睫状神经营养因子对视网膜保护作用的研究进展

ｌ８　Ｈｏｌｌｅｒ目Ｊ　Ｒｅｆｒａｃｔ　Ｓｕｒｇ，１９９５；１１（６）：４９０　１９　ＣｄｉｋｋｏｌＬ　ｅｔ　ａ【．Ａｍ　ＪＯｐｈｔｈａｌｍｄ．１９９５：１２０：７３９　２３　Ｈｏｐｅ－Ｒｏｓａ　Ｍ　ｌ　Ｅｙｅ．１ａ　９８８：２：３６７　２４　Ｐｅｒｃｉｖａｌ　Ｐ．Ｔｒｍｍ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ｜Ｓｏｃ　ＵＫ，１９８３；１０３：　５７７　２０　Ａｐｐｋ　Ｄ１　Ｏｐｈｔ｝ｄｒｒｚｔ￣，ｙ，１９９９；１０６：１８６１　２ｌ　Ｂｉｎｋｈｏｒｓｔ　ＲＤ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｓｕｒｇ．１９７５：６：１７　２５　ｌ－ｌｉｌｌｍｚｎ　ＪＳ　Ｂｒ　ｊ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，１９８３；６７：２５５　２６　Ｏｌｓｅｎ　Ｔ　ｅｔ　ａｌ』Ｃａｔａｒａｃｔ　Ｒｅｆｒａｃｔ　Ｓｕｒｇ．１９９５；２１：３１３　２２　Ｒｉｃｈａｒ＆ＳＣ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ　Ａｍ　Ｉｎｔｒａｃｃｔｄ　Ｉｍｐｌａｎｔ　Ｓｏｃ　１９８５；１１（２）：１５３　’侯世科总医院眼科　睫状神经营养因子对视网膜保护作用的研究进展　第三军医大学大坪医院野战外科研究所眼科　袁容娣摘综述贺翔鸽审校　要：睫状神经营养因子（ＣＮＴＦ）可诱导视网膜神经细胞分化，减少神经细胞凋亡和促进细胞再　生。ＣＮＴＦ能促进轴突切断和视网膜缺血后ＲＧＣｓ的存活和轴突生长，减少视网膜色素变性动物模型的　光感受器存活，为治疗视网膜缺血性损伤、神经退行性病变等视网膜疾病提供了可能。本文就ＣＮＴＦ及　其受体的分子结构、组织分布、基因结构及其表达和ＣＮＴＦ对视网膜作用的研究进展作一综述。　视神经创伤、青光眼及视网膜脱离等疾患　主要影响视网膜神经节细胞（ｒｅｔｉｎａｌ　ｇａｎｇｌｉｏｎ　ｃｅｌｌｓ，ＲＧＣｓ），ＲＧＣｓ的死亡常导致视功　能不可逆性改变。因此，影响ＲＧＣｓ的存活和　轴突再生的研究倍受眼科界关注。新近研究表　明，玻璃体内移植一段周围神经能显著增加　【二）ＣＮＴＦ受体　ＣＮＴＦ受体（口　）基因的成功克隆，促进　了ｃＮｒＦ受体组成和结构的研究。Ｄａｖ￣ｓ等　６研　究证实ＣＮＴＦ受体有３个亚基（ｅｌ，ｇｐｌ３０，　ＬＩＦＲＩ３），其中ＣＮＴＦ￣为ＣＮＴＦ的结合蛋白，　ＣＮｑ＇ＦＲａ具有较高的保守性，是一种糖蛋白，由　ＲＧＣｓ的再生　１－３，，而Ｃｕｉ等ｌ３－认为玻璃体内　移植周围神经对视神经再生的促进作用实际上　３７２个氨基酸组成。人、大鼠（Ｎ１Ｈ　的氨基酸　序列有９４％的同源性，属非跨膜蛋白质，借糖基一　磷脂酰肌醇键锚在细胞膜上ｌ７　Ｊ，但可被细胞膜上　的磷脂酶裂解。因此ＣＮＴＦＲａ在体内存在两种　活性形式：锚着型ＣＮＴＦＲａ与可溶性　（　Ⅱ碾　。ＬＩＦＲ－ｆ￣和即１３ｏ属于细胞因子受　可能是睫状神经营养因子（ｅｉｌｌａ￣－ｎｅｕｍｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ，ＣＮＴＦ）或ＣＮＴＦ与其它因子的复合作　用。ＣＮＴＦ是１９７６年被Ｈｅｌｆａｎｄ发现，１９８４年　由Ｂａｒｂｉｎ从小鸡眼的抽取物中分离出的一种　酸性蛋白质，由于它能促进鸡胚睫状神经节神　经元存活而被命名睫状神经营养因子　．。　ＣＮＴＦ可诱导多种神经细胞分化，减少神经细　胞凋亡和促进细胞再生，因而越来越受到重视。　一体家族成员，存在于细胞膜上，参与ＪＡＫ／ＴＹＫ　偶联，起信号传递作用［　。　二、ＣＮＴＦ及其受体的组织分布　（－－）Ｌ＇ＮＴＦ的分布　、ｃＮｒＦ和ＣＮＴＦ受体的分子结构　）　ＣＮＴＦ仅分布在神经系统的非神经细胞组　织中。在周围神经系统，ＣＮＴＦ主要分布在髓　鞘、雪旺细胞、睫状神经节。雪旺细胞中ＣＮＴＦ　呈高水平表达，主要分布于胞体和突起。在周　围神经系统中ＣＮＴＦ的浓度大约是５ｎｍｏｌ／ｋｇ，　是神经生长因子（ＮＧＦ）的１００倍，其合成直接　或间接接受来自轴突的信号。在中枢神经　２００２年第２６卷，第２期：７６～７９　（一）人类ｃＮ　（】ｌ（＝ｍｈ（ＮｒＦ是一种酸性蛋白，它的氨基酸系列　与ＩＬ－６相似，属ＩＬ－６细胞因子家族成员，富含俚－　螺旋结构，有Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ等４个螺旋结构，其Ｃ端　形成松散的转角和无规则卷曲，Ｂ螺旋结构后段　和Ｃ螺旋结构可能形成蛋白质的疏水核心　－。　国外医学眼科学分册维普资讯 http://www.cqvip.com

系统ｃＮＴＦ主要分布在大齄皮质、嗅球、小脑　皮质下区，但其浓度低于周围神经系统，在视神　经和嗅神经中ＣＮＴＦ　ｍＲＮＡ的表达水平较高。　（二）睫状神经营养园子受体（Ｃｙｌａ￣）的分布　近年来学者们发现神经元上有相应的　ＣＮＴＦ受体，揭示ＣＮＴＦ可能是作用于神经元　而发挥生物效应。在周围神经系统的交感神经　节、副交感神经节均存在ＣＮＴＦＲ。在外周组　织中以骨骼肌ＣＮ１Ｆ　ｒｎＲＮＡ水平最高，其次　为皮肤、肺、肠、肾、肝、脾和胸腺。在中枢神经　系统以小脑ＣＮＴＦＲａ　ｍＲＮＡ水平最高，其后依　次为后脑、中脑、下丘脑、纹状体、海马、皮质和　嗅球，同时脑脊液中也存在可溶性的ＣＮｎ　ａ。　在脊髓腹侧角运动神经元中，ＣＮＴＦＲａ　ｍＲＮＡ　大量表达，在与运动有关的脑区、肌肉组织中也　都有ｃＮＴＦＲ口ｎ￣＇ｑＡ的表达。　三、ｃＮ邛和ｃｒ　耵　基因结构　（一）ｈＣＮｒＦ基困　ｈＣＮＴＦ基因位于第ｌ１号染色体长臂近　端，属单拷贝基因，编码区长６００ｂｐ，两个外显　子之前有一个ｌｋｂ左右的内含子，内含于位于　第３８—３９个氢基酸之间，转录起始位于起始密　码子上游５ｂｐ，此处存在可与转录因子ⅡＤ结　合的ＴＡＴＡ序列，该序列上游９１ｈｐ存在　ｕｎ和　ｆ０ｓ家族二聚体的结台位点５’一ＴＧＡＨＴｃＡ一　３　’　；终止子后６５０ｂｐ处有两个聚腺苷酸　ＡＡ＿Ｉ　Ｔ序列，这两个ＡＡＴＡＡＴ序列与保守　的ＡＡＴＡＡＴ序列不完全相同，产生编码４００　核苷酸的３’翻译区。人、兔、大鼠ＣＮＴＦ同源　性达８４％左右，而与ＮＧＦ的同深性却很低。　（二）ｃＮ＇ｒｌｒＲ￣基因　ｃ　１、ＦＲ口基因由１０个外显子和９个内含　子组成，长度至少３５ｂｐ，位于染色体的９ｐ１３位　置，前两个外显子和第１０个外显子含５’、３’非　编码区，第３个外显子编码信号肚，第４个外显　子编码Ｉｇ样结构域，第５—８个外显子编码细　胞因子受体样结构域，第９个外显子编码疏水　的ＧＰＩ识别序列。　四、ＣＮＴＦ的基因表达调节　ＣＮＴＦ表达水平在发育过程中是不断变化　的，在出生前和额生鼠检测不到ＣＮＴＦ　ｍＲＮＡ　的存在　Ｊ。但在出生后第二周坐骨神经内　ＣＮＴＦ词　】‘Ａ和蛋白质均急剧升高　Ｊ。Ｒｏｗ等　（１９９３）　发现，感觉、运动神经元轴突能逆转运　ＣＮＴＦ至胞体，当神经受到损伤时这种逆转运将　迅速增多｝１１　ｗ∞等　发现视神经损伤后视　网膜的ＣＮＴＦｍＲＮＡ表达水平升高。周围神经　损伤时，肌肉组织０　ＦＲａ的表达增加数十倍，　可溶性ＣＮＴＦｔ￣和ＣＮＴＦ形成的复合物大大增　多，从而有利于神经的修复ｌ６－”。当支配骨骼肌　的神经去除后，骨骼肌中ＣＮＴＦｔ￣ｍＲＮＡ水平　急剧升高ｌ６－“．１　。神经损伤后雪旺细胞提高　ＣＮＴＦ表达，大脑中动脉缺血后脑皮质和海马区　的ＣＮＴＦ水平明显升高一　。故ＣＮＴＦ有存活因　子（Ｓｕｒｖｌｖ￣Ｆａｃｔｏｒ）之称。　五、ＣＮＴＦ对视网膜的作用　（－）ｃＮＴｌＦ对发育期视网膜的作用　Ｃａｒｆｉ等ｌ１６Ｊ发现　ｍ　能明显促进培养鸡　胚ＲＧＣｓ的存活和轴突生长，并且认为ｃＮｒＦ在　视路发育过程中具有重要作用。Ｍｅｙｅｒ－Ｆｍｎｋｅ　等【”　证实ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＩＧＦＩ多种营养因子能　提高发育期ＲＧＣｓ的存活。１９９７年Ｋｋ，ｗｋｌ等　报道，ＣＮＴＦｔ￣ｍＲＮＡ在发育期视网膜上高水平　表达，表明其在视觉系统发育期间起重要作用。　Ｅｚｚｅｄ￣ｎｅ等　报道ＣＮ２＂Ｆ在视杆细胞分化中起　作用。Ｆｕｈｒｍａｎｎ等（１９９８）　驯发现在胚胎第８　天，０　ＦＲａ在鸡视网膜光感受器层表达，几天　后迅速下调。这表明早期视杆细胞的分化需要　ＣＮＴＦ或相关因子。　（二）ＣＮＴ［对视网膜损伤的保护作用　１．ｃＮＴｌＦ对神经节细胞的保护和促再生作用　ｗｅｎ等　报道视神经损伤后视网膜的　ＣＮＴＦ　ｍＲＮＡ表达水平升高，表明视神经损伤　后视网膜内源性ＣＮＴＦ升高以应答ＲＣＡＥ轴索　损伤，保护ＲＧＣ，同时提示外源性ＣＮＴＦ能保　护视神经损伤后ＲＧＣ的变性死亡，促进视神经　损伤修复。Ｃｈｕｎ等Ｌ２ｌｌ发现在鼠视神经横断　后，通过免疫印迹证实ＣＮＴＦ表达不断增加直　至视神经横断后第７天（为对照水平４３０％）。　在损伤后４周，又下降至对照水平２５０％，提示　——７７——　维普资讯 http://www.cqvip.com

由ＭＯｉｌｅｒ细胞产生的ＣＮＴＦ可能对轴切鼠视　网膜神经节细胞起保护作用。　Ｍｅｙ等　的实验研究表明，以正常鼠视网　膜ＲＣ－Ｃ密度７４３ｍｍ２为１００％计，成年鼠视神　经轴切３周后，Ｒ（　平均密度为５２．８　１６．４ｒａｍ２，只有７％的ＲＧＣ存活。而在轴切后　玻璃体内单次注射ＣＮ　ＩＴ（５０ｎｇ／１００ｇ体重），　伤后３周ＲＧＣ密度为１９５　５４．６ｒａｍ２，有２６％　ＲＧＣ存话，伤后５周及７周分别有８％及５％　ＲＧＣ存活，即ＣＮＴＦ能增加视神经轴切后　ＲＣ－Ｃ活性２～３倍，但其作用仅能维持５～７　周。同时形态学分析发现（：ＮＴＦ、ＢＤＮＦ等营　养因子主要促进面积超过２５０￣ｍ２的大ＲＧＬ＇ｓ　存活。该实验证实，玻璃体内单次注射ＣＮＴＦ　能减少轴突切断后ＲＧＣ退变，促进轴突再生和　功能恢复。　Ｕｎｏｋｉ等ｌ２３一使用增加鼠眼内压至　９０ｎａｉｆｌｇ维持９Ｏ分钟的视网膜缺血模型，在缺　血前后玻璃体内分别注射ｃＮＴＦ、ＢＤＮＦ、　ｂＦＧＦ，发现在缺血２天前注射以上因子可以短　暂地改善视网膜的变性改变。与对照组相比，　视网膜内层损伤明显减轻，有更多的神经节细　胞存活，但这种保护作用在缺血后１４天不再明　显。　Ｈｏｎｊｏ￣［　ｊ通过鼠玻璃体内注射甲基天　冬氨酸（Ｎ—ｍｅｔｈｙｌ—Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）和红藻　氨酸（ｋａｉｎｉｅ　ａｃｉｄ，ＫＡ）导致视网膜损伤，免疫组　化提示ＣＮＴＦ在实验眼上调。Ｗｅｓｔｅｒｎ分析显　示ｃＮＴＦ蛋白增加。共焦影像和连续定位显　示ＣＮｑＴ位于内视网膜层和Ｍ￣ｌｅｒ细胞。另　外，在注射ＮⅧＡ之前，用ｃＮＴＦ预处理显示　ＣＮＴＦ能对抗ＮＭＤＡ或ＫＡ导致的神经死亡，　有神经保护作用。因此，Ｍｉ３１１ｅｒ细胞产生的　ＣＮＴＦ可能是视网膜内源性神经保护的一部　分，外源性ＣＮＴＦ对神经同样有保护作用　最近一项研究采用荧光金标记ＲＧＣ的方　法发现∞　，在众多因子中（ＢＤＮＦ、ＮＴ－３、ＮＧＦ、　ＮＴ４／５、ＣＮＴＦ），ＣＮＴＦ是唯一能有效促进成　年仓鼠视网膜神经节细胞再生的神经营养因　子。在远端轴切模型将ＣＮＴＦ注入玻璃体促　一７Ｒ一　进ＲＧＣｓ再生的数量是未注入ＣＮＴＦ对照组的　２５倍，在近端轴切模型玻璃体注入Ｃ．ＮＴＦ促　ＲＧ　再生数是未注入的４倍；近端轴切ＲＧ　对ｃＮＴＦ更敏感，ｃＮＴＦ治疗效果与剂量相　关；远端轴切模型（距眼球７ｒｎｍ处切断视神经）　ＲＧＣｓ轴突再生数量远少于近端轴切模型（距　眼球０．５ｍｍ处切断视神经），相差近１００倍。　而另有些实验研究却提示ＮＧＦ、ＮＴ一３、ｃＮＴＦ　对ＲＧＣｓ轴突生长无明显促进作用【２５－２７　。　２．ｃ　肿对光癌受器的保护作用　ＬａＶａｉｌ等　ｊ研究发现，玻璃体内注射　ＣＮＴＦ能减慢ｒｄ和ｎｒ鼠及Ｑ３４４ｔｅｒ突变型鼠　的光感受器的变性。表明ＣＮＴＦ能保护与人　类遗传性视网膜变性相同或相似基因的动物模　型的光感受器。Ａｘｏｋｉｎｅ是人ｃＮ邢　的坷功异　质体。Ｃｈｏｎｇ等＿２　使用常染色体支配的视杆、　视锥营养不良的猫模型，将Ａｘｏｋｉｎｅ和ＢＤＮＦ　分别注入玻璃体，发现Ａｘｏｋｉｎｅ能显著延长光　感受器的存活并减少调亡细胞和ＴＵＮＥＬ阳性　细胞的存在　而ＢＤＮＦ则与对照组无明显区　别。重复注射可保持光感受器长期存活。而　Ｏｇｉｌｖｉｅ等［３０　发现在器官培养的ｒｄ鼠，ＣＮＴＦ　并非单独而是与ＢＤＮＦ、ＦＧＦ２、ＧＤＮＦ（ｇｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ）等混合作用挽　救光感受器。Ｃａｆｆ６等［３１・报道分别用ＣＮＴＦ和　ＢＤＮＦ作治疗，将增加ｒｄ鼠外核层存活细胞　１．４或２倍，而当ＣＮＴＦ和ＢＤＮＦ共同使用时，　外核层存活细胞总数增加约３倍。这表明　ｃ卜ｒｒＦ和ＢＤＮＦ在一定范围内能延迟光感受器　细胞的丢失，而当两种因子共同使用时，挽救光　感受器更为有效。　３．ｃｌＷｒｌｇ保护作用机制　ＣＮＴＦ通过什么机制提高视网膜神经节细　胞和光感受器细胞存活？Ｐｅｔｅｒｓｏｎ等Ｌ３２　用成　年鼠作模型，玻璃体内注入一种ＣＮＴＦ相似物　Ａｘｏｋｉｎｅ，使ＳＴＡＴ３和ＭＡＰＫ磷酸化并且产生　延迟的视网膜内Ｓｒ棚和ｓｒＡＴ１蛋白上调。　激活的ＳｒＡ　大部分集中在视网膜ＭＯｉｌｅｒ细　胞、神经节细胞及星形细胞的细胞核。尽管　ＣＮＴＦＲａ　ｍｌＬＮＡ和蛋白主要集中在视网膜神　维普资讯 http://www.cqvip.com

经元，但ＣＮＴＦ传递的ＳＴＡＴ３信号在胶质和　神经元均可以被观察到。当视网膜暴露在强光　下、机械损伤或全身使用ｉ１２受体激动剂后，　ＳＴＡＴ３被激活。该研究证明，ＣＮＴＦ在体内直　接刺激Ｊａｋ—ＳＴＡＴ和ｒａｓ—ＭＡＰＫ信号通路级联　反应，ＳＴＡ＇ＩＢ信号是应急刺激后神经元应答的　一个主要组成部分　ＳＴＡＴ３并非在光感受器　而是在神经节细胞被ＣＮＴＦ激活，提示Ｊａｋ—　ＳＴＡＴ信号传递经直接和间接同时作用来影响　神经元存活。ｗａ　ｈ１ｉｎ等－”Ｊ报道在Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ　鼠玻璃体内注射ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＦＧＦ２后Ｍａｉｌｅｒ　细胞磷酸化的细胞外信号调节激酶（ｐｈｃ￣ｐｈｏ—　ｒｙｌａｔｅｄ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ，　ｐＥＲＫ）免疫活性迅速增加，并且在Ｍａｉｌｅｒ细　胞，神经节细胞的ｃ—ｌｏｓ免疫活性增加。在注射　６－－２４ｈ后，所有视网膜细胞的ｐＥＲＫ和ｃ—ｌｏｓ　免疫活性回到基线，但在光感受器未发现　ｐＥＲＫ和ｃ—ｆｏｓ染色。这表明ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、　ＦＧＦ２通过问接激活Ｍａｉｌｅｒ细胞或其它非光感　受器细胞来发挥对光感受器的影响。　（三）ＣＮＴＦ的基因治疗　Ｗｅｉｍ等　３４］用腺病毒作为ＣＮＴＦ基因载　体（Ａｂ＿ｃＮＴＦ），注射于鼠玻璃体腔内，导致稳　定的【、ＮＴＦ　ｍＲＮＡ和蛋白表达至少埔天。视　神经横断１４天后导致约８５％的ＲＧＣｓ程序化　死亡，而玻璃体内注射Ａｄ—ｃＮＴＦ后，ＲＧＣｓ存　活可提高１５５％。Ｌｉａｎｇ［３５　Ｊ报道腺病毒介导　ＣＮＴＦ基因视网膜内转移治疗视紫红质敲除　鼠，可延长光感受器存活，且作用持续３个月。　基因治疗为维持ＣＮＴＦ的长时间作用提供了　新途径。　六、展望　ＣＮＴＦ可诱导视网膜神经细胞分化，减少　神经细胞凋亡，促进细胞再生　ＣＮＴＦ能促进　轴突切断和视网膜缺血后ＲＣＫ；ｓ的存活和轴突　生长，减少视网膜色素变性动物模型的光感受　器存活，为治疗视网膜缺血性损伤、神经退行性　病变提供了可能　特别是近年对视网膜色素变　性的实验研究取得了可喜的进展。但ＣＮＴＦ　的给药方式、剂量及其疗效观察仍有待于进一　步研究。　参考文献　１　ｈｕ　ＫＣ　ｅｔ　ａｌ　Ｅｘｐ　ＮｅｋｌｒＯＩ，１９９４：ｌ２８：２ｌ１　２　Ｎｇ　ＴＦ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ　Ｎｅｕｒｃｃｙｔｏ１．Ｌ９９５；２４：４８７　３（　ｉＱ　ｅｔ　ａ１．ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｂａｔｍｄＶｉｓ　Ｓｄ。１９９９；４０：７６０　４　Ａｄｔｅｒ　Ｒ　ｅｔ　ａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ。１９７９；２０４：１４３４　５　Ｂｓｌ￣ｒｌ　ＪＦ．Ｎｅｕｒｏｎ，ｌ９９１；７：１９７　６　Ｄａｖｉｓ　Ｓ　ｅｔ　ａ１．Ｓｃ［ｅｎｃｅ．１９９３；２６０：Ｌ８ｏ５　７　Ｄａｖｉｓ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９Ｉ；２５３：５９　８　ＳｔａｔｈＩ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ　Ｓｃｉｎｅｃｅ．１９９４；２６３：９２　９　ＬａｌｎＡ　ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅ．１９９Ｌ：ｌ０２：２７Ｌ　１０　Ｌｅｅ　ＤＡ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ　Ｎｅｕｍｅｈｅｍ。ｌ９９５；６５（２）：５６４　ｌ１　Ｒｕｒｙ　Ｃ　ｅｔ　．Ｎａｔｕｒｅ．１９９３：３６５：２３５　１２　Ｗ吼Ｒ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏ　．１９９５；７３７７　Ｌ３　Ｍａｔａ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ　Ｂｒａｉｎ　Ｒ岛．１９９３；６１０：Ｌ６２　ｔ４　Ｄａｖｉｓ　Ｓ吐ａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ．Ｌ９妇；２５９：ｌ７３６　Ｌ５　Ｈｕ　Ｊ　ｅｔ　ａｌ　ＮｅｕｒｄＲ　。ｌ９９７；１９（６　：５９３　１６　Ｃａｒｄ　ＮＧ　ｅｔ　ａｌ　Ｉ／ｉｔ　Ｊ　ＤｅｃＮｅｕｍｍ，１９９４；１２（６）：５６７　１７　Ｍｅｙｅｒ－ＦｒａｎｋｅＡ　ｅｔ　ａ１．Ｎａｔｕｒｅ，１９９５；１５（４）：８蝤　１８　Ｋｉｔｓｃｈ　Ｍ　ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｎｅｔｎ－ｏｃｈｅｍ。！．９９７；６８：９７９　１９　Ｅｚｚｅｄｄｉｎｅ　ＺＤ　ｅｔ　ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９７；１２４（５）：　１０５５　２０　Ｆｕｈｒｍａｎｎ　Ｓ　ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｂ　Ｉ。ｌ９９８；３７（４）：６７２　２Ｌ　０｜ｕｎⅧｅｔ　ａｌ　ＢｒａｉｎＲｅｓ，２伽０：８６８（２）：３５８　２２　Ｍｅｙ　Ｊ，ｎｌａｎ。ｓ　Ｓ．Ｂｒａｉｎ　Ｒ　，Ｌ９９３；印２：３０４　２３　ＵｎｏｋｉＫ．ＬａＶａｉｌＭＭ．［ｎｖｅ￣ｓｔ　ＯｐｈｔｂａｔｍｄⅥ５　Ｓｄ．　１９９４：３５（３）：９０７　２４　ｒｋａｊｏ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ　Ｉｎｖｅｓｔ　Ｏｐｈｔｈａｋｍｏｌ　Ｖｉｓ　Ｓｃｉ．　Ｏｏ０；４Ｌ　（２）：５５２　２５　Ｓａｗａｌ　Ｈ　ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｓｍ。Ｌ９９６；１６：３８８７　２６　０’ｅｎＤＦ　ｅｔ　ａｔ．Ｎａｔｕｒｅ．１９９７；３８５ｆ４３４　２７　Ｃｏｈｅｎ＿Ａ　ｅｔ　ａＩ　Ｊ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏ１．１９９４；２５：９５３　２８　ＬａＶｄ　ＭＭ　ｅｔ　ａ１．Ｉｎｖｅｓｔ　Ｏｐｈｔｈａｋｒ￣ＩⅥｓ　Ｓｃｉ．１９９８：　舯（３）：５９２　２９　ＣｈｏｎｇＮＨ　ｅｔ　ａｔ　ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｈｎｏｌⅥｓＳｃｉ．１９９９；４０　（６）：１２９８　３０　Ｏｇｉｌｖ［ｅ　ＬＭ　ｅｔ　．Ｅｘｐ　Ｎｅｕｒｏ１．２０００；１６１（２）：６７６　３１　Ｃａｆｆ６ＡＲ　ｅｔ　ａ１　ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｋｒ￣Ｉ　ｖｉｓ　Ｓｃ；．２００Ｌ：４２　（１）：２７５　北Ｐｅｔｅｒｓｏｎ　ＷＭ　ｅｔ　ａｌ　Ｊ　Ｎｅｕｍ￣［。２０ｏ０；加（１１）：４呻ｌ　３３　Ｗ舢ｎｌｅｄ　ｅｔ　ａ１．Ｉｉ／ｖｅｓｔＯｐｈｔｈａ［ｎ￣［　ＣＳｉ．舢；４１　（３）：９２７　３４　Ｗ　ｓｅ　Ｊ吐ａｌ　Ｎ￣ｒｏｈｉｏｌ　．２０００；７（３）：２１２　３５　Ｌｉａｎｇ　ＦＱ　ｅｔ　ａ１．Ｍｏｔ　ｔｈｅｒ，２００Ｌ；３（２）１２４１