干细胞治疗皮肤创伤的研究

·综述·

干细胞治疗皮肤创伤的研究

肖春红

1

冉曦

2，3

冉新泽

3

【摘要】皮肤创伤愈合是一个复杂的生物学过程，其中慢性难愈性创伤和瘢痕形成目前尚缺乏

内源性的干细胞在创伤有效的治疗手段。干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞类型，

愈合中发挥着重要作用，移植的外源性干细胞也能明显促进创面愈合，因此干细胞在治疗皮肤创面愈

合中有着广阔的应用前景。本文就干细胞在治疗皮肤创伤中的相关机制及如何提高治疗效果等方面的研究进行简要综述，旨在为后续的研究及临床应用提供参考。

【关键词】干细胞；皮肤；伤口愈合Ｒesearchadvanceonstemcellsforcutaneouswoundhealing266071，China；

2

3

XiaoChunhong1，ＲanXi2，，

ＲanXinze3．1DepartmentofPsychology，QingdaoFirstSanatoriumofJinanMilitaryCommand，Qingdao

DepartmentofLaboratoryMedicine，XinqiaoHospital，ThirdMilitaryMedicalUniversity，

Chongqing400037，China；3InstituteofCombinedInjuryofPeople'sLiberationArmy，StateKeyLaboratoryofTrauma，BurnsandCombinedInjury，ThirdMilitaryMedicalUniversity，Chongqing400038，ChinaCorrespondingauthor：ＲanXinze，Email：ranxinze@163．com

【Abstract】Cutaneouswoundhealingisacomplexbiologicprocess．Tillnow，delayedhealingandscarringareoftenobservedandlackofeffectivetherapeuticstrategies．Bothendogenousandtransplantedstemcellswithself-renewingandmulti-differentiationpotentialhavearisenaspowerfultoolstoimproveskinwoundhealing．Thisreviewismainlyfocusonresentadvanceonmechanismofstemcellsincutaneouswoundhealingandstrategiestoimproveitsefficacy，aimtoserviceforfutureresearchandclinicalapplication．

【Keywords】Stemcells；

Skin；

Woundhealing

一、干细胞参与创伤愈合的过程

创伤愈合是机体在对创伤后作出的一个复杂而有序的

其主要包括三个相互交叉的阶段：炎症动态生理反应过程，期，增殖期和重塑期

［4］

皮肤是全身最大的器官，也是最易受到损伤的器官。皮

创伤等多种损伤类型，其中对于慢性肤损伤包括皮肤烧伤、

难愈性创伤和瘢痕形成这两大问题仍缺乏有效的治疗。在

大约有1%～2%的人在其人生过程中会遭受慢世界范围内，

，特别伴随着老龄化人口增长、糖尿病、肥胖

［2-3］

。在发这个数量还在增加以及血管疾病的发病率增高，性创伤的困扰

达国家每年投入慢性创伤的治疗费用大约占所有医疗费用

开支的2%。瘢痕的形成不仅影响美感，对大面积烧伤患者还会影响其液体平衡调节、影响关节功能等。随着人们对创面愈合过程的不断深入研究，在治疗上也涌现出多种新的治疗策略和方法如人工细胞外基质、生长因子、干细胞治疗等。干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞类型，由于它一方面能通过非对称保持干细胞数量，另一方面也能通过多向分化而发挥不同功能，因此干细胞在创面愈合中的作用也越来越受到关注。

［1］

。整个过程中涉及到创伤部位和周围

组织细胞的相互作用，其中内源性的干细胞是重要的参与

［5］［6］

者。这些干细胞包括毛囊干细胞、真皮鞘干细胞、真皮

［7］［8］间充质干细胞，还有骨髓间充质干细胞以及脂肪间充质

［9］

干细胞等，这些细胞分布在不同的细胞微环境中，主要包

，目前对于创伤后内源性的干细胞

表皮在创伤愈合过程中的作用还知之较少。既往研究发现，括表皮和真皮微环境

和毛囊无论在胚胎发育阶段或在成年后都是通过的干［5］

细胞群来维持，即毛囊的干细胞并不参与表皮的更新；但近来研究表明，创伤后毛囊膨大部位的干细胞会快速地移向表皮而产生短期增殖细胞来完成再上皮化。对毛囊周围的真皮鞘干细胞则主要负责正常和创伤后毛乳头的维持和再［6］

生。近期研究还揭示创伤后真皮组织中的间质干细胞被

［11］

激活并参与到肉芽组织的形成中，干细胞不仅作为组织修复再生的细胞来源，且在创伤愈合参与组织结构重建中起

［10］

DOI：10．3877/cma．j．issn．1673-9450．2016．05．009

基金项目：国家重点基础研究发展计划（“973”计划）（编号：2012CB518103）

作者单位：266071400037

青岛，济南军区青岛第一疗养院心理科1；

重庆，第三

重庆，第三军医大学新桥医院检验科2；400038

重要作用，其旁分泌和细胞与细胞外基质之间的相互作用在

［12］

创伤愈合过程中也扮演着重要角色。然而对其它组织来主要因源的自体干细胞在创面愈合作用的研究则比较困难，

缺乏成熟的细胞追踪方法。对脂肪来源的间充质干细胞，虽已有实验证明外源性应用脂肪来源的间充质干细胞可通过

军医大学全军复合伤研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室3

Email：ranxinze@163．com通讯作者：冉新泽，

·358·October2016，Vol11，No．5中华损伤与修复杂志（电子版）2016年第11卷第5期ChinJInjuryＲepairandWoundHealing（ElectronicEdition），

调节内皮细胞来促进创伤后的血管再生［9］

，但内源性的脂肪

间充质干细胞在皮肤稳态和创面愈合中的作用尚需深入系

统研究。目前对骨髓来源的间充质干细胞在创伤愈合中的作用尚存在争议，因为骨髓的位置远且细胞类型复杂［13］

。尽管如此，近来的不少研究都表明骨髓来源的间充质干细胞在促进皮肤创面愈合方面的贡献比CD45阳性的造血细胞和

纤维母细胞更大［14］

；并表明骨髓来源的间充质干细胞主要作用在炎症期后，这些细胞参与新生的真皮组织的形成，且

分泌I型和III型胶原［14］

。

尽管人们对创伤后原位干细胞的动员机制了解较少，但原位干细胞的动员

［15］

已被认为是移植的外源性干细胞低嵌

合率的重要原因［16］

。在啮齿类动物上，

笔者已经开展了一些机制研究，但要将这些研究结果应用到患者身上尚有很长

的路要走。因此，

在后续讨论间充质干细胞在创面愈合中的作用时，将主要讨论移植的外源性间充质干细胞在创面愈合的不同阶段的作用［17］

。

二、干细胞促进创面愈合的机制（一）重建皮肤的结构单元

目前对大面积创（烧）伤后应用自体皮肤替代物进行治

疗受到了自体细胞获得困难和生物材料缺乏的［18］

，因此不同组织来源的间充质干细胞已被用来替代自体真皮成

纤维细胞［19］

。最近一项应用免疫低下大鼠模型的研究表明，扁桃体来源的间充质干细胞结合基于胶原的真皮表皮分层结构的材料来治疗皮肤创伤时，能明显促进表皮的角化和

色素沉着，其效果较人的真皮成纤维细胞更好［19］。将同样

的细胞嵌入到去细胞的真皮组织中，

然后移植到激光损伤的创面也得到了类似的结果。由于缺乏详细的分离方法和体

外扩增潜能的研究，扁桃体来源的间充质干细胞的应用目前并不能像脂肪来源的间充质干细胞那样被人们广泛接受。体外实验证明，当给烧伤患者清创时，可分离其脂肪干细胞，然后将其诱导分化为表皮样细胞和脂肪细胞，它们分别重建烧伤患者的表皮和皮下层，然后用脂肪间充质干细胞代替真皮成纤维细胞重建其真皮层［20］

，虽然体外实验能重建皮肤的组织结构，但仍需体内试验进一步验证。既往研究表明，在应用皮肤替代物治疗创面愈合时，很少用干细胞重建皮肤的三维结构后再应用于创面，大部分都通过直接将干细胞注射到创缘

［14］，但最近研究表明不同组织来

源的干细胞包括间充质干细胞能表现出很强的毛囊重建效果［21］

。有文献报道，将嵌合脂肪间充质干细胞的细胞板结构移植到创面后能明显增强毛囊的生长，其机制可能是通过脂肪间充质干细胞和表皮细胞相互接触后高表达表皮生长因子所致。尽管如此，间充质干细胞促进毛囊生长的具体机制仍不清楚。此外，创伤后通过移植间充质干细胞，在新生的表皮中检测到间充质干细胞，表明其确实能转分化为表皮细胞；体外实验也证明间充质干细胞能够分化为表皮细胞

［22］

，但对于间充质干细胞向表皮细胞转分化的机制尚不完全清楚。研究

发现创伤后移植间充质干细胞，在新生的肉芽组织中有部分

移植的细胞具有血管周细胞表型，提示这些存在于血管周的间充质干细胞可能与周细胞有共同的起源

［23］

。

（二）旁分泌作用

间充质干细胞的旁分泌作用被认为是其促进创面愈合

的重要机制之一。骨髓来源的间充质干细胞和脂肪来源的

间充质干细胞的旁分泌物质都具有免疫抑制作用，能调节免疫细胞中各种炎症因子的分泌如白细胞介素（interleukin，IL）-6/IL-10、肿瘤坏死因子-α，也可调节树突状细胞的功能。骨髓间充质干细胞条件培养基可通过分泌巨噬细胞炎症蛋白-1α/β和促红细胞生成素来促进巨噬细胞的聚集

［24］

。同时，间充质干细胞的旁分泌作用还能促进表皮细胞的迁移和生长。既往研究表明，骨髓间充质干细胞、脂肪

间充质干细胞和脐带间充质干细胞［25］

均可分泌角质细胞生长因子、成纤维细胞生长因子2和表皮生长因子，这些生长因子能明显加快角质细胞在体内的迁移，从而促进创面的再上皮化。

除免疫调节和促再上皮化外，间充质干细胞的旁分泌还

能促进血管新生。小鼠骨髓间充质干细胞［24］

和人脂肪间充

质干细胞［26］

能分泌血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）来促进创面的血管新生。在人脂肪间

充质干细胞、骨髓间充质干细胞、真皮间充质干细胞和真皮乳头细胞的旁分泌物质中发现存在其他的调节血管再生的

物质包括血管生成素、

VEGF-A和瘦素。血管生成素和VEGF-A的分泌水平在不同组织来源的干细胞中表达未见明显差异，但真皮间充质干细胞和毛乳头细胞瘦素的表达量

明显高于其它间充质干细胞系。间充质干细胞促血管生成的特性在各种创伤模型如全层皮肤切除损伤、难愈性创伤等均得到证实。间充质干细胞的旁分泌作用还能在皮肤创伤愈合的重塑期发挥作用。人的脂肪间充质干细胞的外泌体能促进真皮成纤维细胞分泌Ⅰ型胶原［27］

从而促进创面收缩。应用小鼠全层皮肤损伤模型，人羊水来源的间充质干细胞的外泌体也能促进真皮成纤维细胞的胶原分泌而促进创面收缩，其主要通过转化生长因子β（transforminggrowthfactor-beta，TGF-β）/smad蛋白2途径发挥作用［28］。综上研究表明，不同组织来源的间充质干细胞均拥有强大的旁分泌作用，并能影响创面愈合各过程不同种类的细胞，调节它们

的激活、

迁移和增殖等特性。三、提细胞治疗潜能的策略

干细胞在治疗皮肤创伤中有着巨大的应用前景，但将干

细胞移植到创面局部后，局部的恶劣微环境对干细胞功能的发挥有着重大影响，如何提细胞的治疗效果将成为新的研究趋势。

（一）缺氧

人体大多数组织中的氧浓度均明显低于大气中氧浓度（20%～21%），其范围是高摄入组织可达14%，低的组织仅有1%或者更少，

比如骨髓组织［29］

。前期研究发现，创伤后创面局部处于严重的缺氧状态，原因主要是血管的破坏和局部细胞对氧气的消耗增加［30］

。但当应用干细胞到创面局部时，干细胞所处的是一种相对低氧的状态（缺氧）。因此研究缺氧和干细胞的功能状态的关系非常重要。已有研究显示，骨髓间充质干细胞所处正常生理环境中的氧浓度为1%～

3%［31］，人脂肪间充质干细胞能达到5%～9%［32］

。细胞对氧气浓度变化的反应主要通过缺氧诱导因子-1a介导，它是一个高度保守的蛋白，当氧浓度达到大气氧浓度时则会被降解，但它在缺氧条件下非常稳定，此时它能进入细胞核而调

October2016，Vol11，No．5中华损伤与修复杂志（电子版）2016年第11卷第5期ChinJInjuryＲepairandWoundHealing（ElectronicEdition），·359·

控靶基因的表达，其中包括促血管生成的和与创伤愈合相关

基因VEGF、血小板源性生长因子、TGF-β1、TGF-β3、基质细胞衍生因子1和碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblast

growthfactor，bFGF）［33］。尽管以前对干细胞在缺氧条件下的培养研究较少，但近来越来越多的研究表明间充质干细胞在缺氧状态下会表现出增强的增殖和克隆形成，更重要的是增强的旁分泌功能。

（二）缺氧和创面愈合

上述提到干细胞促进创面愈合主要通过其旁分泌而发挥作用，多项研究表明缺氧能明显影响干细胞的旁分泌功能。最新研究表明，在2%氧浓度的培养条件下，小鼠骨髓间

充质干细胞分泌的bFGF、

VEGF-A和IL-6/IL-8明显升高，此时对表皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和单核细胞的

增殖和迁移的促进作用也明显提高［34］

。在体内实验中，将缺氧培养的骨髓间充质干细胞的外泌体局部应用到全层皮肤损伤的小鼠中能明显促进创面愈合。与正常氧气条件下培养的间充质干细胞的外泌体治疗相比，缺氧条件下培养的

间充质干细胞的外泌体的促进细胞增殖、

血管新生和巨噬细胞募集的作用更为显著。Lee等［35］

研究报道，在低氧条件（2%）培养的脂肪间充质干细胞的外泌体中同样高表达

VEGF和bFGF，将其应用到小鼠创面后，其愈合速度较应用常氧条件下培养的细胞的外泌体更快。Frazier等［36］

在分析

缺氧（5%）培养的脂肪间充质干细胞的分泌组时发现，其主要倾向于一种抗纤维化、

促进再生的旁分泌状态。此外，低氧培养后的间充质干细胞的外泌体还能促进创面收缩。用伤口固定抑制收缩的小鼠创面模型显示

［37］

，应用缺氧和常

氧培养的羊水间充质干细胞的外泌体的创面愈合差异不明

显，表明缺氧培养的间充质干细胞的外泌体确实通过促进创面收缩而发挥促愈作用；同时检测发现，缺氧培养时羊水间充质干细胞的外泌体中VEGF和TGF-β1表达明显增高，能明显诱导体外真皮成纤维细胞的迁移，并结合抑制剂证明其促进成纤维细胞迁移主要是通过TGF-β/smad2和PI3K/AKT信号通路。这些结果均表明低氧培养条件下间充质干细胞中的外泌体主要通过增强成纤维细胞的聚集和迁移而促进创伤愈合。

（三）脂肪来源的基质血管细胞（stromalvascularfraction，SVF）

研究表明，脂肪间充质干细胞能明显促进皮肤创伤愈合，但它的应用却受到了多种因素的影响。SVF是一个异质性的细胞群体，其包括30%～40%的脂肪间充质干细胞，还有内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞、成纤维细胞、肥大细胞和脂肪前体细胞

［38］

。SVF特有的细胞组成被认为对脂肪间充

质干细胞功能的发挥有更好的促进作用，因此其在促进皮肤创面愈合中有着潜在的应用前景。目前还没有临床实验直接比较脂肪间充质干细胞和SVF在治疗皮肤创伤上的差异，故SVF的应用仍需要进一步的临床验证。

文献报道SVF不仅能有效促进胶原分泌［39］

，还具有很强的促血管新生的潜力［40］

。Klar等［40］

研究发现，

SVF中的间质和和血管内皮细胞比例与正常组织类似，当其结合三维

胶原或纤维时，SVF细胞就能很快重建微血管网，然后和宿主血管吻合，并进一步促进再上皮化。另一项研究发现，应

用SVF细胞治疗烧伤创面时，能明显增加VEGF表达且减轻

炎症反应［41］

。在治疗糖尿病创面模型时，SVF能通过增强表达VEGF和bFGF而促进创面愈合［42］

。目前对于SVF的应用已开展了多项临床实验用于治疗不同类型的疾病，结果

显示SVF的应用是安全的。

四、展望

以干细胞为主要治疗手段治疗皮肤创面愈合的新时代已经开启，从骨髓、脂肪、真皮和羊水来源的间充质干细胞的研究最多，它们主要通过定植到新生组织中进行定向分化和通过旁分泌作用来调节创伤愈合的细胞信号途径来发挥作用。但目前对于转分化的机制研究尚不明确。目前对其旁分泌效应的研究越来越热，

但在不同的创伤类型中如何对干细胞的旁分泌作用进行时空以达到最大的促愈效果仍

需进一步深入研究。此外，随着材料科学的兴起，通过不同的材料来调节干细胞所处创面微环境来提细胞的定植率和旁分泌作用，前景十分看好。

参

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（本文编辑：甘丽）

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