解剖学研究２０１６年第３８卷第５期Ａｎａｔ Ｒｅｓ，２０１６，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．５ ・综述・ 长链非编码ＲＮＡ在神经退行性疾病中的研究进展 唐海综述， 郭开华，徐杰 审校 （中山大学中山医学院人体解剖学教研室，广东广州５１００８０） 【摘要】常见的神经退行性疾病有ＡＤ、ＰＤ、ＨＤ以及ＡＬＳ等，是以神经系统神经元细胞丧失为特征的一类疾病。 目前没有有效的治疗措施，严重威胁着人们的生命和健康。长链非编码ＲＮＡ（ＩｎｃＲＮＡ）是近年来生物学领域的研究热 点。越来越多的相关研究表明ＩｎｃＲＮＡ与ＡＤ、ＰＤ、ＨＤ、ＡＬＳ等神经退行性疾病的发生发展有着十分密切的关系。本文 将探讨近年来ｌｎｃＲＮＡ在常见神经退行性疾病中的研究进展，为神经退行性疾病的基因诊断和基因治疗提供理论 基础。 【关键词】 长链非编码ＲＮＡ； 阿尔茨海默病； 帕金森病； 亨廷顿病； 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 神经退行性疾病是以神经系统神经元细胞丧失为特 征的一类疾病，常见的神经退行性疾病有阿尔茨海默病 （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）、帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ， ＲＮＡＩ５］。参与基因的非编码Ｒ ＮＡ主要分为短链非编 码ＲＮＡ和长链非编码ＲＮＡ（１ｎｃＲＮＡ）两类，短链非编码 ＲＮＡ又分为小干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、微ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏ ＲＮＡ） 以及Ｐｉｗｉ．相关ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ），根据基因序列大小，小分 子Ｒ ＮＡ基因序列大小为１００～２００ｎｔ，ｓｉＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ基 ＰＤ）、亨廷顿病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ，ＨＤ）以及肌萎缩性脊髓 侧索硬化症（（Ｓｐｉｎａｌ ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＬＳ） 等。神经退行性疾病在世界范围内流行较广，病程长，是 生物医学领域研究的一大难点，目前没有有效的治疗措 施，给社会、家庭以及个人带来沉重的经济负担，严重威 胁着人们的生命和健康。长链非编码ＲＮＡ（１ｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄ． ｉｎｇ ＲＮＡ，ｌｎｃＲＮＡ）是近年来生物学领域的研究热点。由 因序列的大小为２１～２５ ｎｔ，ｐｉＲＮＡ基因序列大小为２４～３３ ｎｔ，而基因序列大于２００ ｎｔ的则为ｌｎｃ ＲＮＡ 。ｌｎｃＲＮＡ是 一类大量存在的且发挥着重要作用的生物大分子，它通过 因转录实现其生物功能 ］。ｌｎｃＲＮＡ对发育分化有重要的 作为信号分子、蛋白质复合物支架、分子诱饵以及增强基 作用，在对组织和细胞的深度测序中发现，ｌｎｃＲＮＡ具有比 编码ＲＮＡ更强的细胞和组织特异性 。越来越多的证据 于高通量测序技术的发展，ｌｎｃＲＮＡ的作用和功能逐渐被 探究出来。越来越多的相关研究表明，ｌｎｃＲＮＡ与ＡＤ、 ＰＤ、ＨＤ、ＡＬＳ等神经退行性疾病的发生发展有着十分密切 的关系。 表明。ｌｎｃＲＮＡ的突变和异常调节与人类疾病密切相关，ｌｎ。 ｃＲＮＡ一级结构、二级结构、表达水平和其同源ＲＮＡ结合 蛋白的改变，会导致人类疾病的发生 。有大量文献证实 ｌｎｃＲＮＡ与肿瘤“ 、内分泌和代谢性疾病 、免疫性疾 病 、心血管疾病“ 、神经系统疾病 等疾病的发生密切 相关。神经退行性疾病是生物医学研究领域的难点，为更 好地理解ｌｎｃＲＮＡ在神经退行性疾病的发病机理，本文将 综述近年来ｌｎｃＲＮＡ在神经退行性疾病的研究进展，为神 经退行性疾病的研究提供理论基础。 １ ＩｎｏＲＮＡ概述 ｌｎｅＲＮＡ一般是指核苷酸长度在２００个以上的非编码 ＲＮＡ转录本…。科学家们早在２０世纪７０年代时就发现 了非编码序列，依据通行的生物进化理论预测其没有任何 生物学功能，将其称作“ｊｕｎｋ ＤＮＡ”［２－３］。随着研究的进 行，越来越多的研究表明，曾经的“ｊｕｎｋ ＤＮＡ”可能具有很 多重要的生物学功能。２００１年，在人类基因组计划基因 组测序中发现，在人类基因组的３０亿个碱基对中，参与蛋 白质编码核酸序列大约只有１．５％，而大部分的核酸序列 不参与任何蛋白质的编码 。２０１２年，“人类ＤＮＡ元件 百科全书计划（ＥＮＣＯＤＥ）”的结果显示ＤＮＡ中约８０％的 ２ ＩｎｃＲＮＡ在神经退行性疾病中的作用 ｌｎｃＲＮＡ可以在多个层面发挥其作用，中枢神经 系统的发育分化过程也需要ＬｎｃＲＮＡ的参与。一项脑发 育研究通过对ｌｎｃＲＮＡ和ｍＲＮＡ进行ＲＮＡ—ｓｅｑ、ＣｈＩＰ．ｓｅｑ和 序列都能转录成ＲＮＡ，而且绝大部分ＲＮＡ都是非编码 聚类分析发现，ｌｎｃＲＮＡ比ｍＲＮＡ更具有组织特异性 。 在神经发生中，ｌｎｃＲＮＡ同样至关重要，它能诱导神经系统 的形成，大规模筛选结果显示，沉默ｌｎｃＲＮＡ能阻止胚胎 干细胞向神经细胞分化 。近年来，越来越多的表观遗 传学研究结果表明，ｌｎｃＲＮＡ与神经系统疾病密切相关，它 能参与神经系统疾病的发生与发展，ｌｎｃＲＮＡ的表达或功 基金项目：国家自然科学基金（３１３６０２５８）（２０１４—２０１８）；广东省自 然科学基金（２０１５Ａ０３０３１３０７７）；广东省自然科学基金 （２０１５Ａ０３０３１３０４７）；广东省级科技计划项目（２０１６Ａ０２０２１５０３６） 通信作者：徐杰，Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｕｊｉｅ＠ｍａｉｌ．ｓｙｓｕ．ｅｄｕ ｃｎ ４１０ 能出现异常，如ｌｎｃＲＮＡ在序列和空间结构上出现异常、表 达水平上出现异常或者与结合蛋白相互作用出现异常，都 与神经退行性疾病密切相关 。 ３神经退行性疾病相关ＩｎｃＲＮＡ ３．１ ＡＤ相关ＩｎｃＲＮＡ ＡＤ是一种以进行性认知功能下降和记忆缺失为特征的 神经退行性疾病，病理上有老年斑、细胞内神经元纤维缠结 和细胞外ＡＢ的沉积等特征性的表现，其病因及发病机制尚 未明确“ 。近年来，大量基因组学研究表明，ｌｎｃＲＮＡ与ＡＤ 密切相关。早在１９９２年，Ｌｕｋｉｗ等“ 研究ｌｎｃＲＮＡ ＢＣ２００在 ＡＤ中的表达水平发现，ＡＤ患者脑组织中ＢＣ２００的表达量 相比正常人显著减少。然而在２００７年，Ｍｕｓ等 研究发现， 与正常老年人相比，ＡＤ患者组织中ＢＣ２００表达显著性上 调，而且ＢＣ２００的表达水平与ＡＤ病程的严重程度成正相 关，此外ＢＣ２００的亚细胞定位发生了改变。可能是ＡＤ病程 中产生树突发芽和重塑，启动一种应激．补偿机制所致。 ２００８年，Ｆ８ｇｈｉｈｉ等 研究表明，ｐ一分泌酶（ＢＡＣＥ１）的反义转 录本ｌｎｃＲＮＡ ＢＡＣＥ１一ＡＳ能通过前馈调节增加ＡＤ患者中 ＡＩ３。 的表达，ＢＡＣＥ１．ＡＳ可作为ＡＤ潜在的生物诊断标记物 和治疗靶标。ＬＩＵ等 用合成的ＡＢ 处理神经细胞瘤细胞 （ＳＨ ＳＹ５Ｙ）构建ＡＤ老年斑模型，运用ｓｉＲＮＡ沉默技术下调 ｌｎｃＲＮＡ ＢＡＣＥ１．ＡＳ的表达，结果发现ＢＡＣＥ１剪切ＡＰＰ的能 力减弱，ＡＩ３。 生成减少，提示ｌｎｃＲＮＡ ＢＡＣＥＩＡＳ是参与ＡＩ３ 形成的重要因素。Ｃｉａｄｏ等 最近研究发现，ｌｎｃＲＮＡ ５１Ａ 与ＳＯＲＬ１反义链重叠，能上调ＡＤ患者中ＡＩ３的表达。Ｍａｓ． ｓｏｎｅ等 研究显示，一个新的ｌｎｃＲＮＡ １７Ａ，在ＡＤ患者的脑 组织内表达上调，在神经细胞瘤细胞中ｌｎｃＲＮＡ１７Ａ的表达 能增加ＡＢ的分泌以及ＡＢ４２／ＡＢ ４０的比率，能阻断 一氨基 丁酸（ＧＡＢＡ）信号通路的传导，表明ｌｎｃＲＮＡ．１７Ａ在ＧＡＢＡ 信号通路以及ＡＩ３产生过程中扮演着十分重要的作用。 Ｒａｄｌ８是参与ＤＮＡ损伤修复的一种酶，ＮＡＴ—Ｒａｄｌ８是Ｒａｄ１８ 基因的反义链的转录本，基因芯片分析ＡＳ刺激皮层神经后 基因的表达水平发现，ＮＡＴ—Ｒａｄｌ８先上调后下调Ｒａｄｌ８后转 录本，结果表明，ＮＡＴ．Ｒａｄ１８使得神经元耐受ＤＮＡ损伤的能 力降低，增加细胞凋亡的敏感性，显示出ＮＡＴ．Ｒａｄｌ８在ＡＤ 患者ＤＮＡ修复系统的潜在作用，ＮＡＴ．Ｒａｄｌ８与ＡＢ毒性之间 的关系还有待进一步研究 。有研究在探寻ＡＤ生物标记 物的基因芯片中发现，Ｓｏｘ２ＯＴ和１８１００１４Ｂ０１Ｒｉｋ可能是早 期和晚期神经退行变性最好的生物标记物，但至今没有关于 １８１００１４ＢＯ１Ｒｉｋ的任何报道 。ｌｎｃＲＮＡ ＧＤＮＦＯＳ是ＧＤＮＦ 基因的反义链的转录本，有研究报道ＧＤＮＦ在ＰＤ患者黑质 和核的表达下调 ，ＧＤＮＦ在早期ＡＤ患者脑脊液和血浆中 表达下调 ，而Ａｉｒａｖａａｒａ等 检测死后正常对照组、ＡＤ和 ＨＤ患者颞中回，发现ＡＤ患者ＧＤＮＦ下调，ＧＤＮＦＯＳ ２号外 显子上调，ＧＤＮＦＯＳ １号外显子无明显变化；ＨＤ患者也无明 显变化；这种异常调节，可能反映ＡＤ的发病机理。Ｙａｎｇ 等 用生物信息学方法整合了ｌｎｃＲＮＡ一疾病相关联的数据 解剖学研究２０１６年第３８卷第５期Ａｎａｔ Ｒｅｓ，２０１６，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．５ 库和蛋白质．编码基因一疾病相关联的数据库，构建出编码．非 编码一基因．疾病网络，并将其用于ＡＤ、胰腺癌和胃癌等疾病 相关的ｌｎｃＲＮＡ的研究，并预测出ｌｎｃＲＮＡ Ｈ１９和ｌｎｃＲＮＡ ＰＶＴ１与ＡＤ相关，但还需要实验研究进一步证实。最近有 文献报道，通过对正常人和ＡＤ患者死后组织样品的微阵列 数据鉴定ＡＤ相关的ｌｎｃＲＮＡ发现，ＡＤ患者脑内ｌｎｃＲＮＡ ｎ３４１００６能下调蛋白泛素化信号通路，而ｌｎｃＲＮＡ ｎ３３６９３４则 能上调胆固醇的表达，这些ｌｎｃＲＮＡ作为潜在的ＡＤ标志物 值得更深入的研究，它们参与ＡＤ病程的潜在功能还有待 进一步研究，同时ｌｎｃＲＮＡ在脑内不同区域的表达情况也 同样值得深究” 。Ｍａｇｉｓｔｒｉ等 研究发现，迟发性阿尔茨 海默病（ＬＯＡＤ）患者海马进行转录组测序，发现ＡＤ．１ｉｎｃｌ、 ＡＤ—ｌｉｎｃ２、ＨＡＯ２．ＡＳ和ＥＢＦ３．ＡＳ等ｌｎｃＲＮＡ在ＬＯＡＤ患者海 马区域差异性表达，其中ＡＤ．１ｉｎｃｌ的过表达是由ＡＩ３。 积聚导 致的，ＡＤ．１ｉｎｃｌ可能参与ＡＩ３诱导的神经毒性。Ｌｅｅ等 对 ３倍转基因ＡＤ（３ｘＴｇ．ＡＤ）小鼠模型基因芯片的４６２２个ｌｎ ｃＲＮＡ分析发现，有２０５个ｌｎｃＲＮＡ在３ｘＴｇ．ＡＤ中显著失调， 这是首次在３ｘＴｇ—ＡＤ小鼠模型全面鉴定ｌｎｃＲＮＡ的失调，这 将会推动以ｌｎｃＲＮＡ为靶点治疗ＡＤ的发展。Ｌｕｏ等 前期 分析基因间长链非编码ＲＮＡ（１ｉｎｃＲＮＡ）０１０８０的一个基因 变体ｒｓ７９９０９１６可能增加ＡＤ的易感性，但在１０６名ＡＤ汉族 人、６７名轻度认知障碍者和１７９名正常汉族人的病例对照研 究发现，ｒｓ７９９０９１６的基因频率在ＡＤ和正常人中并无统计学 差异，可能与样本量有关，还需要在更大规模人群中验证。 ３．２ ＰＤ相关ＩｎｃＲＮＡ ＰＤ是一种常见的神经退行性疾病，由于中脑黑质纹 状体内多巴胺能神经元逐渐丧失功能所致，表现为运动障 碍等，严重者出现痴呆症状，但其具体发病原因目前仍不 明确 。遗传研究发现，Ｐａｒｋｉｎ、ＰＩＮＫ１、ＤＪ一１和ＬＲＲＫ２等 ＰＤ家族相关基因都与线粒体功能有关，表明线粒体稳定 对ＰＤ至关重要 。ＰＩＮＫ１能被肿瘤抑制基因ＰＴＥＮ反式 激活，ＰＩＮＫ１不足或过表达表明线粒体形态学异常、多巴 胺分泌受损以及运动障碍 ］ｎａＰＩＮＫ１是ＰＩＮＫ１的反义链 转录的非编码ＲＮＡ，ｓｖＰＩＮＫ１是ＰＩＮＫ１的剪接变体，ｎａＰ． ＩＮＫ１能稳定ｓｖＰＩＮＫ１的表达，ｎａＰＩＮＫ１和ｓｖＰＩＮＫ１在线粒 体内相互协调；大鼠脑研究表明ｎａＰＩＮＫ１稳定ＰＩＮＫ１的表 达可能是通过ｄｓＲＮＡ介导的 。这些结果显示ＰＤ治疗 可以通过调节ＰＩＮＫ１基因座来实现。最近有研究鉴定出 Ｕｃｈｌｌ基因的饭义链的转录本ｌｎｃＲＮＡ ＡＳ．Ｕｃｈｌｌ，是 ＵＣＨＬ１／ＰＡＲＫ５合成的位置 。ＵＣＨＬ１障碍将导致ＰＤ等 多种神经退行性疾病，ＡＳ Ｕｃｈｌｌ的表达在Ｎｕｒｒｌ的下， ＡＳ Ｕｃｈｌ ＲＮＡ的表达水平在ＰＤ模型中显著下调，ＡＳ Ｕｃｈｌｌ ＲＮＡ作为Ｎｕｒｒｌ基因网络成员，是细胞内应激 的靶标［４ｏ１。ＧＤＮＦ在ＰＤ患者黑质和核的表达下调Ｅ４１］。 Ｓｏｒｅｑ等 采用全转录组ＲＮＡ测序和全面ＲＮＡ测序分析 方法的工作流程，来描述ＰＤ患者和对照志愿者白细胞表 达的蛋白质编码的转录物和ｌｎｃＲＮＡ，结果发现ｌｎｃＲＮＡ Ｕ１ 剪接体和ｌｎｃＲＮＡ ＲＰ１ １－４６２Ｇ２２．１参与到ＰＤ病程，为ＰＤ患 解剖学研究２０１６年第３８卷第５期Ａｎａｔ Ｒｅｓ，２０１６，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．５ 者转录组改变提供了新的认识。Ｈｏｓｓｅｉｎ．Ｎｅｚｈａｄ等 在研 究ＰＤ患者脑脊液（ＣＳＦ）发现，ｌｎｃＲＮＡ ＡＣ０７９６３０ ａｎｄ ＵＣＯＯｌｌｖａ．４，但还有待在大规模人群中验证其在发现和预 测早期ＰＤ病程进展的价值。Ｌｉｕ等 在腹腔注射ＭＰＴＰ 诱导的ＰＤ小鼠模型和人神经母细胞瘤细胞ＳＨ．ＳＹ５Ｙ中研 究ｌｎｃＲＮＡ ＨＯＴＡＩＲ在ＰＤ中的机制，发现ｌｎｃＲＮＡ ＨＯＴＡＩＲ 能通过调节ＬＲＲＫ２的表达导致ＭＰＴＰ诱导的ＰＤ的发生， 加强了对ＰＤ分子机制的理解。Ｋｒａｕｓ等 研究发现ｌｎ— ｃＲＮＡ Ｈ１９上游保守区域１和２在ＰＤ中显著上调，而ｌｉｎ— ｃＲＮＡ．ｐ２１、Ｍａｌａｔｌ、ＳＮＨＧ１和ＴｎｃＲＮＡ显著下调，并发现它 们的表达和ＰＤ病程进展相关，这５种ｌｎｃＲＮＡ可作为监测 早期ＰＤ进展和治疗ＰＤ的潜在靶点。Ｎｉ等 研究发现，ＰＤ 患者黑质中有８７种ｌｎｃＲＮＡ差异性表达，其中ｌｎｃＲＮＡ ＡＬ０４９４３７和ｌｎｃＲＮＡ ＡＫ０２１６３０表达的差异性显著，其中ｌｎ． ｃＲＮＡ ＡＬ０４９４３７在ＰＤ患者中表达上调，能降低细胞存活 率、线粒体膜电位以及酪氨酸羟化酶的活性，可能增加导致 ＰＤ的风险，而ｌｎｃＲＮＡ ＡＫ０２１６３０则相反。它们在ＰＤ中的 具体作用机制并未阐明，有待进一步探讨。 ３．３ ＨＤ相关ＩｎｃＲＮＡ ＨＤ是一种常染色体显性神经退行性疾病，由于ＣＡＧ 三核苷酸重复序列过度扩展，导致亨廷顿蛋白突变体形 成，使纹状体和皮质神经细胞进行性死亡，出现舞蹈症和 痴呆症状 。Ｊｏｈｎｓｏｎ等 在研究ＨＤ患者脑组织ｌｎｃＲＮＡ 表达水平发现，ＨＡＲ１在纹状体表达显著下降，ＤＧＣＲ５在 ＨＤ患者也显着下调，此外还表明ＲＥＳＴ是ｌｎｃＲＮＡ ＨＡＲ１ 和ＤＧＣＲ５的靶标，导致潜在的转录抑制。Ｓｍｅｅｎｋ等 研 究发现ｌｎｃＲＮＡ ＮＥＡＴ１在ＨＤ患者上调，在这个异常调节 过程中则与ＲＥＳＴ扮演着不同的角色，可能跟ｐ５３基因的 靶标相关。ｌｎｃＲＮＡｓ子集绑定到ＰＲＣ２调节ＰＤ等神经退 行性疾病转录异常的通路 。ＭＥＧ３是后生基因调节者， 和ＰＲＣ２复合物有关，ＭＥＧ３在ＨＤ患者下调，这种抑制效 应可能跟ＲＥＳＴ有关，有待进一步验证，ＬＩＮＣ０３４１和 ＲＰＳ２０Ｐ２２在ＨＤ患者上调，而ＬＩＮＣ００３４２则下调，这些结 果都显示ＨＤ患者神经系统特定的ｌｎｃＲＮＡ的变化 。在 细胞体系，ＨＴＹＡＳ过表达能减少ＨＴＴ的转录水平，然而ＨＴ． ＴＡＳ ｖ１的ｓｉＲＮＡ敲出时，却能增加Ｈ１Ｔｒ的转录水平。这些 提供了Ｈｒ丌反义链存在强有力的证据 。Ｊｏｈｎｓｏｎ 研究 发现在正常人和ＨＤ患者的Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｕ１３３Ａ和Ｂ微阵列 数据发现ＴＵＧ１基因在ＨＤ患者脑内上调。ｌｎｃＲＮＡ Ａｂ— ｈｄｌｌｏｓ在小鼠纹状体大量表达，Ｆｒａｎｃｅｌｌｅ等 研究显示， Ａｂｈｄｌｌｏｓ在ＨＤ小鼠模型的表达显著减少，整体实验结果 显示，Ａｂｈｄｌｌｏｓ过表达出现对抗突变的亨廷顿蛋白Ｎ端片 段的神经保护作用，然而敲除Ａｂｈｄｌｌｏｓ则出现毒性作用， 研究表明ｌｎｃＲＮＡ Ａｂｈｄｌｌｏｓ丢失还会促使ＨＤ纹状体的易 损性。Ｓｕｎｗｏｏ等 通过基因芯片分析ｌｎｃＲＮＡ在ＨＤ中的 表达发现，ｌｎｃＲＮＡ ＮＥＡＴ１在ＨＤ死者脑内和Ｒ６／２小鼠脑内 高表达，进一步研究发现，ＮＥＡＴ１在ＨＤ中能发挥神经保护 作用，但并未阐明其具体机制，有待进一步研究。 ４１１ ３．４ ＡＬＳ相关ＩｎｃＲＮＡ ＡＬＳ是由自发的运动神经元进行性麻痹所导致的一 种神经退行性疾病，表现为四肢、吞咽、言语和呼吸肌肉 进行性麻痹 。线粒体障碍是ＡＬＳ发病机理的中心问 题。尽管还没有任何直接研究观察到ＡＬＳ患者或ＡＬＳ实 验模型有异常的ｌｎｃＲＮＡ出现，前期研究发现ＦＵＳ／ＴＬＳ能 被一个ｌｎｃＲＮＡ募集到编码细胞周期蛋白Ｄ１的基因组，提 示受损ＦＵＳ／ＴＬＳ诱导异常的ｌｎｃＲＮＡ在神经退行性疾病中 发挥着重要的作用 。这可能建立一种联系直接显示至 少部分参与了ＡＬＳ和其他神经退行性疾病发病机制。 Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ等 研究发现，在ＡＬＳ运动神经元的细胞核内， ｌｎｃＲＮＡ ＮＥＡＴ１—２可能充当ＲＮＡ和ＲＮＡ结合蛋白的支架， 进而调节的早期阶段ＡＬＳ和ＡＬＳ相关ＲＮＡ结合蛋白的功 能，这个发现提供了ｐａｒａｓｐｅｃｋｌ的形成和神经退行性疾病 有直接关系的首个证据，并可能揭示肌萎缩性侧索硬化症 新的治疗靶标。 ４结语 近年来，人们对ｌｎｃＲＮＡ认识逐渐发生改变，ｌｎｃＲＮＡ 在生物学领域的研究也十分热门。研究发现了许多ｌｎ． ｃＲＮＡ在神经退行性疾病中表达失调，并在神经退行性疾 病中扮演着重要的角色，可作为潜在的神经退行性疾病治 疗靶点，且ｌｎｃＲＮＡ是相对较小的单链，容易被合成，生物 利用度高，半衰期长，有望制备成治疗神经退行性疾病的 制剂。但对其研究还只是处于起步阶段，研究还比较少， 且并不深入，绝大部分ｌｎｃＲＮＡ的功能和机制并未阐明， 如ＡＤ中已见许多ｌｎｃＲＮＡ如ｌｎｃＲＮＡ ＢＣ２００、ｌｎｃＲＮＡ ＢＡＣＥ１．ＡＳ、ｌｎｃＲＮＡ１７Ａ等对ＡＤ患者ｈｉ３表达的影响，但并 未阐明其具体机制，还有待深入研究；ｌｎｃＲＮＡ在ＡＤ机制 研究现在还主要集中在ＡＩ３，尚未见其影响ＡＤ其他病理 机制如ｔａｕ蛋白等的报道。随着高通里测序技术和生物信 息学的发展，结合实验方法深入研究，将会有更多的ｌｎ． ｃＲＮＡ及其具体作用机制在神经退行性疾病中被探究出 来，为治疗退行性疾病提供更多的理论指导。 参考文献 Ｏｋａｚａｋｉ Ｙ，Ｆｕｒｕｎｏ Ｍ，Ｋａｓｕｋａｗａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ６０，７７０ ｆｕｌｌ—ｌｅｎｇｔｈ ｃＤＮＡｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０（６９１５）： ５６３—５７３． Ｃｏｍｉｎｇｓ ＤＥ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｌ Ｊ Ｊ． Ａｄｖ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．１９７２，３：２３７－４３１． Ｏｈｎｏ Ｓ．Ｓｏ ｍｕｃｈ“ｊｕｎｋ”ＤＮＡ ｉｎ ｏｕｒ ｇｅｎｏｍｅ［Ｊ］． Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｓｙｍｐ Ｂｉｏｌ，１９７２，２３：３６６—３７０． Ｐａｌａｚｚｏ ＡＦ．Ｌｅｅ ＥＳ．Ｎｏｎ—ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ：ｗｈａｔ ｉＳ ｆｕｎｃｔｉｏｎ— ａｌ ａｎｄｗｈａｔｉｓｉｕｎｋ［Ｊ］？ＦｒｏｎｔＧｅｎｅｔ，２０１５，６：２． Ｄｕｎｈａｍ Ｉ，Ｋｕｎｄａｊｅ Ａ，Ａｌｄｒｅｄ ＳＦ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ ＤＮＡ ｅｌｅｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ【Ｊ Ｊ． ４１２ Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８９（７４１４）：５７－７４． ６ Ａｍａｒａｌ ＰＰ，Ｃｌａｒｋ ＭＢ，Ｇａｓｃｏｉｕｇｅ ＤＫ，ｅｔ ａ１．１ｎｃＲＮＡｄｂ： ａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｆｏｒ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｌ Ｊ］．Ｎｕｃｌｅ－ ｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０ｌｌ，３９（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ１４６－Ｄ１５１． ７ Ｙａｎｇ Ｌ，Ｆｒｏｂｅｒｇ ＪＥ，Ｌｅｅ ＪＴ．Ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ： ｆｒｅｓｈ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ＲＮＡ ｗｏｄｄ【Ｊ Ｊ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏ． ｅｈｅｍ Ｓｃｉ，２０１４，３９（１）：３５—４３． ８ Ｒｉｎｎ ＪＬ．Ｃｈａｎｇ ＨＹ．Ｇｅｎｏｍｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｌｏｎｇ ｎｏｎｅｏｄ・ ｉｎｇ ＲＮＡｓ［Ｊ］．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１２，８１：１４５－１６６． ９ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｎ，Ｊａｕｃｈ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ ｌ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ｉｓ ｒｅｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ＲＥＳＴ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇ— ｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｌＪｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１０，４１（３）：２６９－ ２７４． １０ Ｔａｎｇ ＪＹ，Ｌｅｅ ＪＣ，Ｃｈａｎｇ ＹＴ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ－ ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｃａｎｃｅｒｓ，ａｎｄ ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｔｉｉｆｃ ｗｌ０ｒ１ｄ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，２０１３：９４３５３９． １１ Ｐｕｌｌｅｎ ＴＪ．Ｒｕｔｔｅｒ ＧＡ．Ｃｏｕｌｄ ｌｎｃＲＮＡｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｂｅｔａ— ｃｅｌｌ ｉｄｅｎｔｉｔｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｌｏｓｓ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］？Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ，２０１３，４１（３）：７９７—８０１． １２ Ｗｕ ＧＣ，Ｐａｎ ＨＦ，Ｌｅｎｇ ＲＸ，ｅｔ ａ１．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ【Ｊ Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ，２０１５，１４（９）：７９８—８０５． １３ Ｕｃｈｉｄａ Ｓ，Ｄｉｍｍｅｌｅｒ Ｓ．Ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏ－ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２０１５，１１６（４）：７３７—７５０． １４ Ｎｇ ＳＹ，Ｌｉｎ Ｌ，Ｓｏｈ ＢＳ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｉｎ ｄｅ— ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ３． Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ，２０１３，２９（８）：４６１—４６８． １５ Ｒａｍｏｓ ＡＤ，Ｄｉａｚ Ａ，Ｎｅｌｌｏｒｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅ— ｎｏｍｅ．ｗｉｄｅ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ ｌｎｃＲＮＡｓ ｏｆ ａｄｕｈ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｇｅｎｙ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ３．Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ， ２０１３，１２（５）：６１６—６２８． １６ Ｎｇ ＳＹ，ＬｉｎＬ，ＳｏｈＢＳ，ｅｔａ１．Ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡｓｉｎ ｄｅ— ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］． Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ，２０１３，２９（８）：４６１－４６８． １７ Ｒａｍｏｓ ＡＤ，Ｄｉａｚ Ａ，Ｎｅｌｌｏｒｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅ— ｎｏｍｅ—ｗｉｄｅ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ ｌｎｃＲＮＡｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｏｇｅｎｙ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ， ２０１３。１２（５）：６１６—６２８． １８ Ｂｒａａｋ Ｈ，Ｄｅｌ ＴＫ．Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｐｏｒａｄ— ｉｃ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｄｖ Ａｎａｔ Ｅｍｂｒｙｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ， ２０１５，２１５：１－１６２． １９ Ｌｕｋｉｗ ＷＪ，Ｈａｎｄｌｅｙ Ｐ，Ｗｏｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．ＢＣ２００ ＲＮＡ ｉｎ ｎｏｒ． ｍａｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｏｃｏｒｔｅｘ，ｎｏｎ—Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｆＮＡＤ）。ａｎｄ ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｔｙｐｅ（ＡＤ）［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏ． ｃｈｅｍ Ｒｅｓ，１９９２，】７（６）：５９１—５９７． ２０ Ｍｕｓ Ｅ，Ｈｏｆ ＰＲ，Ｔｉｅｄｇｅ Ｈ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ＢＣ２００ ＲＮＡ ｉｎ ａｇ— ｉｎｇ ａｎｄ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｉｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００７，１０４（２５）：１０６７９—１０６８４。 解剖学研究２０１６年第３８卷第５期Ａｎａｔ Ｒｅｓ，２０１６，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．５ ２１ Ｆａｇｈｉｈｉ ＭＡ，Ｍｏｄａｒｒｅｓｉ Ｆ，Ｋｈａｌｉｌ ＡＭ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ｉｓ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｄｒｉｖｅｓ ｒａｐｉｄ ｆｅｅｄ—ｆｏｒｗａｒｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ－ｓｅｃｒｅｔａｓｅ ｌＪ Ｊ． Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００８，１４（７）：７２３－７３０． ２２ ｎｕ Ｔ，Ｈｕａｎｇ Ｙ，Ｃｈｅｎ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＢＡＣＥＩ ｔｏ ｃｌｅａｖｅ ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｖｉａ ｓｉｌｅｎｃ－ ｉｎｇ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ＢＡＣＥＩＡＳ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ，２０１４，１０（３）：１２７５－１２８１． ２３ Ｃｉａｒｌｏ Ｅ，Ｍａｓｓｏｎｅ Ｓ，Ｐｅｎｎａ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ａｎ ｉｎｔｒｏｎｉｃ ｎｅＲＮＡ－ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＯＲＬ１ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ Ａｂｅｔａ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｓ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｐｏｓｔ—ｍｏｄｅｍ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓ— ｅａｓｅ ｂｒａｉｎ ｓａｍｐｌｅｓ［Ｊ］．Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｅｈ，２０１３，６（２）： ４２４－４３３． ２４ Ｍａｓｓｏｎｅ Ｓ，Ｖａｓｓａｌｌｏ Ｉ，Ｆｉｏｒｉｎｏ Ｇ，ｅｔ １ａ．１７Ａ，ａ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎ－ ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＧＡＢＡ Ｂ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌｉ ａｎｄ ｉｎ Ａ１一 ｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ，２０１ ｌ，４１（２）：３０８— ３ｌ７． ２５ Ｌｅｓａｇｅ Ｓ，Ｂｒｉｅｅ Ａ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ ｏｆｒｍｓ ｔｏ ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒｓ［Ｊ１．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ— ｅｔ，２００９，１８（Ｒ１）：Ｒ４８一Ｒ５９． ２６ Ａｒｉｓｉ Ｉ，Ｄ‘Ｏｎｏｆｒｉｏ Ｍ，Ｂｒａｎｄｉ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｍｉｎｉｎｇ ｏｆ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｄａｔａ ｂｙ ｌｏｇｉｃ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｅａｔｕｒｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１１，２４（４）： ７２１—７３８． ２７ Ｂａｅｋｍａｎ ＣＭ，Ｓｈａｈ Ｌ，Ｚｈａｎｇ ＹＪ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｆｏｒ ＧＤＮＦ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｕｔａｍｅｎ ａｆｆｅｃｔｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｒｅａｌ—ｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］． Ｍｅ１ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ，２０ｏ６，２５２（１－２）：１６０—１６６． ２８ Ｓｔｒａｔｅｎ Ｇ，Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ ＧＷ，Ｍａｅｔｚｌｅｒ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｇ１ｉａｌ ｃｅｌｌ。 ｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ（ＧＤＮＦ）ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｅｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ Ａ１－ ｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｍｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２００９，１８（２）：３３１－３３７． ２９ Ａｉｒａｖａａｒａ Ｍ，Ｐｌｅｔｎｉｋｏｖａ Ｏ，Ｄｏｙｌｅ ＭＥ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａ． ｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ＧＤＮＦ ｉｓｏｆｏｒｉｎｓ ａｎｄ ｃｉｓ．ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＧＤＮＦＯＳ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｉｄｄｌｅ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｇｙｍｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１ｌ，２８６（５２）： ４５０９３—４５ １０２． ３０ ＹａｎｇＸ，Ｇａｏ Ｌ，ＧｕｏＸ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｅｔｗｏｒｋｂａｓｅｄｍｅｔｈｏｄｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡ．ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｎｃＲＮＡｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＰＬ０Ｓ Ｏｎｅ，２０１４，９ （１）：ｅ８７７９７． ３ １ Ｚｈｏｕ Ｘ．Ｘｕ Ｊ．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ—ａｓｓｏｃｉ— ａｔｅｄ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１５． ３２ Ｍａｇｉｓｔｒｉ Ｍ，Ｖｅｌｍｅｓｈｅｖ Ｄ，Ｍａｋｈｍｕｔｏｖａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎ— ｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｖｅａｌ ｎｅｕｒｏ 解剖学研究２０１６年第３８卷第５期Ａｎａｔ Ｒｅｓ，２０１６，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．５ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｆｅｃｔｓ，ａｌｔｅｒｅｄ ａｍｙｌｏｉｄ．ｂｅｔａ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄ ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｊ Ａ１一 ｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ，２０１５，４８（３）：６４７－６６５． ３３ Ｌｅｅ Ｄ Ｙ，Ｍｏｏｎ Ｊ，Ｌｅｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ ｎｏｎ・ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｉｎ ａｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ［Ｊ］． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１５，４５（３）：８３７—８４９． ３４ Ｌｕｏ Ｘ，Ｚｈｕ Ｊ，Ｃｈｅｎｇ Ｚ，ｅｔ ａ１．Ｌａｃｋ ｏｆａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆａ ｇｅ－ ｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｎｇ ｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ （１ｉｎｅ０１０８０）ｗｉｔ｝ｌ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ａｍｎｅｓｔｉｃ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ Ｈａｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ【Ｊ Ｊ．Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２０１５，１２５（６）：４１９—４２３． ３５ Ｌｅｓａｇｅ Ｓ，Ｂｒｉｃｅ Ａ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ ｆｏｒｍｓ ｔｏ ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒｓ ｌＪＪ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ－ ｅｔ，２００９，１８（Ｒ１）：Ｒ４８－Ｒ５９． ３６ Ｓａｉ Ｙ，Ｚｏｕ Ｚ，Ｐｅｎｇ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅ— ｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ ａｃｔ ｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉｌａ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉ０ｂｅｈａｖ Ｒｅｖ，２０１２，３６（９）：２０３４－２０４３． ３７ Ｍｏｒａｉｓ ＶＡ，Ｖｅ￣ｔｒｅｋｅｎ Ｐ，Ｒｏｅｔｈｉｇ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＰＩＮＫ１ ｒｅｓｕｌｔ ｉｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ Ｉ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００９，１（２）：９９－１１１． ３８ Ｃｈｉｂａ Ｍ，Ｋｉｙｏｓａｗａ Ｈ，Ｈｉｒａｉｗａ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｉｎｋｌ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｌｃｏａｌｉｚａｔｉｏｎ【Ｊ Ｊ． Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，２００９，１２６（３）：２５９—２７０． ３９ Ｃａｒｒｉｅｒｉ Ｃ，Ｃｉｍａｔｔｉ Ｌ，Ｂｉａｇｉｏｌｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ ｎｏｎ—ｃｏｄｉｎｇ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＲＮＡ ｃｏｎｔｒｏｌｓ Ｕｃｈｌｌ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ｅｍ－ ｂｅｄｄｅｄ ＳＩＮＥＢ２ ｒｅｐｅａｔ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４９１（７４２４）： ４５４—４５７． ４０ Ｃａｒｒｉｅｒｉ Ｃ，Ｆｏｒｒｅｓｔ ＡＲ，Ｓａｎｔｏｒｏ Ｃ，ｅｔ １ａ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎａｌｙ－ ｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｏｎｇ ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔｏ Ｕｃｈｌ１（ＡＳ Ｕｃｈｌ１）ｄｕｒｉｎｇ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｅ ｃｅｌｌｓ’ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］． Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１５，９：ｌｌ４． ４１ Ｂａｃｋｍａｎ ＣＭ，Ｓｈａｎ Ｌ，Ｚｈａｎｇ ＹＪ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｆｏｒ ＧＤＮＦ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐｕｔａｍｅｎ ａｆｅｃｔｅｄ ｂｙ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｔｕｄｙｌＪＪ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｉｒｎｏｌ，２００６，２５２（１－２）：１６０－１６６． ４２ Ｓｏｒｅｑ Ｌ，Ｇｕｆｆａｎｔｉ Ａ，Ｓａｌｏｍｏｎｉｓ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ａｎｄ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｄ ｂｙ ＲＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ【ＪＪ．ＰＬ０Ｓ Ｃｏｒｎ— ｐｕｔ Ｂｉｏｌ，２０１４，１０（３）：ｅｌ００３５１７． ４３ Ｈｏｓｓｅｉｎ—Ｎｅｚｈａｄ Ａ，Ｆａｔｅｍｉ ＲＰ，Ａｈｍａｄ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐ－ ｔｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＲＮＡｓ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉ－ ｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｊ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ，２０１６，６（１）： １０９—１ｌ７． ４４ Ｌｉｕ Ｓ，Ｃｕｉ Ｂ，Ｄａｉ Ｚ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ＨＯ－ ４１３ ＩＩＡＩＲ ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＭＰＩＩＰ ｔｈｒｏｕｇｈ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｈｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＬＲＲＫ２［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｖａｓｃ Ｒｅｓ，２０１６，１３（２）：１１５—１２０． ４５ Ｋｒａｕｓ ＴＦ，Ｈａｉｄｅｒ Ｍ，Ｓｐａｎｎｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒｅｄ ｌｏｎｇ ｎｏｎ— ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｅｃｅｄｅｓ ｔｈｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ—ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１６． ４６ Ｎｉ Ｙ，Ｈｕａｎｇ Ｈ，Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆｌｏｎｇ ｎｏｎ－ ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１６． ４７ Ｌｅｅ Ｊ，Ｈｗａｎｇ ＹＪ，Ｋｉｍ ＫＹ，ｅｔ ａ１．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ ｊ．Ｎｅｕｒｏ－ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１ ３，１０（４）：６６４－６７６． ４８ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｒ，Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｎ，Ｊａｕｃｈ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ １ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ｉｓ ｒｅｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ＲＥＳＴ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，２０１０，４１（３）：２６９—２７４． ４９ Ｓｍｅｅｎｋ Ｌ，ｖａｎ Ｈｅｅｒｉｎｇｅｎ ＳＪ，Ｋｏｅｐｐｅｌ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐ５３ ｓｅｒｉｎｅ ４６ ｉｎ ｐ５３ ｔａｒｇｅｔ ｇｅｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ【Ｊ Ｊ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１ｌ，６（３）：ｅ１７５７４． ５０ Ｓｅｏｎｇ ＩＳ，Ｗｏｄａ ＪＭ，Ｓｏｎｇ ＪＪ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｐｏｌｙｃｏｍｂ ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ２［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ， ２０１０，１９（４）：５７３—５８３． ５ １ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｒ．Ｌｏｎｇ ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ，２０１２，４６（２）：２４５— ２５４． ５２ Ｃｈｕｎｇ ＤＷ，Ｒｕｄｎｉｃｋｉ ＤＤ，Ｙｕ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎａｔｕｒａｌ ａｎｔｉ－ ｓｅｎｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ａｔ ｔｈｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｐｅａｔ ｌｏｃｕｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｈ，Ｉ’Ｉ’ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，２０１１，２０ （１７）：３４６７—３４７７． ５３ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｒ．Ｌｏｎｇ ｎｏｎ—ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ，２０１２，４６（２）：２４５— ２５４． ５４ Ｆｒａｎｃｅｌｌｅ Ｌ，Ｇａｌｖａｎ Ｌ，ＧａｉＵａｒｄ Ｍ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｓｔｒｉａｔａｌ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ Ａｂｈｄｌ ｌｏｓ ｉｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇａｉｎｓｔ ｎａ Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｌＪＪ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２０１５，３６（３）：１６０１—１６０７． ５５ Ｓｕｎｗｏｏ ＪＳ，Ｌｅｅ ＳＴ，Ｉｍ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆｔｌｌｅ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ＮＥＡＴ１ ｉｎ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｌＪＪ． Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１６． ５６ Ｗａｎｇ Ｘ，Ａｒａｉ Ｓ，Ｓｏｎｇ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｃＲＮＡｓ ｌａｌｏｓｔｅｒｉ－ ｃａｌｌｙ ｍｏｄｉｆｙ ＲＮＡ・－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃｉｓ ｔｏ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｒａｎ－－ ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５４（７２００）：１２６—１３０． ５７ Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｙ，Ｎａｋａｇａｗａ Ｓ，Ｈｉｒｏｓｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｌｏｎｇ ｎｏｎ－ ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ ｎｕｃｌｅａｒ－ｅｎｒｉｃｈｅｄ ａｂｕｎｄａｎｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ １—２ ｉｎ— ｄｕｃｅｓ ｐａｒａｓｐｅｃｋｌｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅｒａｌｙ ｐｈａｓｅ ｏｆ ａｍｙｏｔｏｒｐｈｉｅ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［ＪＪ．Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ，２０１３，６：３１－３９． （收稿日期：２０１６—０５—０８）
