察截点，若尚健在，则算截尾数据。若已死 一疗方案。患者化疗均接受多疗程治疗．ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ 亡，则记录实际生存时间。每２个周期治疗结束后４周 使用只使用一种药物一个阶段。２２例患者单纯接 行ＣＴ、ＭＲＩ等检查，按实体瘤客观疗效评价标准ＲＥ— 受多程化疗，使用紫杉醇、培美曲塞、顺铂、卡铂、吉西 ＣＩＳＴ标准评定疗效，分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解 他滨等化疗药物两药联合，若化疗出现进展，则更 （ＰＲ）、稳定（ｓＤ）及进展（ＰＤ）。因为病例观察周期长， 换化疗方案。另患者若有骨转移，症状明显或有椎体 接受治疗疗程多，所以未具体统计治疗方案的具体疗 位患者的生存时间。至少完成２个周期治疗。即评定 性反应按ＷＨＯ标准分为０～ＩＶ级。 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１ ５ Ｎｏ．５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１ ８ 侵犯破坏，则局部加用放疗，剂量为常规量。统计每 效，但治疗中患者若评定疗效为ＰＤ则更换药物。毒 中国医药导报２０１８年２月第ｌ５卷第５期 ·临床医学一肿瘤· １．４统计学方法 Ｋａｐｌｓｎ－Ｍｓｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ 实用ＳＴＡＴＡ１４软件分析数据。两组间定量资料 比较采用成组ｔ检验。率的比较采用ｘ。检验；若有数 ｔ一＼．一 一…～一 哪黼蛳 据１≤Ｔ＜５采用似然比ｘ 检验；若Ｔ＜Ｉ，采用Ｆｉｓｈｅｒ的 彗ｌ 、－１Ｌ１一 ＇１ ‘： 确切概率法。生存率比较采用Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验；Ｋａｐｌａｎ— ｌ 、～’乙＼ 一 一～ 乙 ． ， Ｍｅｉｅｒ法进行生存分析，绘制生存概率曲线；Ｃｏｘ回归 ； 分析各因素对结果的影响。以Ｐ≤０．０５为差异有统计 （月） 。。 。。 学意义。 图１不同治疗方法的Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ生存概率曲线 ２结果 ２．１生存率比较 ２．２ ＣＯＸ回归模型评价影响肺癌患者生存的变量 全部５６例患者均获随访。其中交替治疗组６例 使用ＣＯＸ回归单因素和多因素模型评价性别、 患者数据截尾．因为到截点时仍健在。单纯化疗组６ 年龄、吸烟、病理类型、转移组织数、有无放疗、治疗方 例截尾。２例健在，４例因突发脑血管以外、心肺功能 法等因素对生存的影响，无论是单因素或者多因素分 衰竭死亡。交替治疗组Ｏｓ为［４２．７４０（ ）±３．６６８］个月， 析，均可以看出治疗方法是影响肺癌生存的因素 中位生存为３６个月；单纯化疗组Ｏｓ为［３０．４４４（ ）４－ （Ｐ≤０．０５），使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ与化疗交替治疗的预后 ５．１２２１个月，中位生存为２８个月。两组生存率比较差 更好，生存时间长于单纯化疗组。见表２。 异有统计学意义（ ０．０４ １ ３）。另Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ生存分 ２．３分岳分析 析概率曲线见图１。 对交替治疗组患者。进一步分层分析，分别分析 表２ ＣＯＸ回归模型评价影响肺癌患者生存的变量（ｎ＝５８） 不同性别、一线或二线使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ、不同病理类 小板降低者使用ＩＬ一１ １支持。使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ患者 型、具体不同ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ药物、是否吸烟等因素对生 ３６例患者３０例患者（８３％）出现面部座疮样皮疹、手 存的影响，所有分层均未发现组间生存的差异。见表 脚指端黏膜病变，均为Ｉ～Ⅱ度，保持清洁干燥，未出 ３、图２ ６（图中数字表示时间点有截尾）。 现感染。所有患者治疗都能按计划进行。两组各不 ２．４药物毒副作用 良反应发生情况比较差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。 所有患者在治疗中不良反应是可控的。在治疗过 见表４。 程中患者能够耐受，未出现Ⅲ～Ⅳ度的不良反应。消化 ３讨论 道反应，包括恶心、呕吐，经积极处理后均得到改善； 肺癌在全球特别是我国是一类较为常见的癌症。 骨髓毒性：白细胞或血小板未出现Ⅲ一Ⅳ度减少，对白 近年来．伴随着工业水平的突飞猛进，ＰＭ２．５过高、空 细胞减少的患者，使用粒细胞集落刺激因子支持，血 气中致癌物的增加及雾霾等，空气质量问题使我国肺 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１ ５ Ｎｏ．５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１ ８濑 ·临床医学一肿瘤· 表３ Ｌｏｇ—ｒａｎｋ检验交替治疗组不同因素的生存差异 中同医药导报２０１８年２月第１５卷第５期 Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｛ｌ｝Ｌ。 錾ｌ ： ： 图５交替治疗组不同性别患者使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ 注： 数据有截尾数据 Ｋａｐｌ￣ｎ·Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｓｔｔｍａｔｅ８ 霉 僻： 翁； 图２交替治疗组不同病理类型的Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ生存概率曲线 Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｌｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ 料： 鹭： ｇ ０ 生 时 （Ｈ） 图３交替治疗组使用不同ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ的Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ 生存概率曲线 Ｋｅｐｌａｎ－Ｍｅｌｅｒ ｓｕｒｖｌｖｅｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ： 驰 （月） 图４交替治疗组一线或二线使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ的Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ 生存概率曲线 病的发病率逐年增长，其中肺癌更是引起人们的密切 关注，肺癌的发病率及死亡率在我国均居首位㈦。由 ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１ ５ Ｎｏ．５ Ｆｅｂｒｕａｎｊ ２０１ ８ 生存概率曲线 Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ５ 莲８ 划。 ８ 图６交替治疗组是否吸烟患者使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ的Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ 生存概率曲线 表４两组患者治疗过程中不良反应发生情况的比较（例） 于肺癌发病初期临床症状较轻微或者没有任何临床 症状，所以人们未引起足够的重视，所以大部分患者 在发现时即为晚期。局部晚期和转移性ＮＳＣＬＣ患者 的５年生存率仅为１６％左右＿３Ｉ。 随着科技水平的提高。对肺癌的治疗变得多种多 样．包括手术治疗、化疗、放疗、分子靶向治疗、生物治 疗、介入治疗等等。采用放化疗在一定程度上可以提 高控制肿瘤，延长患者总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ） 和无进展生存时间（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ—ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ），但 是化疗已处于平台期，同时因为不良反应明显，导致 患者特别是老年患者及ＥＣＯＧ评分差的患者不能耐 受『１３］。目前驱动基因的发现及逐渐增多的分子靶向 药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个精准治疗 时代。 ＥＧＦＲ是酪氨酸激酶（ＴＫ）的ＥｒｂＢ家族受体，主 要包括ＥＧＦＲ—ＨＥＲＩ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４四种同源 受体，广泛分布于哺乳动物的成纤维细胞、上皮细胞、 角质细胞等细胞的表面。研究发现ＥＧＦＲ基因突变和 高表达后通过信号转导，参与肿瘤细胞血管生成、增殖 及侵袭等，与癌症的发生特别是肺癌有密切的关系Ｉ５ｊ。 中国医药导报２０１８年２月第１５卷第５期 ·临床医学一肿瘤· 研究表明ＥＧＦＲ基因突变主要包括ｌ８外显子突变和 疗未出现毒副作用严重情况，均能耐受。虽然多项研 １９外显子的缺失突变、２０外显子的插入或Ｔ７９０Ｍ和 ９１提示二线使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ或在女性不吸烟腺 ２１外显子上的点突变致８５８位点氨基酸替代突变 。 癌人群中ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ使用患者是获益的。但在本研究 ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ为酪氨酸酶抑制剂，与ＡＴＰ在细胞内竞争 中对使用ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ的患者分层分析时，在不同病理、 结合相应的活性区域。从而抑制ＥＧＦＲ的磷酸化以及 性别、不同吸烟状态或使用阶段时机上均为发现生存 下游信号通路的传导，达到治疗肿瘤的效果。目前临 差异，估计是本试验回顾分析人群例数较少。混杂了 床应用较广泛的ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ类药物包括一代的埃克 鳞癌、腺癌等因素有关。 替尼、吉非替尼、厄洛替尼；二代的阿法替尼及三代的 本研究结果提示，在ＥＧＦＲ基因突变状态未知的 奥斯替尼（ＡＺＤ９２９１）和诺司替尼（ＣＯ一１６８６）［１４—１５１ 一 人群中ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ和化疗交替治疗的模式能带给患 些ＥＧＦＲ基因突变会增强ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ的敏感性．比 者生存获益，显著延长晚期患者的生存期。不良反应 如２ｌ外显子的Ｌ８５８Ｒ和ｌ９外显子的缺失。研究显 示，吉非替尼与化疗相比，可显著延长有ＥＧＦＲ基因 突变ＮＳＣＬＣ患者的中位ＰＦＳ【５，ｌ 。但是目前发现ＥＧＦＲ— ＴＫＩｓ耐药问题影响了治疗效果。成为当前肺腺癌ＥＧＦＲ 靶向治疗面临的主要难题，目前学者认为引起耐药的 机制有：ＥＧＦＲ－ＴＫＩｓ原炭 耐药：Ｔ７９０Ｍ突变、ＰＩＫ３ＣＡ 突变或ＰＴＥＮ的缺失导致ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通路异常激活抑 癌基因等；继发性耐药：ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ突变、表型转化 ＥＧＦＲ、第二位点Ｔ７９０Ｍ突变等。目前在临床上，对于 获得性耐药患者主要有以下临床处理计划：①局部进 展或孤立型，继续ＴＫＩ治疗联合局部治疗；②缓慢进 展型，建议继续ＴＫＩ治疗，同时可以联合化疗；③快速 进展型（出现新转移灶，包括肝、脑、骨等；出现明显的 疾病相关症状，疼痛、咳嗽和呼吸困难等，肿块快速增 长），对于这类患者建议化疗，同时建议再次行基因检 测【 。有学者对于化疗和ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ的药理研究 中提出．常规化疗药物主要是杀伤处于Ｓ期的细胞， ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ药物能使肿瘤细胞停滞在Ｇ０期，因此两 类药物在联合时会相互拮抗．但两种药物交替使用可 以延长肿瘤的进展时间 ０１。 虽然目前肺癌ＮＣＣＮ指南中指出对于晚期特别 是非鳞非小细胞肺癌患者需要常规检测ＥＧＦＲ／ＡＬＫ 的基因突变情况．对于突变阳性的患者一线推荐使用 ＴＫＩ类靶向药物。但是Ｉ｝缶床上有一些患者总有各种原 因无法取得组织标本或者不愿接受基因检测，那这些 患者治疗上能否考虑ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ治疗。ＦＡＳＴ—ＡＣＴＩＩ 研究发现ＥＧＦＲ状态未知人群化疗与ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ交 替治疗模式具有很好的耐受性，且全组人群和ＰＦＳ均 能受益【１８１ 本研究回顾分析了接诊的ＥＧＦＲ状态未知 的非小细胞肺癌患者ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ和化疗交替组ＯＳ 为［４２．７４０（ ）±３．６６８］个月，中位生存为３６个月；单 纯化疗组Ｏｓ为［３０．４４４（ ）±５．１２２］个月，中位生存为 ２８个月。交替治疗组患者生存明显优于单纯化疗组， 差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。毒副作用方面，除了独 有的皮肤毒性，消化道反应、骨髓毒性、肝肾功能等两 组无明显差异，提示ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ和化疗交替治疗治 可以耐受，作为晚期ＮＳＣＬＣ治疗方案是可行的。由此 可见，肿瘤靶向治疗药物与传统化疗药物作用机制的 差异及其毒副作用方面的不重叠性，为肿瘤的治疗提 供了另外一种可能有效途径。 【参考文献】 ［１］Ｓｉｅｇｅｌ ＲＬ，Ｍｉｌｌｅｒ ＫＤ，Ｊｅｍａｌ Ａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１７［Ｊ１． ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２０１７，６７（１）：７－３０． ［２１ Ｎｏｖｅｌｌｏ Ｓ，Ｂａｒｌｅｓｉ Ｆ，Ｃａｌｉｆａｎｏ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｏｎ— ｓｍａｌｌ—－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ ＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ［Ｊ】．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎ— ｃｏｌｏｇｙ，２０１６，２７（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ５）：ｖｌ－ｖ２７． ［３］Ｃｈｅｒｍｉｔｉ Ｂｅｎ Ａｂｄａｌｌａｈ Ｆ，Ｂｅｎ Ａｌｉ Ｇ，Ｓａｄｏｋ Ｂｏｕｄａｙａ Ｍ， ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ ｎｏｎ—— ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｔ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｒｅｖ Ｍａｌ Ｒｅｓｐｉｒ，２０１４，３１（３）： ２ １４－２２０． ［４］Ｚｈａｏ Ｎ，Ｚｈａｎｇ ＸＣ，Ｙａｎ ＨＨ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｖｅｒｓｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ ＥＧＦＲ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍ－ ‘ｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］＿Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，８５ （１）：６６－７３． ［５１ Ｇｒｅｅｎｈａｌｇｈ Ｊ，Ｄｗａｎ Ｋ，Ｂｏｌａｎｄ Ａ，ｅｔ ｏ１．Ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔ— ｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ） ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｑｕａｍｏｕｓ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎ－ ｃｅｒ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ，２０１６，２５（５）：ＣＤ０１０３８３． ［６】Ｇｏｓｓ ＧＤ，Ｓｐａａｎｓ ＪＮ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｑｕａｍｏｕｓ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏ－ ｍａ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１６，２１（２）：２０５—２１３． ［７１ Ｃａｂａｎｅｒｏ Ｍ，Ｓａｎｇｈａ Ｒ，Ｓｈｅｆｉｆｅｌｄ ＢＳ，ｅｔ ａ１．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＥＧＦＲ－ｍｕｔａｔｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｉｍ— ｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ，２０１７，２４（２）：１１１－１１９． ［８】Ｔａｎ ＤＳ，Ｙｏｍ ＳＳ，Ｔｓａｏ ＭＳ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉ－ ａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ Ｏｉｌ Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ—Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ２０１６［Ｊ】．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，１１（７）：９４６－９６３． ［９］Ｚｈａｎｇ Ｋ，Ｙｕａｎ Ｑ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓ— ＣＨＩＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ Ｖｏ１．１ ５ Ｎｏ．５ Ｆｅｂｒｕａｗ ２０１ ８ ·临床医学一肿瘤· ｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎｓ— 中国医药导报２０１８年２月第１５卷第５期 ｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｍｕｔａｎｔ ｎｏｎ—ｓｍａｌ１ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ【Ｊ１．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１６，９３：５９—６８． ｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ１．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０１６，１２（Ｓｕｐ一 ｐｌｅｍｅｎｔ）：Ｃ１３１－Ｃ１３７． ［１５】 Ｓｏｅｊｉｍａ Ｋ．Ｙａｓｕｄａ Ｈ．Ｈｉｒａｎｏ Ｔ．Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ ｍｕｔａｔｉｏｎ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ『Ｊ１． ［１０］Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｙａｎｇ Ｊ，Ｌｉ Ｘ，ｅｔ ｏｉ．Ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｍａｃｏｌ，ｒ２０１７，１０（１）：３１－３８． ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃ。ｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）一ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｌｏｎｅ ｏｒ ｗｉｔｈ ｗｈｏｌｅ－ｂｒａｉｎ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ 『１６１ Ｚｈａｎｇ Ｋ，Ｙｕａｎ Ｑ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓ— ｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＥＧＦＲ－ｍｕｔａｔｅｄ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｆＪ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ，２０１６，１０７（１２）：１８００－１８０５． ［１ １】Ｘｕｅ Ｃ，Ｈｕ Ｚ，Ｊｉａｎｇ Ｗ，ｅｔ ．Ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｄｉ— ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎｓ— ｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ【Ｊ１．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ，２０１６，１２（Ｓｕｐ— ｐｌｅｍｅｎｔ）：Ｃ１３１－Ｃ１３７． ｃａ１ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ｆ０ｒ ｎ。ｎ—ｓｍａｌ１ ｃｅ１１ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣ— ｆｌ７］ Ｓｅｋｉ Ｙ，Ｆｕｊｉｗａｒａ Ｙ，Ｋｏｈｎｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｐｉｃｏｌｉｔｅｒ—Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｄｉｇｉ— ｔａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ－Ｂａｓｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ— Ｆｒｅｅ Ｐｌａｓｍａ ＤＮＡ ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ ＬＣ）ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｆＪ１．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，７７（２）：３７１－３７５． 【１２］Ｚｈｏｎ Ｃ，Ｙａｏ ＬＤ。Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＥＧＲＦ——Ｍｕｔａｎｔ Ｎｏｎ——Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ： Ａｄｅｎ０ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｔｈａｔ Ｃｏｎｆｅｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ—Ｋｉ— Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｆＪ】．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，１ １（２）： １７４－ｌ８６． ｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ１．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１６，２１（２）：１５６—１６４． Ｓ，ｅｔ ．Ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｅｄ ｃｏｍｂｉ— ［１８１ Ｗｕ ＹＬ，Ｌｅｅ ＪＳ，Ｔｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ 【１３］Ｔａｎ ＰＳ，Ｌ。ｐｅｓ Ｇ，Ａｃｈａｒｙｙａ Ｓ，ｅｔ ．Ｂａｙｅｓｉａｎ ｎｅｔｗ。ｒｋ ｍｅｔａ—ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｓｔａｇｅ ｍ ｂ／Ⅳｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｏｏｄ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ ｎｏｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｂｙ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ， ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＦＡＳＴＡＣＴ一 ２）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ ｔｒｉａｌ【Ｊ】．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏ１． ２０１３，１４（８）：７７７—７８６． ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｒｅｖｉｏｕｓ ｉｎ． ［１９１ Ｑｕｏｉｘ Ｅ，Ｗｅｓｔｅｅｌ Ｖ，Ｍｏｒｅａｕ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａ— ｐｙ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｄｕｃｔｉｏｎ【Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，５ １（１６）：２３３０—２３４４． ［１４］Ｔａｎ ＣＳ，Ｃｈｏ ＢＣ，Ｓｏｏ ＲＡ．Ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｅｐｉ一 ｃａｎｃｅｒ ｆＪ】．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２０１４，４３（１）：２４０—２４９． （收稿日期：２０１７—０９—２５本文编辑：任念） （上接第９７页） ［９】Ｂｅｃｈａｒｄ ＬＪ，Ｐａｒｒｏｔｔ ＪＳ，Ｍｅｈｔａ ＮＭ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｅｎｅｒｇｙ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔａｋｅ ｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂａｌ— ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｆ ｅｎｔｅｍｌ ［１６】Ｂｅｊａｒａｎｏ Ｎ，Ｎａｖａｒｒｏ Ｓ，Ｒｅｂａｓａ Ｐ，ｅｔ ｏ１．Ｉｎｔｍ－ａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｎｃｅ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｆＪ１．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１２，１６１（２）： ３３３－３３９． ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊｌ＿＿ｌ Ｐａｒｅｎｔｅｍｌ Ｅｎｔｅｒｌａ Ｎｕｔｒｉ— ｔｉｏｎ，２０１３，３７（３）：３５２－３６０． ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ｕｎｄｅｒｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｅｎｅｒｇｙ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ［１０】Ｐｒｉｅｔｏ ＭＢ，Ｃｉｄ ＪＬ．Ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ ｃｈｉｌｄ： ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｒｅｓ ［１７］Ｋｙｌｅ ＵＧ，Ｊａｉｍｏｎ Ｎ，Ｃｏｓｓ—Ｂｕ ＪＡ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｓｕｐｐｏｒｔ ｉｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ，２０１１，８（１１）：４３５３—４３６６． ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆＪ］．Ｊ Ａｃａｄ Ｎｕｔｒ Ｄｉｅｔ，２０１２，１１２（１２）：１９８７—１９９２． ［１１】严正，黄英姿，吕国忠，等．严重烧伤患者肠内营养不耐 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