(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104628766 A (43)申请公布日(43)申请公布日 2015.05.20
(21)申请号 201510024237.8(22)申请日 2015.01.16
(71)申请人王志训
地址200240 上海市闵行区东川路800号(72)发明人王志训
(74)专利代理机构上海精晟知识产权代理有限
公司 31253
代理人杜蔚琼(51)Int.Cl.
C07F 9/09(2006.01)
权利要求书2页 说明书5页
(54)发明名称
一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法(57)摘要
本发明提供一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：以化合物A为原料，经与钠盐或钾盐反应生成化合物B，经离子交换生成化合物C后，与缩水甘油进行反正生成甘油磷酸胆碱；该方法可一锅法连续完成，无须中间产物的逐步纯化过程，也无须添加催化剂等外来试剂，最终的纯产物仅需脱去反应溶剂即可获得，操作极其方便，原料成本低廉，且产率可高达90％以上。
C N 1 0 4 6 2 8 7 6 6 A CN 104628766 A
权 利 要 求 书
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1.一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：以化合物A为原料，经与钠盐或钾盐反应生成化合物B，经离子交换生成化合物C后，与手性缩水甘油进行反正生成甘油磷酸胆碱；
其中，所述化合物A为如下结构式所示的化合物：
所述化合物B为如下结构式所示的化合物：
M为Na或K；
所述化合物C为如下结构式所示的化合物：
2.如权利要求1所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于，具体合成工艺如下所示：
步骤一、化合物A与钠盐或钾盐的水溶液混合搅拌至不再有新的沉淀产生；步骤二、过滤去除不溶物或根据溶解度不同采用盐析法或过离子柱法，得到化合物B；步骤三、过离子柱，浓缩得到化合物C；步骤四、将化合物C溶于溶剂中混合均匀后，滴加手性缩水甘油，回流反应6-8小时，蒸去溶剂得到甘油磷酸胆碱。
3.如权利要求2所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：在步骤一中，所述钠盐或钾盐选自碳酸钠、碳酸钾、草酸钠、草酸钾。4.如权利要求2所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：在步骤一中，所述化合物A与钠盐或钾盐的摩尔比为1：1。5.如权利要求2所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：所述过离子柱的过程为分别经阴离子柱和阳离子柱；或
所述过离子柱的过程为仅经阳离子柱或所述过离子柱的过程为仅经硅胶柱。
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权 利 要 求 书
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6.如权利要求5所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：
所述阳离子柱为磺酸型离子柱；所述阴离子柱为钠离子柱。
7.如权利要求2所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：所述过离子柱的过程中的洗脱剂选自去离子水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
8.如权利要求2所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：在步骤四中，化合物C与手性缩水甘油的摩尔比为1：1。9.如权利要求2所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：在步骤四中，所述溶剂选自水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
10.如权利要求2-9任一所述的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：在步骤三中，过离子柱后，直接滴加手性缩水甘油进行回流反应6-8小时，蒸去溶剂得到甘油磷酸胆碱。
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说 明 书
一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法
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技术领域
[0001]
本发明属于有机合成领域，具体地，涉及一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法。
背景技术
老年痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成。目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。也是四大常见的神经退行性疾病之一(其它三种为亨廷顿氏病、卢伽雷氏症、帕金森氏病)。
[0003] 研究和寻找有效药物来治疗老年痴呆症是世界医药科技工作者正在为之奋斗的目标之一，目前已经开发生产可以对症治疗的药物为甘油磷酸胆碱(GPC)。[0004] 甘油磷酸胆碱(Glycerophosphatidylcholine,GPC)，是机体内磷脂代谢的产物之一，也是重要的神经传递介质乙酰胆碱(Acetylcholine)的生物合成前体。在植物中甘油磷酸胆碱的分布较少。纯净的GPC呈白色粉末状，极性较强，能溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，不溶于乙酸乙酯、正己烷。分子式为C8H20NO6P，分子量：257.26。[0005] 在体内，GPC最重要的生理功能在于穿过血脑屏障，为乙酰胆碱和磷脂酰胆碱(PC)的生物合成提供必要的胆碱。乙酰胆碱是中枢神经系统中重要的神经传递介质，帮助脑部完成学习、记忆和认知活动，且能控制浅睡眠和肌动活动。一项公开的临床实验，通过2044个样本研究，表明GPC的服食有助于治疗Alzheimer's disease等痴呆症。意大利研究人员发现GPC具有刺激生长激素分泌因子分泌的能力，从而促进机体生长。此外，直接服用GPC，能够促进脑部磷酸肌醇的形成，并提高脑部磷脂的合成数量，为中枢神经系统内的信号传递提供更多地磷脂化合物。增加体内磷脂酰胆碱的合成数量，有助于抵抗年龄增长而引起的细胞膜受损和末梢神经功能的衰退，良好的乙酰胆碱和磷脂水平有助于脑血管的健康。
[0006] 但是，目前该物质的合成往往存在成本较高，反应复杂，提纯困难等问题。
[0002]
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种成本低廉、可一锅法进行、提纯简便的甘油磷酸胆碱的工业制造方法。
[0008] 本发明提供的一种甘油磷酸胆碱的工业制造方法，其特征在于：以化合物A为原料，经与钠盐或钾盐反应生成化合物B，经离子交换生成化合物C后，与手性缩水甘油进行反正生成甘油磷酸胆碱；
[0007] [0009] [0010]
其中，化合物A磷酰基胆碱钙盐为如下结构式所示的化合物：
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说 明 书
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[0011] [0012]
化合物B磷酰基胆碱金属盐为如下结构式所示的化合物：
M为Na或K；
[0014] 化合物C为如下结构式所示的化合物：
[0013] [0015]
[0016] [0017]
甘油磷酸胆碱为如下结构式所示的化合物：
此外，本发明还提供了上述工业制造方法的具体合成工艺：
[0019] 步骤一、化合物A与钠盐或钾盐的水溶液混合搅拌至不再有新的沉淀产生；[0020] 上述钠盐或钾盐选自碳酸钠、碳酸钾、草酸钠、草酸钾等可用于沉淀钙离子的金属盐类；
[0021] 钠盐或钾盐的水溶液的浓度为15-50％；
[0022] 上述化合物A与钠盐或钾盐的最优选摩尔比为1：1。[0023] 在上述过程中，钠盐或钾盐的水溶液可选择滴加的方式进行，在该过程中化合物A可事先溶解于水中，形成浓度为50-85％的溶液。[0024] 步骤二、过滤去除不溶物或根据溶解度不同采用盐析法或过离子柱法，得到化合物B；
[0025] 此时可选自浓缩或不浓缩滤液。[0026] 步骤三、过离子柱，浓缩得到化合物C；[0027] 上述步骤二或三中，过离子柱的过程为分别经阴离子柱和阳离子柱；
[0018]
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说 明 书
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或上述过离子柱的过程为仅经阳离子柱或硅胶柱。[0029] 上述离子柱为强酸型离子柱。优选为磺酸型离子柱；[0030] 上述阴离子柱为钠离子柱；[0031] 上述过离子柱的过程中，洗脱剂选自去离子水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。[0032] 步骤四、将化合物C溶于溶剂中混合均匀后，滴加手性缩水甘油，回流反应6-8小时，蒸去溶剂得到甘油磷酸胆碱；[0033] 其中，化合物C与手性缩水甘油或的摩尔比为1：1；[0034] 上述溶剂选自水、甲醇、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃中的一种或几种的混合物。[0035] 此外，在上述步骤三、四中，过离子柱后，可选择直接滴加手性缩水甘油进行回流反应6-8小时，蒸去溶剂得到甘油磷酸胆碱；[0036] 或蒸去部分洗脱剂，使反应体系的浓度到达50％以上，再滴加手性缩水甘油进行回流反应6-8小时，蒸去溶剂或重结晶得到甘油磷酸胆碱。[0037] 产物可能为粘稠的透明液体或粉末状固体。[0038] 具体反应方程式如下所示：
[0039]
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本发明的作用和效果：[0041] 在本发明中，采用了一种新型的、高产率的合成甘油磷酸胆碱的方法，该方法区别于传统合成方法，无须繁琐的纯化过程，也无须多次的酯置换过程，避免了复杂工艺路线带来的副产物问题和纯化问题。
[0042] 仅采用金属盐类置换磷酰基胆碱钙盐中的部分钙离子，后采用离子交换的手段直接实现了质子化的过程，此后将上述步骤获得的化合物直接与手性缩水甘油发生脱水成酯反应，或直接与发生成酯反应，即可获得目标产物。
[0040]
该方法可一锅法连续完成，无须中间产物的逐步纯化过程，也无须添加催化剂等外来试剂，最终的纯产物仅需脱去反应溶剂即可获得，操作极其方便，原料成本低廉，且产率可高达90％以上，几乎做到无损耗的程度。
[0043]
具体实施例
[0044] 实施例一、
[0045] 在反应釜中加入磷酰基胆碱钙盐(一般为四水合物)330g和300ml水，搅拌至溶清，滴加由无水碳酸钠106g和水配成的浓度为50％的碳酸钠溶液，以10ml/min的速度滴
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说 明 书
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加，滴毕，室温搅拌1小时，根据氯化钠的溶解度不同，通过盐析将反应体系中的氯化钠析出后过滤。
[0046] 滤液过磺酸型离子柱，用水洗脱多次至HPLC无产品。[0047] 减压蒸馏溶剂，浓缩至体积为300ml，加入(R)-手性缩水甘油66g，搅拌回流反应2-6个小时，HPLC显示无原料，减压蒸去水，在甲醇内重结晶，获得2g产品。(HPLC〉99.7％)
[0048] 实施例二、
[0049] 在反应釜中加入磷酰基胆碱钙盐(一般为四水合物)330g和200ml水，搅拌至溶清，滴加由碳酸钾138g和水配成的浓度为35％的碳酸钾溶液，以5ml/min的速度滴加，滴毕，室温搅拌0.5小时，过硅胶柱去除氯化钾等无机盐不溶物。[0050] 滤液过磺酸型离子柱，用甲醇洗脱多次至HPLC无产品，减压蒸至无馏出份。[0051] 加300ml的1，2-二甲氧基乙烷溶解上述物质，搅拌滴加(R)-手性缩水甘油66g，回流反应8个小时，HPLC显示无原料，减压蒸去水获得291g产品。(HPLC〉99.5％)[0052] 实施例三、
[0053] 在反应釜中加入磷酰基胆碱钙盐(一般为四水合物)330g和500ml水，搅拌至溶清，滴加由草酸钠133g和水配成的浓度为65％的草酸钠溶液，以2ml/min的速度滴加，滴毕，室温搅拌至不再有新的沉淀产生，根据氯化钠的溶解度不同，通过盐析将反应体系中的氯化钠析出后过滤。
[0054] 滤液过磺酸型离子柱，用1，2-二甲氧基乙烷洗脱多次至HPLC无产品。[0055] 浓缩至400ml，搅拌滴加(R)-手性缩水甘油66g，回流反应7个小时，HPLC显示无原料，减压蒸去水获得295g产品。(HPLC〉99.5％)[0056] 实施例四、
[0057] 在反应釜中加入磷酰基胆碱钙盐(一般为四水合物)330g和200ml水，搅拌至溶清，滴加由草酸钾140g和水配成的浓度为25％的草酸钾溶液，以10ml/min的速度滴加，滴毕，室温搅拌至不再有新的沉淀产生，过硅胶柱去除氯化钾等无机盐不溶物。[0058] 滤液过磺酸型离子柱，用甲醇洗脱多次至HPLC无产品，减压蒸馏至无馏出份，称重。
[0059] 用300ml的四氢呋喃溶解上述物质，以摩尔比1：1的比例搅拌滴加(R)-手性缩水甘油66g，回流反应8个小时，HPLC显示无原料，减压蒸去水获得278g产品。(HPLC〉99.5％)。
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