循环lncrna作为肿瘤生物学标志物的应用研究

•综述•循环LncRNA作为肿瘤生物学标志物的应用研究

杜园园　李 鹏　宋凌燕　郭旭霞

【摘要】　长链非编码RNA（LncRNA）是一组转录本大于200 nt的非编码RNA，参与细胞多个生物学进程，且与各类肿瘤的发生和进展相关联。近年来，肿瘤患者体液中循环LncRNA检测已被证实为有效的诊断肿瘤的方法，且因LncRNA的检测具有非侵入性、创伤小、患者耐受好等特点，优于对传统肿瘤标志物的检测，使LncRNA有望成为肿瘤诊断及预后的新型良好生物学标志物，在临床实践中具有很好的应用前景。本文主要通过对肿瘤患者体液中确定的循环LncRNA表达谱进行分析和总结，综述循环LncRNA作为肿瘤诊断及预后生物学标志物的应用价值。

【关键词】　长链非编码RNA；　肿瘤；　标志物

Long noncoding RNA as biomarkers for tumors　Du Yuanyuan, Li Peng, Song Lingyan, Guo Xuxia. Department of Clinical Laboratory, Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College, Changzhi 046000, China

Corresponding author: Du Yuanyuan, Email: dyiiann@163.com

【Abstract】　Long noncoding RNAs (LncRNAs) are a group of noncoding RNA molecules about 200 nt in length, which are involved in the regulation of various cell processes and associated with the development and progression of various cancer types. In recent years, detection of cancer-associated LncRNAs in body fluids of cancer patients has proven as an especially valuable method to effectively diagnose cancer. Compared to conventional tests, LncRNAs have great potential for routine usage in clinical practice due to their relative noninvasiveness. This review focuses on summarizing the perspectives of LncRNA as biomarkers in cancer, based on evaluating their expression profiles in body fluids of cancer patients.

【Key words】　Long non-coding RNA;　Tumor;　Biomarkers

蛋白编码基因，但其组织特异性远高于蛋白编码基因［3］，这使其作为一种具有高度特异性诊断作用的生物学标志物具有潜在的优势。

LncRNA 的异常表达不仅存在于组织、细胞中，亦存在于各种体液中，包括血液、尿液、唾液和胃液［4］。Ren等［5］发现经过反复冻溶，即使有核糖核酸酶的存在，循环血浆中LncRNA也保持稳定存在。并且，比较肝素和EDTA抗凝血浆中LncRNA水平，发现EDTA抗凝血浆中LncRNA能够稳定存在，而肝素抗凝血浆中LncRNA水平显著下降。可以考虑采用EDTA或无抗凝剂的真空管抽血，建议未加工的 EDTA抗凝血应放于4℃冰箱中保存。

循环LncRNA分泌入血液并稳定存在的机制尚未完全阐明，分析已有的研究发现，LncRNA可以将其自身包裹到一种特异性膜囊泡中，以外泌体和微泡等形式分泌和转运到细胞外环境发挥生物学功能。Dong等［6］检测了血液中外泌体、凋亡小体和微泡中的RNA含量，发现血液中的

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2019.03.011

基金项目：长治医学院科技启动基金项目（普及项目）（QDZ201653）作者单位：046000　山西长治，长治医学院附属和平医院检验科通信作者：杜园园，Email：dyiiann@163.com

近年来，长链非编码RNA（long non-coding RNA，LncRNA）的功能逐渐被人们发现和认识。LncRNA具有独特的生物学功能，在表观遗传水平、转录水平及转录后水平发挥重要作用，并广泛参与多种疾病的病理生理进程［1］。研究证实，LncRNA与人类肿瘤发生和发展密切相关。LncRNA的异常表达与肿瘤生物学行为之间的关系已经成为当前肿瘤研究重点和热点领域，因其可以稳定存在于血液及其他各种体液中，较传统的分子标志物具有更高的稳定性和特异性，有望成为肿瘤诊断及预后的新型生物学标志物［2］。本文主要对肿瘤患者体液中所确定的循环LncRNA表达谱进行评估，综述LncRNA在肿瘤中作为生物学标记物的临床价值。

一、循环LncRNA

LncRNA在体内多种组织中均有表达，表达量远低于

LncRNA主要分布在外泌体之中；而从正常人外周血提取出的外泌体中，LncRNA占总RNA的3.36%。研究表明，外泌体可以更好地保护血浆中存在的LncRNA抵抗核糖核

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酸酶的降解，同时提示在病理生理状态下细胞可选择性地将LncRNA装载入外泌体中，具有很高的特异性［7］。

循环LncRNA检测可用于肿瘤患者的早期诊断、预后，以及评估手术后肿瘤转移和复发的风险，并可评估手术成功率，是肿瘤早期诊治的理想分子标志物。与传统的蛋白分子标志物项目相比，循环LncRNA具有较高的稳定性和特异性，并因其检测简易、取材方便、微创等特点，在临床实践中具有很好的应用前景。

二、循环LncRNA的检测

基因芯片和新一代测序技术为整个人类基因组的转录本建立了丰富的档案，基于这些技术，对于LncRNA的研究得到了迅速发展。为了将循环LncRNA检测应用于临床实践，使用准确快速的LncRNA测定方法至关重要［8］。

循环LncRNA常用检测方法有微阵列芯片、LncRNA测序、Northern印记杂交和实时定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）等。

LncRNA微阵列芯片可以平行大量全面地分析样本，具有高通量、高度自动化、规模化及微型化的特性，但检测范围和特异性较低，仅用于检测已经存在于数据库中的LncRNA， 成本费用较高，同时生成的数据非常庞大、复杂，后续需要进行大量的数据分析来提高检验的准确性。

LncRNA测序是近年来发展较快的一种方法，用于鉴定已知的LncRNA或发现未知的LncRNA，可以高效地获取LncRNA序列，突破LncRNA微阵列芯片检测技术使用范围的。但是，LncRNA测序成本昂贵，并且需要较大量及较高纯度的RNA，数据分析复杂，需要专业的技术人员及相关设备进行操作，使得LncRNA测序目前的应用仅限于科研领域。

Northern印记杂交作为LncRNA检测的金标准之一，具有高敏感性、高特异性等特点，不仅可以用于检测LncRNA在血液样本中的表达水平，还可结合使用RNAmarker检测LncRNA的分子大小，对于排除其他小分子RNA的污染有重要意义。Northern 印记杂交的缺点是对RNA浓度要求较高，对操作程序要求严格，耗时，通量较低，且存在放射性污染的可能。

实时定量PCR是LncRNA的一种常用检测方法，具有高通量、高敏感性等特点，价格相对便宜，易于操作，同时也是验证芯片技术等准确性的金标准。但是，此方法提取的是样本中的总RNA，因肿瘤组织还存在正常细胞，故提取总RNA可能造成携带污染而使检测浓度低于下限，对结果产生一定的影响。

运用不同的检测方法得出的结果可比性可能不高，因为样本的处理方式、RNA提取等尚未标准化，可能存在偏倚。此外，由于循环体液中LncRNA的含量比较低，对相应的检测技术敏感性也提出了较高的要求。LncRNA分泌的机制尚未完全明确，循环LncRNA的水平可能会受到其

他伴随疾病或者其他因素的影响。

三、循环LncRNA作为肿瘤生物学标志物

目前临床上常用的肿瘤标志物多为蛋白分子，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白、前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）、糖原抗原（CA199，CA72-4等），但大多特异性和敏感性不高，不宜作为肿瘤早期诊断及疗效预测的特异性指标。LncRNA的异常表达与各种肿瘤疾病的发展密切相关，有些循环LncRNA已被证明可以有效地用于临床诊断和预后，可作为良好的肿瘤生物学标志物。单个或组合的循环LncRNA已经表现出与常规肿瘤标志物相当甚至更高的诊断性能。

1. 肝癌：肝癌高表达转录本（highly up-regulated in liver cancer，HULC），不仅可以在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者组织中特异性表达，也可以在外周血中检测到。Xie等［9］发现，与对照组相比，在Edmondson 病理分级较高或乙型肝炎病毒阳性的HCC患者血浆中HULC有更高的检出率，差异具有统计学意义（P＜0.01）。之后的研究显示出HULC和LINC00152在HCC患者血清样本中的表达差异具有统计学意义（P＜0.001），受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的曲线下面积（area under the curve，AUC）值分别为0.75和0.85，二者联合诊断后ROC曲线的AUC达0.87，准确率为81.9%。

Tang等［10］研究发现，3种LncRNA （RP11-160H22.5、XLOC_014172、LOC 149086）在HCC患者外周血中均较正常人表达上调，可共同作为联合诊断HCC的可靠标记物，敏感度和特异度可分别达到82%和73%，合并的ROC曲线AUC高达0.6。

两种LncRNA （XLOC_014172、LOC149086）联合检 测对肿瘤转移具有良好的预测价值，敏感度91%，特异度90%，联合LncRNA的ROC曲线AUC为0.675。另一项研究发现，LncRNA-af085935不仅能分辨出表现健康的HCC患者，还能区分乙型肝炎病毒感染者中的HCC患者，ROC曲线AUC分别为0.96和0.86，可作为HCC诊断的潜在生物标志物。以上结果表明，多种循环LncRNA均具有成为HCC新型标志物的潜力，而且多种肿瘤相关LncRNA联合检测后可大大提高标志物的诊断价值，将得到广泛应用。

2. 胃癌：Zhou等［11］研究发现胃癌患者血浆中LncRNA H19的表达水平明显高于健康对照组，而当胃癌患者接受手术治疗后，其表达水平明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.001），认为血浆LncRNA H19是胃癌检测的一个重要生物学标志物（敏感度82.9%，特异度72.9%，ROC曲线AUC为0.838）。此外，研究还显示LncRNA H19对于早期阶段胃癌的筛查具有更好的诊断价值（敏感度85.5%，特异性度80.1%，ROC曲线AUC为0.877）。

Li等［12］发现胃癌患者血液和外泌体中LINC00152

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的表达水平均显著升高，研究者对二者进行分析比对，显示二者的表达水平差异无统计学意义，提示血液中LINC00152受外泌体保护，稳定存在于血液中（敏感度48.1%，特异度85.2%，ROC曲线AUC为0.675），优于CEA和CA199（敏感度分别为30%和40%），这使得血液中的LINC00152有望成为胃癌诊断的新型血液标志物。研究结果还显示LINC00152与肿瘤的大小、数量、转移及胃癌的分期相关（P=0.042），且在胃癌患者的胃液中检测到LINC00152与正常对照组比较在表达上差异有统计学意义（P=0.002）［13］。

Zhang等［14］评估了胃癌患者血液中5种LncRNA（TINCR、CCAT2、AOC4P、BANCR、LINC00857）的诊断性能，采用logistic回归方法建立LncRNA的指数，发现321名参试者术后14 d该综合指数显著下降（P=0.016），表明其具有动态监测肿瘤的能力。此外，这些LncRNA具有区分胃癌患者和健康个体的能力（ROC曲线AUC为0.91），并可有效预测胃癌的不同发展阶段，与肿瘤的大小（P=0.036）、侵袭深度（P=0.025）、淋巴转移（P=0.012）和肿瘤分期（P=0.003）密切相关。

一项研究中显示可将外周血中3种LncRNA（CUDR、LSINVT-5、PTENP1）共同作为胃癌早期诊断的联合分子标记物，其敏感度和特异度分别为77.8%和97%，ROC曲线AUC高达0.92，明显优于CEA和CA199［15］。

在胃癌的诊断当中，多种循环LncRNA已展现出应用价值，并且多指标联合诊断可以发挥更大的功效，这为未来创新胃癌诊断方式提供了新的思路。

3. 肺癌：循环LncRNA转移相关肺腺癌转录因子 1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1)是一个高度保守的核非编码RNA，可在血液中检测到，能够成为预测肺癌发展和转移的标志之一。在基因水平上，MALAT1可促进肿瘤生长，并与肿瘤细胞运动、增殖、信号传导、免疫调节具有相关性。一项纳入研究792名癌症患者的meta分析［16］提示，MALAT1过表达与肿瘤患者的总体生存率较差有关，合并危险比为1.94，相应的95%置信区间为1.59~2.38。

Guo等［17］通过实时定量PCR检测肺癌患者和转移癌患者中35例组织、105例血液标本的MALAT1表达，并与65例健康对照者比较。研究显示肺癌患者血液样品中MALAT1的表达下调，在转移性肺癌患者的全血中的表达明显高于非转移患者；而与淋巴结或胸膜转移的患者比较，伴有骨转移或脑转移患者全血中MALAT1的表达更高。这些结果表明MALAT1作为筛查肺癌患者的血液生物学标志物，可能代表了宿主对肺癌的反应，并且可以促进肿瘤的转移。

另一项研究指出，MALAT1在非小细胞肺癌患者外周血中的表达水平显著高于健康人群，检测敏感度为56%，

特异度为96%，ROC曲线AUC为0.79，但因其敏感度相对较低，MALAT1因此不被认为是诊断肺癌的标志物，但可被用作补充指标［18］。此外，一项Kaplan-Meier数据分析表明，LncRNA MALAT1可作为I期非小细胞肺癌患者存活的有效预后参数。循环系统中发现的差异表达 LncRNA与肺癌患者的各种病理因素相关，有望作为肺癌诊断、预后及预测转移的新型生物标志物。

4. 前列腺癌：前列腺癌是世界上第二大常见肿瘤疾病，目前早期诊断主要依靠血液中PSA检测；但PSA特异性不高，也可在良性前列腺增生及前列腺炎时表现为升高。前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen 3，PCA3）作为首个用于临床辅助检查诊断的LncRNA，已被美国食品药品管理局批准为前列腺癌的尿液标志物［19］，并已有商品化的试剂盒检测男性患者尿液中的PCA3水平用于筛查前列腺癌。与广泛使用的PSA血液检测相比，PCA3在诊断前列腺癌方面具有更好的敏感性和特异性。

几项荟萃分析研究也确定了尿液样本中的PCA3对前列腺癌的诊断价值，其敏感度为62％，特异度为75％，ROC曲线AUC为0.75［20］，而相对应的血清PCA特异度要显著低于尿液中的值。此外，研究人员将检测到的尿液中PCA3和PSA mRNA的比值记录为PCA3评分，发现PCA3评分与前列腺肿瘤体积显著相关（r=0.38，P＜0.01），提示尿液PCA3是肿瘤的良好监测指标。

除PCA3之外，LncRNA MALAT1也引起人们的重视。LncRNA MALAT1不但在肺癌患者组织及血液中表达，也可在前列腺癌患者的血液和尿液中检测到，其敏感度和特异度

分别为58.6%和84.8%，ROC曲线AUC为0.836。Wang等［21］

利用MALAT1分数［MALAT1分数=2Ct（PSA）-Ct（MALAT1）× 1000］来判断尿液MALAT1的价值，结果发现在前列腺穿刺阳性的患者中MALAT1分数显著高于穿刺阴性患者。同时ROC曲线结果也显示LncRNA MALAT1有着比PSA更高的AUC值。

以上数据说明LncRNA MALAT1有望成为新型的前列腺癌早期诊断生物学标志物。应用MALAT1分数，可以使30.2%~46.5%的血PSA 4~10 μg/L患者避免不必要的活组织检查，有助于预测前列腺活检结果，减少对患者的过度诊断或治疗。

5. 食管癌：有研究显示，从食管鳞状细胞癌患者的血浆中发现3种LncRNA（POU3F3、HNF1A-AS1、SPRY4-IT1）的水平明显上调，其中POU3F3显示出最为可靠的检测食管鳞状细胞癌的潜力。Tong等［22］在食管鳞状细胞癌患者组织和血浆中检测到POU3F3的表达水平显著高于正常对照人群，显示血浆POU3F3良好的诊断性能（敏感度为72.8%，特异度为.4%，ROC曲线AUC值为0.842）。此外，使用血浆POU3F3和血清鳞状细胞癌抗原联合检测更为有效（敏感度为85.7%，特异度为81.4%，ROC曲线

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AUC为0.926），有利于80.8%的食管癌患者早期发现及诊断。以上数据提示POU3F3可能成为诊断食管鳞状细胞癌的一个新型生物学指标。

6. 膀胱癌：尿路上皮癌胚抗原1（urothelial carcinoma antigen 1，UCA1）是一种LncRNA，与正常组织相比， UCA1在膀胱癌患者的组织、尿液及血液样本中水平升高。UCA1因其高特异性，可作为区分膀胱癌与泌尿系统其他相关疾病的生物学指标（敏感度为80.9%，特异度为91.8%，ROC曲线AUC为0.882），提示该LncRNA可能成为潜在的膀胱癌生物标志物或治疗靶点［23］。研究结果还显示UCA1表达水平与肿瘤临床分期及恶性程度相关，高侵袭性分期阶段（T2~4）癌症患者的UCA1表达水平明显高于非侵入性阶段（T1），差异具有统计学意义（P=0.045），且在晚期化疗膀胱癌患者的血液中水平升高，提示UCA1不仅可作为膀胱癌无创诊断和预后判断的工具，也可用来预测和监测膀胱癌化疗效果。上述临床数据表明，循环UCA1是一种很有前途的膀胱癌诊断和疗效监测的生物学标志物。

7. 其他：研究表明，LncRNA HOTAIR在血液中的高表达与结肠直肠癌患者病死率有很高的关联，其表达水平也可预测患者的生存时间，敏感度为67.0%，特异度为92.5%，ROC曲线AUC为0.87，显示HOTAIR可作为血液样品中结肠直肠癌的有效阴性预测指标［24］。另外，HOTAIR在口腔鳞状细胞癌患者的唾液样品中可出现高表达［25］。

Wang等

［26］

发现，联合检测血清外泌体中的miR-21

和HOTAIR是对喉鳞状上皮癌诊断和临床分级的良好指标，其敏感度为94.2%，特异度为73.5%，ROC曲线AUC为0.876，优于单独检测。

Xu等

［27］

研究发现LncRNA RP11-445H22.4可在乳

腺癌组织中高表达，也可在血清样品中检测到，敏感度为92%，特异度为74%，明显优于常规肿瘤血清标志物（甲胎蛋白、CEA、CA125等），表明LncRNA RP11-445H22.4有望成为新型乳腺癌诊断指标。

四、小结及展望

随着体液活检及无创检测的发展，在精准医疗的大背景下，利用非侵入性方式获得体液中LncRNA有助于对疾病精确诊断并制定个体化预防治疗方案；同时，与疾病活组织检查相比，循环LncRNA检测具有可行性强、危险性小、患者痛苦小等优势。与传统肿瘤标志物相比，LncRNA同样具有高特异性及高敏感性等特点，使其有望成为肿瘤诊断及预后的新型生物学指标。

然而，目前许多LncRNA的研究仍停留在表达水平层面，且样本例数不够多，对其机制的研究不够深入，尚不能直接在临床实践中应用。LncRNA检测技术和方法，包括样品制备、提取方法、内参选择等尚有待拓展和提升。

循环LncRNA的水平可能受其他伴随疾病变化或其他因素的影响，而当前对LncRNA分泌的机制尚未完全了解，对各种与肿瘤相关的敏感性和特异性强的LncRNA也在不断探索中，因此需要建立更大的队列和统一的参照标准。仅单个循环LncRNA检测的敏感度和特异度往往相对较低，联合检测其他指标可提高诊断价值。总之，随着研究的不断深入，循环LncRNA在肿瘤的早期诊断、预后及临床决策指导中，必将发挥出更为重要的作用。

参　考　文　献

1

Xiao B, Zhang W, Chen L, et al. Analysis of the miRNA-mRNA-lncRNA network in human estrogen receptor-positive and estrogen receptor-negative breast cancer based on TCGA data [J]. Gene, 2018, 658: 28-35. 2

Spizzo R, Almeida MI, Colombatti A, et al. Long non-coding RNAs and cancer: a new frontier of translational research? [J]. Oncogene, 2012, 31(43): 4577-4587. 3 Pan X, Zhang G, Gao C. LncRNA PVT1: a novel therapeutic target for cancers [J].Clin Lab, 2018, (5): 655-662.

4 Sartori DA, Chan DW. Biomarkers in prostate cancer: what′s new? [J]. Curr Opin Oncol, 2014, 26(3): 259-2.

5

Ren S, Wang F, Shen J, et al. Long non-coding RNA metastasis associated in lung adenocarcinoma transcript 1 derived miniRNA as a novel plasma-based biomarker for diagnosing prostate cancer [J]. Eur J Cancer, 2013, 49(13): 2949-2959.6

Dong L, Lin W, Qi P, et al. Circulating long RNAs in serum extracellular vesicles: their characterization and potential application as biomarkers for diagnosis of colorectal cancer [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2016, 25(7): 1158-1166.7

Gezer U, özgür E, Cetinkaya M, et al. Long non-coding RNAs with low expression levels in cells are enriched in secreted exosomes [J]. Cell Biol Int, 2014, 38(9): 1076-1079.8 Qi P, Zhou XY, Du X. Circulating long non-coding RNAs in cancer: current status and future perspectives [J]. Mol Cancer, 2016, 15(1): 39. 9

Xie H, Ma H, Zhou D.Plasma HULC as a promising novel biomarker for the detection of hepatocellular carcinoma [J]. Biomed Res Int, 2013, 2013: 136106. 10

Tang J, Jiang R, Deng L, et al. Circulation long non-coding RNAs act as biomarkers for predicting tumorigenesis and metastasis in hepatocellular carcinoma [J]. Oncotarget, 2015, 6(6): 4505-4515. 11

Zhou X, Yin C, Dang Y, et al. Identification of the long non-coding RNA H19 in plasma as a novel biomarker for diagnosis of gastric cancer [J]. Sci Rep, 2015, 5: 11516. 12

Li Q, Shao Y, Zhang X, et al. Plasma long noncoding RNA protected by exosomes as a potential stable biomarker for gastric cancer [J]. Tumour Biol, 2015, 36(3): 2007- 2012.13

Pang Q, Ge J, Shao Y, et al. Increased expression of long intergenic non-coding RNA LINC00152 in gastric cancer and its clinical significance [J]. Tumour Biol, 2014, 35(6): 5441- 5447.14

Zhang K, Shi H, Xi H, et al. Genome-wide lncRNA microarray profiling identifies novel circulating lncRNAs for detection of gastric cancer [J]. Theranostics, 2017, 7(1): 213-227.

中华临床医师杂志(电子版)2019年2月 第13卷 第3期 Chin J Clinicians(Electronic Edition), February 1, 2019, Vol.13, No.315

Dong L, Qi P, Xu MD, et al. Circulating CUDR, LSINCT-5 and PTENP1 long noncoding RNAs in sera distinguish patients with gastric cancer from healthy controls [J]. Int J Cancer, 2015, 137 (5): 1128-1135.16

Zhang J, Zhang B, Wang T,et al. LncRNA MALAT1 overexpression is an unfavorable prognostic factor in human cancer: evidence from a meta-analysis [J]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8 (4): 5499-5505.17

Guo F, Yu F, Wang J, et al. Expression of MALAT1 in the peripheral whole blood of patients with lung cancer [J]. Biomed Rep, 2015, 3(3): 309-312.18

Weber DG, Johnen G, Casjens S, et al. Evaluation of long noncoding RNA MALAT1 as a candidate blood-based biomarker for the diagnosis of non-small cell lung cancer [J]. BMC Res Notes, 2013, 6: 518.19

Shao Y, Ye M, Jiang X, et al. Gastric juice long noncoding RNA used as a tumor marker for screening gastric cancer [J]. Cancer, 2014, 120(21): 3320-3328.20

Xue WJ, Ying XL, Jiang JH, et al. Prostate cancer antigen 3 as a biomarker in the urine for prostate cancer diagnosis: a meta-analysis [J]. J Cancer Res Ther, 2014, 10 Suppl: C218-C221.21

Wang F, Ren S, Chen R, et al. Development and prospective multicenter evaluation of the long noncoding RNA MALAT-1 as a diagnostic urinary biomarker for prostate cancer [J]. Oncotarget, 2014, 5(22): 11091-11102.

27 26 25 24 23 22

·213·

Tong YS, Wang XW, Zhou XL, et al. Identification of the long non-coding RNA POU3F3 in plasma as a novel biomarker for diagnosis of esophageal squamous cell carcinoma [J]. Mol Cancer, 2015, 14: 3.Han Y, Liu Y, Gui Y, et al. Long intergenic non-coding RNA TUG1 is overexpressed in urothelial carcinoma of the bladder [J]. J Surg Oncol, 2013, 107(5): 555-559.

Svoboda M, Slyskova J, Schneiderova M, et al. HOTAIR long non-coding RNA is a negative prognostic factor not only in primary tumors, but also in the blood of colorectal cancer patients [J]. Carcinogenesis, 2014, 35(7): 1510-1515.

Tang H, Wu Z, Zhang J, et al. Salivary lncRNA as a potential marker for oral squamous cell carcinoma diagnosis [J]. Mol Med Rep, 2013, 7(3): 761-766.

Wang J, Zhou Y, Lu J, et al. Combined detection of serum exosomal miR-21 and HOTAIR as diagnostic and prognositic biomarkers for laryngeal squamous cell carcinoma [J]. Med Oncol, 2014, 31(9): 148.Xu N, Chen F, Wang F, et al. Clinical significance of high expression of circulating serum lncRNA RP11-445H22.4 in breast cancer patients: a Chinese population-based study [J]. Tumour Biol, 2015, 36(10): 7659-7665.

（收稿日期：2018-11-28）

（本文编辑：雍伟哲）

杜园园, , 宋凌燕, 等. 循环LncRNA作为肿瘤生物学标志物的应用研究 [J/CD]. 中华临床医师杂志(电子版),

2019, 13(3): 209-213.