脂肪

褐色脂肪组织：褐色脂肪是哺乳动物体内特有的产热组织，接受丰富的交感神经支配。当机体处于饥饿或低温状态时，交感神经兴奋，去甲肾上腺素释放增多，与褐色脂肪细胞壁

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上的受体结合后促进脂肪氧化分解，为机体提供能量。Maryam等通过褐色脂肪中注射伪狂犬病毒标记第一次确定了其中枢交感神经传出相关核团。

相关研究表明在脑桥和延髓之间横断之后，能够明显增加褐色脂肪产热，升高体温，这

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表明在脑桥和延髓之间有一个抑制性下行通路调节褐色脂肪产热。延髓头端腹外侧和中缝苍白核是较早观察到标记神经元的核团，尽管二者都受γ-氨基丁酸神经元调节，但是二者功能有所区别，中缝苍白核局部注射γ-氨基丁酸A受体拮抗剂，可以明显增加褐色脂肪的交感神经活性及温度，因此中缝苍白核为褐色脂肪交感运动前神经关键部位，主要调节脂肪细

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胞的代谢和褐色脂肪细胞的热生成；而延髓头端腹外侧表现为心血管系统的改变，其分布舒血管神经元，主要支配心血管交感神经系统，因此调节褐色脂肪交感活性的神经网络

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和其他内脏交感神经网络是相对的。

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解剖学证据表明，在视前区、下丘脑背内侧和延髓中缝核群之间存在直接神经投射。

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Nakamura等通过实验证明视前区、下丘脑背内侧及中缝苍白核参与褐色脂肪产热的中枢传出通道，并推测在正常情况下，视前区及下丘脑背内侧分别对下游神经核团具有紧张性抑制的作用，并受γ-氨基丁酸神经调节。寒冷环境或注射γ-氨基丁酸神经阻断剂可以使视前区的紧张性抑制解除，去抑制的下丘脑背内侧神经元激活中缝区域的褐色脂肪交感运动前神经元，将信号传递到中间外侧柱—交感节前神经元所聚集部位，从而控制着褐色脂肪的温度调节和代谢。

下丘脑摄食相关核团（如室旁核，腹内侧核，腹外侧区）也观察到标记神经元，但其在脂肪组织通路中的具体作用由于这些核团之间复杂的关系，目前还不清楚。

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褐色脂肪的副交感神经支配一直缺乏相关的证据支持。Bryant等曾通过测量肩胛间褐色脂肪中乙酰胆碱水平和乙酰胆碱酯酶活性验证褐色脂肪是否存在胆碱能神经支配，得出了

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否定的结论。Antonio等通过免疫组织化学荧光染色及共聚焦显微镜观察的方法发现，纵隔褐色脂肪是惟一有胆碱能神经的部位，但同时也发现去甲肾上腺能神经的存在。Antonio[10]

等虽然在纵隔褐色脂肪发现乙酰胆碱的存在，由于少量交感神经节后也存在胆碱能神经，因此也无法排除纵隔褐色脂肪胆碱能神经元是否来源于交感链。伪狂犬病毒是交感神经系统

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特异性嗜神经示踪剂，并且只通过突触传递，因此可以先通过交感神经切除后注射伪狂犬病毒（因为交感神经支配占优势，其效应很可能掩盖了副交感的作用，可以通过交感神经切除排除其干扰），观察在迷走背核是否含有感染神经元来鉴别，以更进一步验证褐色脂肪是否存在副交感神经支配。

白色脂肪组织：白色脂肪组织是否为交感神经系统所支配已经争论了100多年。近年来，

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随着研究的深入，交感神经支配白色脂肪组织得到多种证据的支持，Bamshad等在白色脂肪做了相同的实验，发现二者的交感神经传出中枢标记核团相似，主要是在不同的核团

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存在标记量和标记时间的差异。Bartness等提出交感神经可能主要是调节白色脂肪组织的脂肪动员，因为电刺激下丘脑特定区域能增加血液游离脂肪酸的浓度。不仅在啮齿类动物中

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如此，在人类中亦然。Bowers等随后在他们的实验中也证明了这个观点，交感神经不但能调节白色脂肪组织的脂肪动员，白色脂肪组织去神经后脂肪体积明显增大，脂肪细胞数量明显增多，说明交感神经同时还能抑制脂肪细胞的增值，但是其增值机制目前还不清楚。

几乎所有的内脏组织器官均接受交感和副交感神经双重支配（汗腺除外，一般认为汗腺只接受交感神经支配），因此有学者提出白色脂肪组织可能同其他器官一样接受自主神经双

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重支配，但都还停留在推测阶段。直到Kreier等的工作才第一次为副交感神经支配白色脂肪组织提供相关的神经解剖学证据，并指出副交感神经的生理学效应为调节机体的合成

代谢。

白色脂肪组织是脂肪动员的主要场所，综上提示交感神经可能在白色脂肪组织能量消耗的分解代谢中占优势，而副交感神经在能量储存的合成代谢中占优势，即在机体需要能量时（如饥饿，低温，寒冷等），交感神经兴奋，机体脂肪动员增加，脂肪储存库中的三酰甘油氧化分解，为机体提供能量；而在机体能量过剩时（如饱食），则副交感神经兴奋，把多余的能量转换成三酰甘油，储存在脂肪细胞中。因此推测中枢神经系统很可能是通过交感和副交感神经之间的平衡调节白色脂肪组织的脂肪动员，从而调节机体的能量代谢。

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但是Kreier等的工作引起了很大的争议。其主要原因是在白色脂肪组织中未发现任何副交感神经节后递质的免疫反应性（包括乙酰胆碱，血管活性肽，一氧化氮合酶），缺乏

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有力的神经组织化学证据，因此以上推论能否成立还需要更进一步的研究。

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还有学者提出白色脂肪组织可能存在感觉神经支配，如Fishman等将神经解剖示踪子植入背侧皮下脂肪和腹股沟脂肪后在大鼠背根神经节发现荧光细胞。其他暗示其可能存在感觉神经支配证据在于脂肪组织神经末梢发现了几种感觉神经末梢特征性神经肽，如

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Giordano等研究发现白色脂肪神经末梢对P物质和降钙素基因相关肽存在免疫反应性。

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另外，感觉神经支配在白色脂肪中的功能并不明确。Shi等通过手术去神经提示白色脂肪组织可能存在感觉神经支配，并能增加白色脂肪细胞的数量，但是通过手术去神经的方法，分离了白色脂肪组织交感神经的同时也分离了感觉神经，二者的效应很难区分。随后，Foster[25]

等的大鼠体内实验证明白色脂肪组织的增殖是通过交感神经支配实现的，澄清了感觉神经支配能调节白色脂肪细胞增值的观点。因此，白色脂肪组织可能也存在感觉神经支配，但其功能尚不清楚。

综上所述，褐色脂肪和白色脂肪组织均受交感神经支配，并且二者的交感神经传出中枢标记核团相似，因此推测二者具有共同的中枢传出通路。如在寒冷，低温等机体需要增加能量消耗的情况下，二者交感神经同时兴奋，褐色脂肪产热增加，而白色脂肪组织脂肪动员增强，为褐色脂肪产热提供燃料。延髓头端腹外侧核也可以看到标记的神经元，说明它也在脂肪组织中枢传出通路内，但其主要和心血管系统相关，即这些核团具有相对功能特异性，这也可以解释为什么在寒冷环境下褐色脂肪交感神经兴奋的同时伴有心率及全身代谢率的改变。但是二者的副交感神经支配，及白色脂肪组织的感觉神经支配还缺乏足够的证据，还需做进一步的研究。

4.2 脂肪组织的神经体液途径 肥胖是机体能量摄入和能量消耗失衡的结果，多余的

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能量以脂质的形式储存在脂肪组织中。能量摄入由中枢神经食欲调节，能量消耗主要通过肝脏，肌肉，褐色脂肪的β氧化及白色脂肪组织的脂质分解实现。脂肪组织储存能量的同时，对于机体能量平衡也存在负反馈调节。在正常情况下，机体的能量处于平衡状态，即体脂含量稳定于一定水平：循环系统中存在体脂信号，当体脂含量发生改变时，体脂信号传脑中枢，中枢接到信号后做出相应的调整，对机体能量平衡采取相应的适应性措施。

神经体液因子有很多种，包括激素（胰岛素，瘦素）、细胞因子、营养素、脑肠肽等。

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而真正符合体脂信号标准的因子只有瘦素和胰岛素两个。弓状核是瘦素和胰岛素通过血脑屏障后作用的第一级神经元，弓状核内同时表达两类神经元：NPY/AgRP神经元和POMC/CART

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神经元。NPY/AgRP能促进食欲，而POMC/CART能抑制食欲，当体内脂肪储存减少时，胰岛素和瘦素水平就会下降，激活NPY/AgRP神经元同时抑制POMC/CART，使体重相应增加，反之则体重减少。而腹内侧核，外侧区，室旁核等是其作用的第二级神经元。

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营养素和胃肠道神经元释放的脑肠肽等相关信号可以分为两种，一种如Ghrelin和PYY3-36可以通过弓状核NPY/AgRP神经元调节摄食和机体能量平衡，另外一种如营养素、缩

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胆囊素可以通过迷走神经传入孤束核调节摄食的起止，而瘦素对于后者具有干预作用。瘦

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素受体存在于多种和摄食相关的脑区，其中包括孤束核。实验证明，在孤束核中直接注射

瘦素能减少摄食量，因此提示，瘦素进入大脑控制摄食的神经通路的同时，可以和孤束核内的瘦素受体结合，提高孤束核对CCK等相关信号的饱感反应性，从而抑制摄食。

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神经肽是机体重要的中枢促食欲肽，过去一直认为神经肽只存在于中枢，Kos等最新研究发现，人类脂肪组织能分泌神经肽，并在高胰岛素血症的情况下可能增加脂肪细胞的体积。这一结果为代谢综合征及2型糖尿病伴随肥胖的机制研究提供了一个新的思路及方向。另外他们还发现，胰岛素能够刺激神经肽分泌，神经肽能调节性减少瘦素分泌。因此，神经肽不再仅仅是瘦素及胰岛素的下游调节信号。作为神经递质，神经肽不但能通过神经支配影响外周组织，而且能通过脂肪组织自分泌及旁分泌直接和间接作用于脂肪细胞，对于体质量具有中枢及外周双重调节机制。

4.3 两种途径之间的关系 如上文所述，脂肪组织可以通过自主神经和神经体液两种途径调节机体的能量代谢，但是二者的作用并非相互，而是相互联系，构成一个整体的调节网络。脑肠肽，营养素等能通过迷走神经调节能量消耗和控制摄食的起止；另外也有多项实验证明，瘦素能增加血浆中儿茶酚胺的浓度，增加机体交感神经的活性，并且这种作用具有

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组织特异性。如分别在激动动脉压力感受器和低温状态下，瘦素对肾脏和褐色脂肪的交感神经活性作用有所差异，肾脏交感神经活性和循环系统功能相关，而褐色脂肪只是跟代谢及

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产热密切相关。Rooks等报道瘦素能增加褐色脂肪交感神经活性，但是对白色脂肪的交感神经的活性没有影响，因为白色脂肪交感去神经后不影响外周瘦素给药的减脂作用。

前阿黑皮素原神经元表达于弓状核和孤束核，并且受瘦素，胰岛素，促肾上腺皮质激素释放激素等多种因子调节。有学者报道黑皮质素系统能增加交感神经的活性，并且前阿黑皮

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素原神经元是瘦素的下游信号之一，因此有人提出假设：瘦素这种交感神经活性是通过黑

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皮质素受体实现的，同时又有学者报道瘦素能通过激活黑皮质素受体增加肾脏交感神经的

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活性，但是瘦素针对褐色脂肪产热的交感神经活性和黑皮质系统是相互的，这些报道结论相互矛盾。

促肾上腺皮质激素释放激素是下丘脑抑制食欲分子之一，产生饱感和瘦素信号传递密切相关。室旁核注射促肾上腺皮质激素释放激素受体拮抗剂能抑制瘦素和MT-Ⅱ（黑皮质激素受体激动剂）的效应，即室旁核中的促肾上腺皮质激素释放激素是瘦素和黑皮质激素的下游

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调节信号。但是促肾上腺皮质激素释放激素抑制食欲的作用在黑素皮质素4受体缺陷小

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鼠中并不受影响，也就是说黑素皮质素4受体表现为瘦素作用性。

瘦素能减少黑素皮质素4受体缺陷小鼠的摄食量，而黑素皮质素3受体缺陷小鼠对瘦素减食欲作用没反应，提示瘦素减少食欲的作用主要依赖于黑素皮质素3受体而非黑素皮质素

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4受体。黑皮质素受体中，黑素皮质素3受体为瘦素依赖性， 而黑素皮质素4受体和瘦

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素相互。因此可以得出推论：瘦素通过黑皮质素系统激活交感神经系统，并且具有组织特异性，而其组织特异性基础为黑皮质素受体，即瘦素-褐色脂肪交感神经活性通过黑素皮质素3受体调节机体代谢和产热，而瘦素-肾脏交感活性通过黑素皮质素4受体调节循环系统相关功能，这也可以解释瘦素、交感神经和黑皮质素系统之间所呈现的复杂关系。

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