第34卷第1期（N-4-闫凤美等：2-烷基胺甲酰基）-甲氧基吡啶的合成与表征
91
2012，34（1），91～93化学试剂，
2-（N-烷基胺甲酰基）-4-甲氧基吡啶的合成与表征
*
牛建兵，闫凤美，潘庆才
（黄淮学院化学化工系，河南驻马店463000）
2-摘要：4-氯-吡啶甲酸甲酯与异丙胺、正丁胺通过胺解反应，制得相应的取代胺基甲酰基吡啶后，再与甲醇钠通过Wil-1
liamson合成法，ESI-MS表征。得到标题化合物；详细考察了溶剂、反应温度对反应的影响；产品结构经IR、HNMR、
2-（N-4-关键词：4-氯-吡啶甲酸甲酯；胺解；Williamson合成法；2-烷基胺甲酰基）-甲氧基吡啶；合成；表征中图分类号：TQ463
文献标识码：A
3283（2012）01-0091-03文章编号：0258-
胺酰基吡啶醚因分子中吡啶环的亲脂性、酰胺基团的亲水性及醚键的存在而具有良好的生物活性，已被广泛开发为医药、农药的重要中间［1，2］
，同时吡啶酰胺的配合物还具有发光性、体光，在新材料的开发和应用
因此进行该类方面也有着令人瞩目的发展前景，致变性、磁性等性质
物质的合成研究，对建立有效活性医药、农药筛选
库及合成选择性受体具有十分重要的意义。本文
4-10］，参考相关文献［正丁基和甲氧基把异丙基、
Williamson合成法引入酰基吡啶骨架，通过胺解、
合成了两种烷基胺甲酰基吡啶醚，以期通过多活性中心协同作用发现活性更高的药物和配体，同时为进一步的分子设计提供实验依据。
文献报道的N-取代酰胺的合成方法主要有以吡啶酰氯与胺为原料直接缩合及吡啶甲酸与胺在THF溶剂中反应，但在这两种方法中前者由于酰氯与胺的反应较剧烈不易控制，同时又会生成大量的盐副产物，后者由于吡啶甲酸是一个弱酰化剂，对于氨基物的直接酰化较困难，同时THF毒性较大。本文以吡啶甲酸甲酯为原料进行胺解后，再与甲醇钠通过Williamson合成法得到目标化合物，有效地降低了副产物的出现，提高了原料利用率，同时DMF溶剂的使用，也大大提高了实验安全性。合成路线如下所示。
［3］
北京市科仪电光仪器厂）；3650A长波紫外线分析
1710型仪（巩义市瑞力仪器设备有限公司）；PE-西德HartmannBraun公红外光谱仪（KBr压片，
400型超导核磁共振仪（CDCl3作溶剂，司）；DPX-TMS为内标，瑞典Bruker公司）；Esquire3000离
子阱液相色谱质谱仪（德国Bruker公司）。DMF经CaH2干燥过夜后用油泵减压蒸馏处理，其他试剂均为市售分析纯或化学纯。1.2
中间体及目标化合物的合成1.2.12-（N-4-烷基胺甲酰基）-氯吡啶（2a～2b）的制备
2-取1.71g（0.01mol）4-氯-吡啶甲酸甲酯溶
于15mL二氯甲烷，加入5mL正丁胺或异丙胺，TLC显示反应完全。反应液室温反应约12h后，用水萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液减压蒸除二氯甲烷，分别得化合物2a和2b。1.2.22-（N-4-烷基胺甲酰基）-甲氧基吡啶（3a～3b）的合成
取0.23g（0.01mol）金属钠置于50mL三口瓶中，向其中缓慢滴加20mL无水甲醇，室温反应至金属钠即将完全消失时，搅拌升温回流约2h，得无色透明溶液。常压蒸出过量的无水甲醇后，向其中加入10mL干燥的DMF和1.98g（0.01mol）化合物2a，TLC检测控温110℃回流约5h，显示反应完全。停止加热，冷却至室温，改回流装置为蒸馏装置，减压蒸出DMF，用12mL二氯甲
R为：a.—CH（CH3）2；b.—CH2CH2CH2CH3
03-06收稿日期：2011-基金项目：河南省基础与前沿技术研究项目（082300420-120）。
），作者简介：闫凤美（1971-硕士，副教女，河南驻马店人，E-mail：yfm223@授，主要从事有机化学教学与合成研究，sohu．com。
11.1
实验部分
主要仪器与试剂
XT4A型显微熔点测定仪（控温型，未校正，
92
化学试剂2012年1月
烷分3次浸泡残留物，收集有机层，减压蒸出二氯
得化合物3a。甲烷，
同样方法，制得化合物3b。1.3
中间体及目标化合物的表征2a：2-（N-4-异丙基胺甲酰基）-氯吡啶，淡黄
2H，—NHCH2CH2CH2CH3）；1.57（m，2H，—CH2CH2CH2CH3）；1.39（m，2H，—CH2CH2-CH2CH3）；0.96（t，3H，—CH3）。ESI-MS，m/z（%）：209［M+H］+，231［M+Na］+，439［2M+Na］+。22.1
结果与讨论
化合物的合成
化合物2a～2b的制备选择用吡啶甲酸甲酯
1.86g，m.p.40～42℃。IR色固体，产率93.8%，
（KBr），cm－1：3319，3062，2974，2932，1666，ν，1578，1522，1459，737。HNMR（CDCl3），δ：8.44（d，1H，J=5.2Hz，Py—H）；8.20（d，1H，J=1.6Hz，Py—H）；7.81（s，1H，—NH—）；7.43（dd，1H，J=1.65.2Hz，Py—H）；4.31（m，1H，J=4.0Hz，—NHCH—）；1.29（d，6H，J=6.4Hz，—CH3）。ESI-MS，m/z（%）：199［M+H］+，221［M+Na］，418［2M+Na］。
2b：2-（N-4-正丁基胺甲酰基）-氯吡啶，红棕2.02g，m.p.45～48℃。IR产率94.9%，色固体，（KBr），cm－1：3393，3059，2959，2931，2869，ν，1673，1577，1527，1461，738。HNMR（CDCl3），1H，J=5.2Hz，Py—H）；8.20（d，1H，δ：8.45（d，J=1.6Hz，Py—H）；7.99（s，1H，—NH—）；7.41（dd，1H，J=1.6、5.2Hz，Py—H）；3.44（m，2H，—NHCH2CH2CH2CH3）；1.58（m，2H，—CH2CH2-CH2CH3）；1.41（m，2H，—CH2CH2-CH2CH3）；0.98（t，3H，—CH3）。ESI-MS，m/z（%）：213［M+H］，235［M+Na］，447［2M+Na］。
3a：2-（N-4-异丙基胺甲酰基）-甲氧基吡啶，1.71g，产率88.1%。IR淡黄色油状液体，（KBr），cm－1：3378，2973，2929，1671，1601，ν，1566，1525，1472，1098。1HNMR（CDCl3），δ：8.32（d，1H，J=5.8Hz，Py—H）；7.91（d，1H，J=4.3Hz，—CONH—）；7.74（d，1H，J=2.8Hz，Py—H）；6.90（dd，1H，J=4.3、2.8Hz，Py—H）；4.22（m，1H，—NHCH—）；3.91（s，3H，—OCH3）；1.28（d，6H，J=5.8Hz，—CH（CH3）2）。ESI-MS，m/z（%）：195［M+H］+，217［M+Na］+，411［2M+Na］+。
3b：2-（N-4-正丁基胺甲酰基）-甲氧基吡啶，淡黄色油状液体，1.76g，产率84.7%。IR（KBr），cm－1：3385，2958，2925，2867，ν，1672，1599，1528，1473，1032。1HNMR（CDCl3），1H，J=5.6Hz，Py—H）；δ：8.32（d，8.10（d，1H，J=4.2Hz，—CONH—）；7.75（d，1H，J=2.7Hz，Py—H）；6.93（dd，1H，J=4.2、2.7Hz，Py—H）；3.92（s，3H，—OCH3）；3.44（m，
+
+
+
1
+
+1
5］中2-（N-为原料进行胺解。与文献［甲基胺甲
4-酰基）-氯吡啶的制法相比，由于异丙胺和正丁胺中的烷基比甲基体积相对较大，导致相应胺的
亲核能力相对减弱，为得到较高的产率，试验时采用了稍微加大它们的投料比，有效地提高了反应
［5］
产率（文献：收率78%）。
在进行化合物3a～3b的合成时，为减少实验操作步骤，本论文首先采用了无水甲醇作溶剂，即进行实验1.2.2时，在制得甲醇钠后，不蒸出甲醇
（N-4-而直接加入2-异丙基胺甲酰基）-氯吡啶，此时过量的甲醇相当于反应溶剂；为提高产率，同时
考虑到甲醇的毒性及甲醇钠遇水易分解的因素，我们又采取蒸出过量甲醇，加入无水DMF作溶剂的方法进行了实验，两种溶剂对反应结果的影响见表1。
表1
Tab．1
序号123456
不同溶剂对反应的影响
回流
温度/℃45沸腾80100110120
反应时间/h191311754.5
反应产率/%52.768.471.679.988.182.2
Theeffectsofdifferentsolventsonthereation
溶剂甲醇甲醇
二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺
结果显示，用DMF作溶剂比用甲醇作溶剂时
（N-产率高。这是由于2-异丙基胺反应时间短、
4-甲酰基）-氯吡啶和甲醇钠在DMF中的溶解性
能较在甲醇中好的缘故。同时反应体系的回流控制温度对反应也产生很大的影响，用甲醇作溶剂时，其回流温度在溶液沸腾时，反应时间长、产率低，而用DMF作溶剂时，回流控制温度在110℃时，反应时间短、产率高，这可能是因为该反应属于SN2亲核取代反应，反应活化能相对较高，因而
但若需要较高的温度才能达到反应所需活化能，反应回流温度＞110℃时，其反应时间有缩短、反
第34卷第1期（N-4-闫凤美等：2-烷基胺甲酰基）-甲氧基吡啶的合成与表征
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（N-应产率有下降的趋势，这可能是由于2-烷基
4-氯吡啶及甲醇钠在高温时分解胺甲酰基）-所致。
2.2结构表征
IR：由于氮原子的电负性比氧的电负性小，与羰基形成的p－π共轭效应强于诱导效应，从而引起酰胺中的羰基伸缩振动频率低于酯中的羰基
2b的IR中，伸缩振动频率，因此在中间体2a、1666和1673cm
处出现的强吸收峰应归属于
－1
酰胺中的羰基伸缩振动；3319和3393cm处出现的强吸收峰应归属于酰胺中的N—H伸缩振
－1
动；1459和1461cm处出现的强吸收峰应归属于酰胺中新形成的C—N伸缩振动。在化合物3a、3b的IR中，1098和1032cm－1处强吸收峰的出现说明了醚键的存在。
1
HNMR：在中间体2a、2b的1HNMR中，在δ7.81和7.99处的吸收峰可归属为—CONH—中3b的1HNMR中，的质子；在化合物3a、δ3.91和
3.92处出现的单峰归属于—OCH3中的质子。
ESI-MS：在m/z199、213、195、209处分别有一个单峰，即相应中间体和目标化合物的分子离
M子峰，同时也分别出现了相应的准分子离子峰［+Na］+和二聚体离子峰［2M+Na］+，进一步证2b和3a、3b的结构。实了2a、
以上谱图数据与分析结果表明，所合成的化
2b和目标化合物3a、合物为相应的中间体2a、3b。3
结论
2-以DMF作溶剂，无水甲醇、金属钠及4-氯-－1
polymerizationofohgothieny-substituted｛M（tp-y）2｝com-plexesandinsituconductivitystudies，M=Os（Ⅱ），Ru（Ⅱ）［J］．Inorg．Chem．，2005，44（4）：1073-1081．［4］VANA，KOENRAADLA，WIGERINCKPTBP，etal．
PreparationofaminophenolderivativesasentryinhibitiorsoftheHIVvirus：WO，2005023242A1［P］．
［5］BANKSTOND，DUMASJ，NATEROR，etal．Ascaleable
synthesisofbay43-9006：apotentrafkinaseinhibitorforthetreatmentofcancer［J］．Org．ProcessRes．Dev．，2002，6（6）：777-781．
［6］KRISTJANSG，JACKMH，MICHAELSB，etal．Anim-provedlargescalesynthesisof2-amino-4-chloropyridineanditsusefortheconvenientpreparationofvariouspoly-chlorinated2-aminopyridines［J］．Synth．Commun．，1997，27（5）：861-870．
［7］TIMOTHYJD，DALEJJ，LAURAHM，etal．Partialre-ductionofpyridiniumsaltsasaversatileroutetodihydro-pyridones［J］．Org．Lett．，2005，7（3）：435-437．
［8］N-（4-2-1H-俞颖慧，冀亚飞．2-乙氧基-甲基-丙基-咪
1）-．合成化学，2008，16（5）：唑-苯甲酰胺的合成［J］603-605．
［9］3-6-（3，5-冯宇，尹显洪，杨宁，等．N-苯基-氯-二甲基-1-2-6-（3，5-1-吡唑基）吡啶-甲酰胺及3-氯-二甲基-吡2-．化学试剂，唑基）吡啶-甲酸的合成和表征［J］2007，29（5）：303-304．
［10］FINSINGERD，BUCHSTALLERHP，BURGDORFL，et
al．Preparationandformulationsofdiacylhydrazinede-2005rivativescapableofinhibitingraf-kinases：WO，058832A［P］．
Synthesisandcharacterizationof4-methoxy-2-N-alkylmei*，NIUJian-bing，PANcarbamoylpyridineYANFeng-Qing-cai（DepartmentofChemistryandChemicalEngineer-ing，HuanghuaiUniversity，Zhumadian463000，China），Hua-xueShiji，2012，34（1），91～93
Abstract：Two4-methoxy-2-N-alkylcarbamoylpyridineswerepreparedfromWilliamsonreactionbetweensodiummethoxideand4-chloropyridyl-2-formylamideintermediates，whichweresynthesizedstartingfrom4-chloropyridyl-2-carboxylicacidmethylester，isopropylamineandbutylamine．Theeffectsofsolventsandtemperaturesonthereactionwereinvisitigated．ThestructuresofthecompoundswereconfirmedbyIR，
1
吡啶甲酸甲酯、异丙胺、正丁胺为原料，在110℃
（N-4-时制得了两种2-烷基胺甲酰基）-甲氧基吡ESI-MS表征。啶，化合物结构经IR、HNMR、参考文献：
［1］LOEGERSM，GEHRINGR，KUHNO，etal．Processfor
thepreparalionof4-｛4-［｛［4-Chloro-3-（trifluoromethyl）phenyl］amino｝carbonylamino］phenoxy｝-N-methyl-pyri-2006034796［P］．2006-04-dine-2-carboxamide：WO，06．
［2］杨吉春，杰，刘长令，等．吡啶类农药最新研究进展
［J］．农药，2007，46（1）：1-9．
［3］HJELMJ，HANDELRW，HAGFELDTA，etal．Conduc-tingpolymerscontainingin-chainmetalcenters：electro-1
HNMRandESI-MS．
Keywords：4-chloropyridine-2-carboxylicacidmethylester；aminolysis；Williamsonmethod；4-methoxy-2-N-alkylcar-bamoylpyridine；synthesis；characterization
