竞争性内源性rna在神经退行性疾病中作用的研究进展

竞争性内源性RNA在神经退行性疾病中作用的

研究进展

赵丽，马

慧，孙艳（哈尔滨医科大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学教研室，黑龙江

*

哈尔滨150081）

【摘要】随着对人类基因组和非编码RNA的深入研究，竞争性内源性RNA(ceRNAs)假说被提出。该假说揭示了一种全新的基因表达模式，即信使RNARNA(mRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)、环状RNA(circRNA)、假基因等RNA分子作为ceRNA类严重威胁人类健康的神经系统变性疾病。近年来的研究发现，应答元件(MREs)竞争性结合或共享微小RNA(microRNA)来靶基因并参与人类发育和相关疾病机制。神经退行性疾病是一相同的微小(PD)的发生发展。因此，对ceRNAs的研究可能为神经退行性疾病的发病机制及诊疗方案提供新的线索与方向。本文拟对ceRNAs参与了神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)和帕金森氏病

在神经退行性疾病中的作用进行综述。

ceRNAs【关键词】竞争性内源性RNA；长链非编码RNA；环状RNA；微小RNA；神经退行性疾病

中图分类号：R741

文献标志码：A

文章编号：1004-616X(2020)03-0238-03

doi：10.3969/j.issn.1004-616x.2020.03.015

神经退行性疾病是大脑和脊髓神经元丧失而引起的一类不生可逆转的神经系统变性疾病，以发作迟缓和选择性神经元功能障碍为特征表现，是严重威胁人类健康的疾病，主要包括阿尔ceRNA影响[2]分子研究较多的是。ceRNA假说中lncRNA，miRNA和是核心RNA分子，作为茨disease海默，病PD)(Alzheimer、亨廷顿氏病disease(Huntington，AD)、'帕s金disease森氏，病HD)(Parkinson、肌萎缩'smRNAsmiRNA功能方面起重要作用，是，被认为可以是一种小的非AD30%编码RNAcircRNA分子。

，能够靶向大量

、左右的人类基因，在神经发育和PD、HD等神经变性疾病的必需

侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)。近年来，神经

调节因子[3]。lncRNA是一类具有低蛋白质编码潜力的转录物，退行性疾病潜在机制的研究进展促进了其有效治疗方案的发长度大于200个核苷酸，主要参与表观遗传、基因转录及转录展，进而对疾病有效生物标记物的需求增加，其中细胞外分子后的基因表达，也参与神经退行性疾病的发生与发展[4]焦RNA点在神经退行性疾病病理过程中的相互作用成为人们关注的circRNA是由特定外显子循环产生的进化上保守的非编码。endogenous。有RNAs证据，揭ceRNAs)示，竞与神经退行性疾病的发生发展密切

争性内源性RNA(competing着重要作用RNA，在神经组织中富集，并在突触可塑性和神经元功能中起[5]。假基因是基因家族在进化过程中形成的无功能相关。确定ceRNAs在神经退行性疾病发病机制中的作用，不残留物，与正常基因相似，但丧失正常功能的仅可以加深对这些疾病生理和病理过程的认识，而且可以为这Costa等DNA序列。[6]提出，假基因约80%的miRNA结合位点与其亲本基因些疾病的诊断和预防提供新的思路和解决方案，这将有助于神共享，可能成为新的ceRNA参与神经退行性疾病过程。

经退行性疾病的早期诊断和治疗监测。本文就近年来ceRNAs总之，lncRNA、circRNA、假基因在神经退行性疾病中都在神经退行性疾病中的相关研究作一综述。

有着重要作用，并可能通过竞争性结合1ceRNAceRNAmiRNA形成复杂的ceRNA假说由假说概述及组成

Salmena等传统的网络并参与神经退行性疾病的发生发展机制，相比miRNA-RNA模式来说，ceRNAs的更为精细及

[1]

于2011年在Cell杂志上首次提

复杂化。ceRNA假说的提出揭示了一种全新的基因表达模出。该假说认为，信使RNA(messengerRNA，mRNA)、长链非式，为神经退行性疾病的早期诊断和治疗监测提供了新的线索编RNA码RNA(longnoncodingRNA，lncRNA)、环状RNA(circular

及研究方向。

同的微小，circRNA)RNA应答元件、假基因(microRNA(pseudogene)respons等各类elementsRNA分子能通过相，MREs)竞2ceRNA争性结合或共享microRNA(miRNA)来靶基因，从而解除或

ceRNA在许多疾病中都存在差异性表达，包括心血管疾

与神经退行性疾病

减少miRNA对靶基因的作用，进一步对人类发育和相关疾病产

病、消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤[7-9]等。lncRNA、circRNA、

收稿日期：2019-08-19；修订日期：2020-05-01基金项目：国家自然科学基金(81402711)

作者信息：赵E-mail丽，：13946167049@163.com

E-mail：17680140913@163.com。*通信作者，孙

艳，

CARCINOGENESIS，TERATOGENESIS&MUTAGENESIS

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2020年5月第32卷第3期

假基因也通过ceRNA机制参与了神经退行性疾病的发生和发展过程。2.1

ADceRNA是一种能导致严重残疾和死亡的慢性疾病，是最常见与AD

的神经退行性疾病，临床上以进行性认知功能障碍为特征，其典型病理特征是细胞外淀粉样β蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积形成的老年斑及细胞内过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经元纤维缠结。

APP)，而Aβ来源于APP产生Aβ淀粉样前体蛋白Aβ的限速步骤由β(amyloid位点的APPprecursor裂解酶protein1(beta-，

site致过量appmiR-107Aβcleaving减少，该沉积。WangenzymemiRNA等[10]

1，与在晚发型BACE1)BACEAD介导，患者的颞叶皮质中发现BACE1失调可导的相互作用。核富集转录体1(nuclear1的3′UTRparaspeckle之间存在功能上transcriptlncRNA1，NEAT1)是一种在哺乳动物细胞中assembly发现细胞中表达增强，并通过海绵，在Aβ处理的神经母细胞瘤细胞的miR-107加重SH-SY5YAβ诱导的神经元和SK-N-SH损伤[11]。NEAT1在AD小鼠模型中也明显上调，抑制NEAT1或过表达BACE1的表达NEAT1能上调或下调miR-124的表达，从而影响[12]。

kinase细胞周期蛋白依赖性激酶能，并与5ADregulatory的发生发展密切相关。subunit1，5CDK5R1)激活因子Spreafico参1(cyclin-dependent

与等脑[13]研究了发育和3脑个潜功

在的CDK5R1表达水平的lncRNAs：NEAT1、Hox转录反义RNA和转移相关肺腺癌转录本1，发现3个lncRNAs都能正向调节miR15/107家族，而miR-15/107家族可反向调节CDK5R1的表达以修饰mRNA的稳定性。

神经血管功能紊乱已成为多种血管和神经系统疾病的发病机association制，lncRNA心肌梗死相关转录本(myocardial通过miR-150-5p/transcript血管内皮生长因子轴调节神经和血管细胞功，MIAT)作为血管功能障碍的调节因子，可infarction能，而MIAT基因敲除可导致脑微血管变性、进行性神经元丢失和神经变性等，MIAT可能是治疗神经血管相关疾病包括AD的药理靶点[14]。抑制转化生长因子β激活的长链非编码RNA可通过调节miR-200/锌指基因217轴预防Aβ诱导的大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞神经毒性[15]系。ADZhang与等circRNA[16]在快速老化小鼠模型中获得相关的。

ceRNA网络之间也有潜在联

235个明显异常的circRNA转录本、30个明显异常的miRNAs和1202个显

著失调的mRNAs，并构建了较全面的circRNA相关ceRNA网络，该模型中的ceRNA网络主要参与Aβ清除和髓鞘功能调节。Sekar等[17]

利用AD和健康受试者后扣带回上的整个转录组测序检测星形细胞的circRNA，其中circRNA小脑变性相关蛋白1反义转录物具有74个不同miRNAs结合位点和63个miR-7结合位点，最终建立了包括4个circRNA、11个miRNAs和49个基因的能，携带miRNAscircRNA-miRNA-mRNAMREs通过与靶转录体上的网络。

的非编码假基因转录本MREs(PSG相互作用来协调大脑功

+MRE表现出同源性、进化守恒性和较高表达，与靶向)在人颞叶神经元miRNAs能够双

癌变畸变突变综述向协同，而PSG+MRE在大脑发育和认知中具有功能作用，支持PSG+MRE在人脑神经元中对生理的影响[18]。因此，PSG+MRE可能作为ceRNA参与包括AD在内的神经系统疾病的发生发展机制。2.2

PDceRNA也称为震颤麻痹，是继与PD

病，也是中老年人最常见的锥体外系疾病。该病以黑质多巴胺AD后的第二常见神经退行性疾能神经元变性丢失及胞质内嗜酸性包涵体即路易小体，LBs)形成为主要特征，临床表现主要为静止性震颤、动

(Lewy作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等。

body关功能障碍密切相关，其异常聚集能导致黑质多巴胺能神经元α-突触核蛋白(α-synuclein，SNCA)与PD的发病机制和相

的变性丢失及胞质内LBs的形成[19]。SNCA是SNCA基因编码的

产物，而SNCA基因是第1个被发现的与PD相关的突变基因[20]。circSNCA和SNCA是同源基因，二者具有相同的miR-7靶位点并存在内源性竞争。Sang等[21]发现circSNCA在PD中作为ceRNA与miR-7结合并上调其靶基因SNCA，减少促凋亡基因的表达，而抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因和自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3B-II的表达随着circSNCA的下调而增加，即circSNCA作为miR-7抑制剂促进了PD的病理过程。circZIP-2锌铁蛋白ZIP-2(ZRT，IRT-likeprotein-2)基因合成的

circRNA低。此外，分子。，是KumarKumarZIP-2等[22]等还利用生物信息学方法鉴定了沉默导致在转基因线虫PD模型中PD模型中鉴定的一种新circZIP-2的表达降circZIP-2相互作用的miRNA，其中miR-60-3p是主11要个与miRNA，并具有经过验证的mRNA靶点。在Chi等[23]用22个健的康对照血液样本和50个PD血液样本构建的ceRNA网络中，胰岛素样生长因子-1受体是miR-133b和lncRNAX染色体

失活特异转录物的靶点。

cerebrosidase编码溶酶体葡萄糖苷酶的葡萄糖脑苷脂酶(gluco-假基因，GBA)基因突变是PD的主要易感因素，GBA与其ceRNA合并下调，发挥GBAPGBAmiRNA1的高度同源性使假基因成为一种有希望的和GBAP海绵作用。研究发现，1，并将其内源性mRNAmiR-22-3p的水平降低到

能够结70高％，GBAGBAPmRNA1和3′-GBA非翻译区过表达可隔离的表达水平，提示GBAPmiR-22-3p1作为，从而提ceRNA发挥作用[24]。2.3

ceRNA与其他神经退行性疾病

除常见的AD和PD外，HD和ALS也属于神经退行性疾病，非编码RNA在HD和ALS的疾病过程中也有着重要作用。在HD中，亨廷顿(Huntingtin，Htt)蛋白在细胞中积累而影响神经细胞的功能。lncRNAHtt反义转录本在HD患者额叶皮质低水平表达，能导致HttmRNA的高水平表达，进而促进HD的发生[25]。Chanda等[26]发现HD细胞和动物模型中的lncRNAs母系表达基因3和NEAT1水平均发生了改变。Muraoka等[27]的研究结果提示，sarcomalncRNACR18854和人类肉瘤融合蛋白(fusedinFUS的发病机制，但作为是ALS，FUS)的致病基因之一。总之，的果蝇同源体Cabeza之间存在遗传相互作用，而ceRNA参与这两种疾病的机制还有待进一lncRNAs参与了HD和ALS步研究。

CARCINOGENESIS，TERATOGENESIS&MUTAGENESIS

239

癌变畸变突变综述3

总结与展望

同时也揭示了ceRNAs假说的提出，不仅打破了传统的基因模式，

lncRNA、circRNA和假基因等非编码RNA在人类

疾病中的功能机制，为研究许多人类疾病发生发展的分子机制提供了新的思路。而神经退行性疾病的发病机制一直是人类研究和关注的焦点，虽然非编码RNA在神经退行性疾病中的机制研究取得了一定进展，但关于非编码RNA作为ceRNA参与神经退行性疾病的发生及发展探索还处于初步阶段，需要科研工作者进行深入的分子机制研究，进一步了解神经退行性疾病中ceRNA供更多的理论依据。

网络的作用机制，为神经退行性疾病的靶向治疗提参考文献

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