１０４ 应髑科学 ２科０１０ 韩蟊 年第１７期 关于ＦＬＴ３与白血病的相关研究 吴弘 （四川大学生命科学学院，ＩＪｑＪｌ｛成都６１００６４） 摘要近年来研究发现，ＦＬＴ３基因的突变、过表达与急性髓细胞白血病的发生密切相关。目前，急性髓细胞白血病中最常见的一种分子 异常就是ＦＬＴ３基因的突变。就ＦＬＴ３与急性髓细胞白血病治疗的现状做一综述，期望为以后靶向治疗白血病奠定一定的理论基础。 关键词ＦＬＴ３；急性髓细胞白血病；抑制剂；研究进展 中图分类号Ｒ７３３．７ 文献标识码Ａ 文章编号１６７３—９６７１一（２０１０）０９１—０１０４一Ｏ１ ＦＬＴ３，即干细胞酪氨酸激酶１，属于３型受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）， 其配体为ＦＬ。它们两者在造血干细胞的增生和分化中均具有重要的作 用。目前研究表明其与急性髓细胞向血病的发牛可能有着密切的关系， 这样也就使得将突变ＦＬＴ３作为靶点治疗 血瘸成为了可能，为急性髓细 胞白血病的治疗提供了新的方向。 １ ＦＬＴ３的基本概况 ＦＬＴ３的结构是Ｆ｝１胞外区，胞内区和跨膜区这３部分组成的，具体来 说也就是胞外区５个Ｉｇ样结构域，近膜结构域，２个激酶结构域和胞内的ｃ 末端结构域。ＦＬＴ３可以编码１０（Ｘ￣氮基酸的蛋白质，其最 表达于人造 血干细胞中。ＦＬＴ３与其配体ＦＬ木日互作用，刺激或者作用与干细胞，对于 干细胞的牛长，分化都具有重要的意义。在急性髓细胞白皿病巾很夫比 例的患者体内都存在ｎ 突变，而肿３的突变也是在机体内造成ＦＬＴ３异 常活化的主要原因，其突变形式主要有３种，即近膜结构域内部重复序 列的突变，激酶结构域的点突变以及最新发现的近膜结构域的点突变。 ＦＬＴ３主要是在正常的髓系细胞前体中表达，但是在很大一部分的急 性髓细胞白血病细胞中也发现了其的表达 近年来的研究发现，在急性 髓细胞自血病患者中，大约二分之一的造血干细胞出现ＦＬＴ３突变或者高 表达。许多实验证据也表明，具有ＦＩ ３突变的急性髓细胞白血病患者， 圉急性髓细胞自血病的年发病率是１．６２／１０００００，近年来还有逐年上升的 趋势。在现阶段，急性髓细胞白血病的主要治疗方式就是化疗，常用 的化疗药物包括蒽环类药和核苷类似物，例如柔红霉素，氟拉达滨、 Ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ、Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ和Ｔｒｏｘａｃｙｔａｂｉｎｅ等。但是目前难治、复发的急性 髓细胞门血病仍是｝临床治疗的难点，同时不可忽略的问题就是传统的化 疗药物靶向性蒡、毒性很大。因此，特异性分子靶向化疗药物已经成为 未来治疗急性髓细胞白血病药物的一种发展方向。 在靶向治疗的研究过程中，有一定的成绩和突破，但同时也暴露了 些问题。在一些报道中看到，在ＦＬＴ３抑制剂的使用中发现了一些比 如抑制剂的浓度和个体的差异程度等的问题。抑制剂的浓度过低则无法 达到效果，但是高浓度的抑制剂又会对机体本身造成巨大的毒害性，另 外，不同的ＦＵＦ３突变体对小同的ＦＬＴ３抑制剂有不同的反应，因此需要区 分不同的ＦＩＸ３突变体以便采用不同的抑制剂进行个体化治疗，而且不同 的个体对抑制剂的敏感程度也不同，治疗时也同样需要注意。另外在实 际中发现的一个很重要的问题就是目前的抑制剂中还没有特异性作用于 ＦＬＴ３的，也就是说某种作用于ＦＬＴ３的抑制剂同时也可以作用与其他激 酶，这样在临床廊用中就又会产生新的问题。 一３ ＦＬＴ３突变在急性髓细胞白血病中的研究意义 一容易复发，而目预后效果差。鉴于此，ＦＬＴ３已作为急性髓细胞白血病的 重要治疗靶点，而靶向治疗ｌ匀血病也成为了最近研究的热点。 Ｈ ’３及其突变与急性髓细胞白札宿的研究已经成为了科研者研究的 个热点问题，ＦＩ耶对急性髓细胞白ｌ血病的重要性现在已被充分认识， ２ ＦＬＴ３抑制剂的研究现状 ＦＩＪＦ３在许多造血系统恶性病中都有表达， 信号传导途径与众多肿 瘤的产生相关，因此ＦＬＴ３现在已经成为了科研工作者努力开发的一个理 想的药物作用靶点。针对ＦＩ；１７３的靶向治疗的策略有很多种，现在主要的 研究方向有以下几种，一种是研发抑制Ｆｕ、３激酶活性的抑制剂，另一种 是对ＦＬＴ３表达进行抑制，最后一种就是对ＦＬＴ３信号传导途径的抑制 通过很多文献报道可以知道，目前已经有许多作用于ＦＬＴ３的小分子 抑制剂获准并用于临床。这些小分子抑制剂的机制主要是通过抑制ＡＴＰ 与ＦＬＴ３的结合，从而达到抑制ＦＬＴ３活化的。ｔ：Ｌ￣ＩＩＡＧ１２９５，ＡＧ１２９６， ＣＥＰ２７０１，ＰＫＣ４１２等。ＡＧ１２９５和ＡＧＩ２９６是最早获得的针对Ｆ ３的苯并 毗嗪类抑制剂，它们可以抑制ＩＴＤ的转化，同时可以抑制ＳＴＡＴ５信号传 导途径．对于正常的和突变的ＦＬＴ３均有抑制作用。ＣＥＰ２７０１是一种吲 哚咔唑类似物，最开始是用于抑￣１］ＴｒｋＡ酪氨酸激酶的活性。现在采用 ＣＥＰ２７０１与其它抑制剂相结合的方法刚 以有效缓解治疗。ＰＫＣ４１２也是一 种吲哚咔唑类似物，最初发现它可以抑制蛋白酶ｃ的活性，近来的研究 发现除此外，它还可以抑制ＦＵＦ３的衙陛，并日．对ｒＫＤ突变和ＪＭ点突变也 都具有抑制作用。最后，ＭＩ Ｎ５１８则是一种哌嗪喹唑啉类似物，可以在 体内和体外抑制ＦＬＴ３细胞的增殖并诱导调亡，同时也可作用于ＰＤＦＧＲ￣Ｉ１ ｃ２ＫＩＴ。 科研者也正在努力进行靶向治疗药物的开发和研制Ｔ作。现在科研＿Ｔ作 者对于ＦＬＴ３的结构已经比较清楚了，但是它具体与抑制剂结合的分子机 制等方面还有待于更进一步的研究，同时在药物开发方面，有很多的抑 制剂被发现和研制，但是实际在临床应用中仍然存在诸如生物学毒性， 特异性等方面的问题，而要想真正研发出用于临床的药物，这些问题的 解决就显得十分必要和迫切了，所以关于ＦＬＴ３抑制剂还有很多的地方需 要深入去探究。 总之，虽然ＦＬＴ３抑制剂治疗急性髓细胞白血病的过程中还存在很多 的问题，面临很多的挑战，但是我们相信随着研究的深入，一定会为靶 向治疗白血病带来新的突破。 参考文献 ｆ１１张之南，主编．血液病诊断及疗效标准［Ｍ】．科学出版社，１９９８， ｆ２１刘霆．抗捉瘤单克隆抗体靶向药物的研究进展【Ｊ１．国外医学，生理，病理科学与 ｌ海床分册，２００３，０３． ｝３１赵新汉，田洪刚．肿瘤的分子靶向治疗【ＪＪ＿现代肿瘤医学，２００５，Ｏ１． ［４１１５１艳，夏劲松．靶向药物治疗肿瘤的现状及关键技术ＩＪ１＿中国肿瘤，２００２，０５． ５１千振义白血病靶向治疗的应用［Ｊ】．中国实用内科杂志，２００５，０６． ｆ６１吴松泉细胞免疫刺激分子研究进展【ｊ】＿国久医学．免疫学分册，２０００，Ｏ１． 急性髓细胞白血病是造血干细胞异常克隆增生导致的一种恶性肿瘤 性疾病，是成人急性白血病中最常见的类型。其发病率高，据统计，我 （上接第８９页） ［７］营桂芳，卢发琴，马连俊．老年结肠癌患者术后护理体会［Ｊ］．中国现代药物应 用，２０１０ ０４． 度有很大关系，在结算编制过程中，编制人员如果抱着算多算少与我无 关的思想，只对其他人员或部门提供的资料进行被动计算，或对资料收 集不全，对现场缺乏深入了解，盲目编制，则其编制结果必将有失水 准。因此编制人员应把切身利益和结算联系起来，促使编制人有较强的 责任心去做结算编制工作；其次编制人员要有较高的业务素质。要能正 确理解定额内容。准确套用定额项目，能对定额项目单价进行必要换 算；能准确理解和运用合同条款对该凋费用进行调整；及时掌握计价信 息，同时要深入了解和掌握工程现场情况，掌握各分部工程的构造做法 及施工工艺，能主动把握索赔起因，根据索赔程序，利用索赔技巧进行 索赔，同时应懂得必要的法律知识为其服务；针对新材料、新工艺，能 利用定额原理自行组价等。 ’ ３结束语 建筑丁程竣Ｔ结算是一项专业性、知识性、性、技巧性很强的 Ｊ：作，是造价全过程管理的一个关键陛环节，是一项技术管理工作。因 此预结人员要对工作精益求精，不断提高自身素质，实事求是，防止错 套或高套，实现施工企业经济效益最大化。 参考文献 ｆｌ１龚爱香工程竣工结算工作的实践Ｉ Ｊ】江西煤炭科技，２０１０，１． ｆ２侧少华 浅议施工单位如何做好建设工程竣工结算ｆＪ］．科技创新导报，２０１０，１２．
