培美曲塞联合吉非替尼用于非小细胞肺癌后EGFR-TKI耐药机制与对策

培美曲塞联合吉非替尼用于非小细胞肺癌后EGFR-TKI耐药机制与对策沈 慧

非小细胞肺癌约占肺癌总数的75%，缺少早期诊治方法，确诊时大多数患者已属于中晚期，错过手术切除的最佳时期，治疗后5年存活率为10%左右。各类指南推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗非小细胞肺癌晚期，但大多数患者治疗一段时间后会出现TKI耐药[1]。本文探讨培美曲塞联合吉非替尼应用于非小细胞肺癌后EGFR-TKI耐药机制与对策。1 背景

EGFR-TKI是最早用于非小细胞肺癌治疗的靶向药物，疗效显著，主要用于伴有EGFR阳性突变非小细胞肺癌的一线治疗，但半年后常出现耐药，导致靶向治疗失败及预后不良，药物耐药性研究已成为热点[2]。培美曲塞、吉非替尼已广泛用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗，均毒性较低、耐受性较好。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸细胞毒性药物，可抑制关键酶的活性，阻滞肿瘤细胞的增殖而发挥抗肿瘤作用。吉非替尼是一种口服小分子EGFR-TKI，可通过竞争性抑制 EGFR结构域的ATP结合位点，阻止 EGFR与相应的配体结合。2 EGFR-TKI在非小细胞肺癌中的应用

2.1 一线治疗 有研究对培美曲塞联合吉非替尼相对单药一线治疗突变患者生存期是否延长、生存率、生活质量、不良反应、总生存时间、症状缓解情况、药物耐受性等进行评估，结果显示，联合组患者耐受性和生活质量较单药组的疗效更佳，所以吉非替尼联合培美曲塞对非小细胞肺癌后EGFR-TKI一线治疗较传统方案效果更佳[3]。2.2 二线或三线治疗 非小细胞肺癌的二线化疗药多为培美曲塞、吉非替尼。有研究尝试观察培美曲塞、吉非替尼作用于肺癌患者的吉非替尼获得性耐药，结果显示，联合组较单药组的疗效较好，且两者有协同作用。因此，EGFR-TKI在非小细胞肺癌的二、三线治疗中有显著作用[4]

。2.3 维持治疗 晚期非小细胞肺癌接受标准方案化疗4～6个周期后，大部分患者临床症状缓解，但多数患者在化疗结束后2～3个月，肿瘤进展迅速。接受一线治疗控制后

作者单位：313000 浙江湖州市中心医院呼吸内科通信作者：沈慧，Email:37696833@qq.com

的非小细胞肺癌患者只有选择高效、低毒药物维持治疗，才可能延长生存期，而EGFR-TKI有高效、低毒的特点[5]。非小细胞肺癌患者接受含铂双药方案的一线化疗后应立即给予吉非替尼联合培美曲塞进行维持治疗，延缓进展[6-7]。2.4 间插治疗 EGFR-TKI靶向药物不能联合化疗用于非小细胞肺癌患者，不会改善生存期，机制可能为肿瘤细胞增殖停滞，影响周期依赖性化疗药物的作用活性。目前，正在兴起一种在接受化疗药周期治疗的间歇口服EGFR-TKI，即间插治疗，疗效较显著[7]。3 EGFR-TKI的临床敏感性

EGFR基因突变复杂，均位于结构区域，包括18外显子点突变、19外显子缺失突变、20外显子点突变和插入突变、21外显子点突变四类。19外显子碱基缺失是三磷腺苷（ATP）结合的关键部位，可明显提高癌细胞对吉非替尼的敏感性是因为突变改变了受体ATP结合位点角度；21外显子点突变明显提高癌细胞对吉非替尼的敏感性是因为提高了活化环的稳定性；20外显子点突变可导致耐药；18外显子点突变发生较少。19外显子缺失突变预测患者对吉非替尼的敏感性优于21外显子突变[8-9]。EGFR突变并不是EGFR-TKI敏感性的唯一指标，部分未发生突变者对EGFR-TKI疗效好。EGFR的基因复制数量增加、变异等因素也会导致患者对EGFR-TKI敏感性增加。

4 EGFR-TKI的耐药机制

根据耐药性产生条件分为原发性和获得性两类。原发性耐药主要包括KRAS突变和HER2突变；获得性耐药主要包括PTEN缺失和EGFR基因二次变异，机制较复杂[10]。4.1 原发性耐药机制 KRAS是一种与多种肿瘤形成有关的原癌基因。目前，尚未发现KRAS突变与EGFR突变同时发生的情况，所以KRAS突变可能预测非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药。HER2与配体形成复合物后，发生磷酸化的受体与磷脂酶结合，从而激活信号传导的可促进癌细胞增殖途径，导致癌细胞产生耐药性。研究表明，有HER2突变的非小细胞肺癌患者对EGFR-TKI产生耐药，但对靶向治疗药物敏感，除去突变的HER2后，癌细胞对

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EGFR-TKI的敏感性得以恢复[11-12]，表明HER2突变可能导致EGFR-TKI耐药性。

4.2 获得性耐药机制 获得性耐药是部分EGFR-TKI治疗有效者出现复发现象。EGFR的20外显子的一个碱基对发生改变，导致EGFR的酪氨酸激酶结构改变，使EGFR-TKI失去活性，产生耐药性。已发生这种突变的患者也可能二次突变，产生获得性耐药。PTEN是一种脂质磷酸酶，抑制AKT活化可以抑制信号通路的活性。信号通路过度活化，细胞抗凋亡能力增强导致PTEN缺失，从而产生耐药性[13]。5 EGFR-TKI获得性耐药后续治疗策略

5.1 EGFR-TKI靶向治疗 EGFR-TKI的耐药机制复杂多样，克服方法之一是针对不同耐药机制给予相应靶向阻滞。5.2 化疗 对于EGFR-TKI获得性耐药患者的后续治疗方案有多种，包括是否终止EGFR-TKI治疗、双药联合EGFR-TKI方案或单药治疗等。采用含铂双药化疗对吉非替尼治疗失败的非小细胞肺癌晚期的疗效更佳

[14]

。

5.3 化疗后重新给予EGFR-TKI治疗 由于肿瘤细胞的异质性，EGFR-TKI获得性耐药的非小细胞肺癌患者接受化疗后重新给予EGFR-TKI，对临床有重要意义

[15]

。

5.4 EGFR-TKI联合化疗 培美曲塞可以上调细胞中的磷酸化，吉非替尼抑制磷酸化作用的敏感性，这可能是培美曲塞和吉非替尼协同作用的机制[13]。6 小结

EGFR-TKI的应用突破了传统双药治疗的瓶颈，打开了靶向个体化治疗非小细胞肺癌的新纪元。以吉非替尼为代表的EGFR-TKI能明显提高非小细胞肺癌患者生活质量，延长生存期，改善缓解率，主要用于EGFR突变非小细胞肺癌晚期的一线治疗和EGFR基因突变状态不明的二、三线治疗，但治疗一段时间后会出现获得性耐药。EGFR-TKI为经验性用药，缺乏高级别的临床研究证据。培美曲塞联合吉非替尼用药方式与EGFR突变的状态有关，化疗后上调EGFR磷酸化，使EGFR-TKI抑制EGFR敏感性增强，作为细胞学协同增效作用的机制之一。化疗药与EGFR-TKI对细胞周期的影响关系到药物合用的效应。吉非替尼能够抑制EGFR突变型细胞的增殖和细胞凋亡。培美曲塞主要作用于细胞周期S期。因此，吉非替尼先于培美曲塞给药，会减弱培美曲塞的疗效。EGFR-TKI获得性耐药机制复杂多样，克服，达到良好疗效，尚需进一步探索。

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（收稿：2017-12-01）（发稿编辑：杨海陆）