山东医药２０１２年第５２卷第２１期 ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ在良恶性胰岛 Ｉ３细胞瘤中的表达差异 侯敏。罗佐杰，梁杏欢。周嘉，秦映芬，蔡劲薇 （广西医科大学第一附属医院，南宁５３００２１） 摘要：目的检测人端粒酶逆转录酶（ｈＴＥＲＴ）、刺激蛋白１（Ｓｐ１）和原癌基因转录因子（ｃ—ｍｙｃ）在良、恶性胰岛 用免疫组化方法检测ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ在２７例良性、１６例恶性胰岛Ｂ细胞瘤和 ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ在恶性胰岛ｐ细胞瘤中的阳性表 １３细胞瘤和正常胰岛Ｂ细胞组织中的表达，探讨三者与胰岛ｐ细胞瘤的关系，为临床鉴别良、恶性胰岛ｐ细胞瘤和 判断预后提供理论依据。方法２０例正常胰岛Ｂ细胞组织中的表达，并行相关性分析。结果达率分别为８１．２％、７５．０％、８７．５％，在良性胰岛Ｂ细胞瘤中的阳性表达率分别为２５．９％、２９．６％、１４．８％，在正常 胰岛ｐ细胞组织中没有表达。ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和ｃ－ｍｙｃ在良、恶性胰岛ｐ细胞瘤的表达差异均有统计学意义（Ｐ均＜ ０．０５），且在恶性胰岛ｐ细胞瘤的表达明显高于良性胰岛ｐ细胞瘤和正常胰岛ｐ细胞组织；ｈＴＥＲＴ与Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ的 表达呈明显正相关（ｒ分别为０．９９２、０．８９３，Ｐ均＜０．０１）。结论关键词：腺瘤，胰岛细胞；ｈＴＥＲＴ；Ｓｐｌ；ｃ—ｍｙｃ；免疫组织化学 中图分类号：Ｒ７３６．７ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１２）２１－００２７－０３ 端粒酶的激活在良、恶性胰岛ｐ细胞瘤的发生发 展中起重要作用。联合检测ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和ｃ－ｍｙｃ的表达可作为鉴别良、恶性胰岛ｐ细胞瘤的手段。 Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ，ｃ－ｍｙｃ ｉｎ ｔｈｅ ｂｅｎｉｇｎ ｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｏｆ ｉｓｌｅｔ ｔｕｍｏｒ ＨＯＵ Ｍｉｎ，ＬＵＯ Ｚｕｏ－ｉｆｅ，ＬＩＡＮＧ 一ｈｕａｎ，ＺＨＯＵ Ｊｉａ，Ｑｍ ｙ ｎ，ＣＡＩ Ｊｉｎ－ｗｅｉ （Ｆｉｒｓｔ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｇｕａｎｇｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｎｉｎｇ ５３００２１，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ—ｍｙｃ ｉｎ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ・ ｍｙｃ ａｎｄ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ，ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｉｓｌｅｔ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ－ｍｙｃ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗａｓ ｃａｒｒｉｅｄ ｏｕｔ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｄａｔａ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｉｎ ｔｈｅ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ，ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ—ｍｙ ｗｅｒｅ ８１．２％，７５．０％，８７．５％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｂｙ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ， ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ—ｍｙ ｗｅｒｅ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ２５．９％，２９．６％，１４．８％ｉｎ ｂｅｎｉｎ ｉｇｓｌｅｔ ｃｅｌｌｓ．Ｗｈｉｌｅ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ—ｍｙ ｈａｄ ｎｏ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃｅｌｌ ｔｉｓｓｕｅ．Ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｆ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ—ｍｙｃ ｉｎ ｂｅｎｉｎ ａｎｄ ｇｍａｌｉｇｎａｎｔ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ａｒｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５），ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍａｌｉｎａｎｔｇ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｔｈｅ ｂｅｎｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｇｉｃ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｔｉｓｓｕｅ．Ｆｕｒｔｈｅｒ－ ｍｏｒｅ，ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｍｏｎｇ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ，ｃ－ｍｙｃ（ｒ＝０．９９２，０．８９３，ｂｏｔｈ Ｐ＜０．Ｏ１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｔｈｅ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ． Ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｍａｎｙ ｗａｙｓ ｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｈｅ ｔｅｌｏｍｅｒｓｅａ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈＴＥＲＴ，Ｓｐｌ ａｎｄ ｃ—ｍｙｃ ｃａｎ ｂｅ ｕｓｅｄ ａｓ ａ ｍｅｔｈｏｄ ｔｏ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｂｅｎｉｇｎ ａｎｄ ｍａｌｉｎａｇｎｔ ｉｓｌｅ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ａｄｅｎｏｍａ，ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ；ｈＴＥＲＴ；Ｓｐｌ；ｃ—ｍｙｃ；ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 胰岛Ｂ细胞瘤的临床特点是过量分泌的胰岛 素释放人血，引起以低血糖为主的一系列症状。目 前，国内外关于胰岛１３细胞瘤的报道多数是关于胰 岛ｐ细胞瘤影像学的诊断和外科治疗手段，而有关 良、恶性胰岛Ｂ细胞瘤的鉴别报道极少。恶性胰岛 Ｂ细胞瘤虽较为罕见，但复发率、病死率高…，因此 作者简介：侯敏（１９８５一），女，在读研究生，研究方向为内分泌代谢疾病。Ｅ—ｍａｉｌ：ｋａｓｓｙ１５３５＠ｑｑ．ｃｏｍ 通讯作者：罗佐杰（１９５８一），男，教授、博士研究生导师，留学美国哈佛大学哈佛医学院，哈佛大学客座教授，主要研究方向为内分泌代谢疾病。 中华医学会内分泌学会全国委员、广西内分泌学会主任委员、广西糖尿病学会常委，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》等多家医学杂 志编委。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｌｕｏ８８８＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃａ。 ２７ 山东医药２０１２年第５２卷第２ｌ期 早期区分良、恶性胰岛１３细胞瘤对于指导临床诊疗 和判断预后有很大帮助。本文通过免疫组化ＳＰ法 检测人类端粒酶逆转录酶（ｈＴＥＲＴ）、刺激蛋白１ （Ｓｐ１）、原癌基因转录因子（ｃ．ｍｙｃ）在良、恶性胰岛１３ 细胞瘤和正常胰岛细胞组织中的表达情况，为鉴别 良、恶性胰岛１３细胞瘤提供客观、简便的诊断方法， 以便指导临床治疗及判断预后。 １资料与方法 １．１ 临床资料收集１９９０年４月～２０１０年４月手 术切除、术后经病理证实的胰岛１３细胞瘤石蜡标本 ４３例。良性２７例，男１０例、女ｌ７例，年龄１６～６６ （４４－４－１１．８）岁；恶性１６例，男６例、女１０例，年龄 ２１～７２（４７ ４－１２．６）岁。另取正常胰岛细胞组织２Ｏ 例作为对照组。患者于术前行胰腺ＣＴ检查、Ｂ超检 查、胰岛素释放指数测定，均符合诊断标准。 １．２检测方法采用免疫组化ｓＰ染色法检测组织 中ｈＴＥＲＴ、ＳＰ１和ｃ－ｍｙｃ蛋白含量。组织标本经 １０％多聚甲醛固定，石蜡包埋，连续切４ ｍ厚切 片，按照ｓＰ检测试剂盒说明书操作。ＰＢＳ代替一抗 作为阴性对照。以细胞核和（或）细胞质出现棕黄 色为阳性细胞。高倍镜下观察切片，取５个视野，每 个视野计数２００个细胞，共计数１ ０００个细胞。阳 性细胞＜５％为（一），５％一２５％为（＋），２６％一 ５０％为（＋＋），＞５０％为（＋＋＋）。 １．３统计学方法采用ＳＰＳＳ１３．０统计软件进行数 据处理，ｈＴＥＲＴ、ＳＰ１和ｅ—ｍｙｃ免疫组化的结果在不 同临床参数和病理亚组的统计分析分别用等级资料 秩和检验和样本秩和检验，相关性分析采用 Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关性分析。Ｐ≤０．０５为差异有统计 学意义。 ２ 结果 ２．１ 胰岛１３细胞瘤和正常胰岛细胞组织中 ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ蛋白的表达ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ 在恶性胰岛１３细胞瘤中的阳性表达率分别为 ８１．２％（１３／１６）、７５．０％（１２／１６）、８７．５％（１４／１６）， 在良性胰岛１３细胞瘤分别为２５．９％（７／２７）、２９．６％ （８／２７）、１４．８％（４／２７）。正常胰岛细胞组织中未见 阳性表达。 ２．２ ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和ｃ—ｍｙｃ蛋白表达与临床病理参 数的关系ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和ｃ—ｍｙｃ蛋白表达与性别、 肿瘤大小无关（Ｐ均＞０．０５），与病理类型相关，在 恶性胰岛１３细胞瘤的表达高于良性胰岛１３细胞瘤 （Ｐ＜０．０５）。见表１。相关性分析显示，ｈＴＥＲＴ与 Ｓｐｌ、ｃ．ｍｙｃ的表达呈正相关（ｒ分别为０．９９２、０．８９３， Ｐ均＜０．０１）。 ２８ 表１ ４３例胰岛１３细胞瘤的ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和ｃ－ｍｙｃ 蛋白的表达（例） ２．３ 单用ｈＴＥＲＴ和三种抗原并联对诊断胰岛Ｂ细 胞瘤的阳性率比较４３例胰岛Ｂ细胞瘤中，三种抗 原并联诊断的阳性率为５５．８％（２４／４３），单用 ｈＴＥＲＴ抗原诊断的阳性率为４６．５％（２０／４３）。 ｈＴＥＲＴ和三种抗原并联诊断对４３例胰岛Ｂ细胞瘤 作出分级诊断的结果不存在一致性（Ｋ＝０．００，Ｐ＞ ０．０５）。见表２。 表２ ４３例胰岛１３细胞瘤的ｈＴＥＲＴ和三种抗原并联 诊断的表达（例） 三种抗原并联 ．． ｌ９ ４ ０ ２３ ＋０ １６ ２ １８ ＋＋０ ０ ２ ２ 全 ！ ！ ！ ２．４ ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和ｃ－ｍｙｃ对诊断胰岛１３细胞瘤的 预测值比较见表３。ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和ｃ—ｍｙｃ三个指 标并联诊断比单个指标的检测灵敏度更高，阳性预 测值和准确诊断指数一致，而准确度和特异性无统 计学差异。 表３ ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ、ｃ－ｍｙｃ对胰岛１３细胞瘤诊断的 预测值（％） ３讨论 胰岛１３细胞瘤占胰岛细胞肿瘤的７０％～７５％。 瘤体一般较小，直径＜２ ｃｍ者占８５％左右。肿瘤大 部分为良性，恶性者仅占１０％～１６％ Ｊ。从形态学 上很难鉴别胰岛１３细胞瘤的良、恶性，主要根据肿 瘤有无侵犯包膜及血管、有无远处器官转移 及局 部淋巴结转移。目前尚未发现能早期诊断恶性胰岛 ３１细胞瘤的肿瘤标志物。本研究采用免疫组化ＳＰ 法检测ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ在良、恶性胰岛１３细胞瘤 山东医药２０１２年第５２卷第２１期 和正常胰岛细胞组织中的表达情况，探讨其对鉴别 胰岛１３细胞瘤的价值，为判断良恶性胰岛ｐ细胞瘤 提供客观的诊断方法。 端粒酶是一种自身携带模板的核糖核酸蛋白 酶，它能够利用自身ＲＮＡ作为模板合成端粒ＤＮＡ， 加到染色体末端防止端粒缩短，使细胞具有继续增 殖的能力。端粒酶几乎存在于所有永生细胞系、生 殖细胞、干细胞和近９０％的肿瘤中，在正常体细胞 中很少表达 ｊ。ｈＴＥＲＴ是人类端粒酶蛋白的催化 亚单位，是端粒酶的限速成分，在端粒酶活性调节中 起重要作用。研究认为，端粒酶活性是鉴别正常组 织和恶性肿瘤组织的重要标志物，同时也包括内分 泌肿瘤 ～７１。端粒酶在神经母细胞瘤、胰腺癌、肺 癌、子宫上皮内瘤变、宫颈癌、胃癌等组织中均呈高 表达 ｊ，说明端粒酶表达阳性的患者其病变的进 展可能性大，肿瘤的恶性程度高。Ｌａｍ等¨ 研究认 为，端粒酶对区分良、恶性胰腺内分泌肿瘤有价值。 本研究表明，ｈＴＥＲＴ在恶性胰岛１３细胞瘤中的表达 高于良性，在正常胰岛组织无表达。提示ｈｒｒＥＲＴ蛋 白表达可用来鉴别良、恶性胰岛Ｂ细胞瘤。 研究表明，ｈＴＥＲＴ的表达及与众多因素有 关，其主要方式在转录水平，研究该酶的转录调 控方式对研究肿瘤的发生发展具有重要意义。Ｋｙｏ 等¨ 研究序列的分析表明，ｈＴＥＲＴ包含Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ 等多个转录因子结合位点，Ｓｐｌ、ｃ—ｍｙｃ和ｈＴＥＲＴ是 同一个通路上的三个基因。Ｓｐｌ是序列特异性的 ＤＮＡ结合蛋白，可结合并正向某些富含ＧＣ序 列的启动子的细胞基因的转录过程，从而肿瘤 细胞的生存、生长和血管生成。本研究表明，Ｓｐｌ在 恶性胰岛Ｂ细胞瘤的表达明显高于良性；相关性分 析显示，ｈＴＥＲＴ与Ｓｐｌ的表达呈正相关。 ｃ－ｍｙｃ是一种原癌基因，其过表达可导致癌的 发生。ｃ．ｍｙｃ对ｈＴＥＲＴ的激活是通过与ＡＴＧ上游 一３４和一２４２个核苷酸之问的中心区域的两个Ｅ． ｂｏｘ相结合，这一激活途径与细胞增殖及蛋白合成 无关，所以ｈＴＥＲＴ是ｃ—ｍｙｃ的直接转录靶基因。钟 鸣等¨ 通过用原位杂交检测癌基因转录因子ｃ．ｍｙｃ 和Ｓｐｌ在人成釉细胞瘤（ＡＢ）中的表达及与ｈＴＥＲＴ 的关系，结果显示ＡＢ中ｈＴＥＲＴ明显增加的活性可 能与转录因子Ｓｐｌ和ｃ—ｍｙｃ有关，三者在ＡＢ中的 表达趋势与ＡＢ的临床生物学特性相关。本研究结 果显示，ｃ－ｍｙｃ在恶性胰岛１３细胞瘤的表达明显高 于良性。相关性分析显示，ｈＴＥＲＴ与ｃ—ｍｙｃ的表达 呈正相关。良、恶性胰岛Ｂ细胞瘤的ｈＴＥＲＴ和三种 抗原并联诊断的表达结果显示，三者并联诊断和单 用ｈＴＥＲＴ的结果不一致，三种抗原并联诊断比单用 ｈＴＥＲＴ诊断阳性率更高。联合检测ｈＴＥＲＴ、Ｓｐｌ和 ｅ－ｍｙｃ的准确度、灵敏度、阴性预测值、正确诊断指 数优于单独检测ｈＴＥＲＴ。 综上所述，ｈＴＥＲＴ在胰岛Ｂ细胞瘤的表达与转 录因子Ｃ－ｍｙｃ和Ｓｐｌ的激活有关，Ｓｐｌ和ｃ－ｍｙｃ激活 后，可以与ｈＴＥＲＴ核心启动子区内的Ｓｐｌ和ｃ－ｍｙｃ 的结合位点结合，从而激活ｈＴＥＲＴ转录，导致肿瘤 发生。联合检测ｈＴＥＲＴ、ｃ－ｍｙｃ和Ｓｐｌ的表达有助 于诊断胰岛１３细胞瘤，并评价预后。 参考文献： ［１］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｍ，Ｋａｗａ Ｓ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ａ ｎｏｎ－ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｌｉｖｅｒ ｔｕｍｏｒ １４ ｙｅａｒｓ ａｆｔｅｒ ｒｅ・ ・ｓｅｃｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ［ｊ］．ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１９９８，３３（６）： ８９１－８９４． ［２］Ｄｏｌａｎ ＪＰ，Ｎｏｒｔｏｎ ＪＡ．Ｏｃｃｕｌｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｓｕｒｇ，２０００，８７ （４）：３８５－３８７． ［３］Ｒｅｇｅｌ Ｇ，Ｌｏｂｅｎｈｏｆｆｅｒ Ｐ，Ｇｒｏｔｚ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｕｍａ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ３４０６ ｃａｓｅｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｅ— ｔｗｅｅｎ １９７２ ａｎｄ １９９１ ａｔ ａ Ｇｅｒｍａｎ Ｌｅｖｅｌ Ｉ Ｔｒａｕｍａ Ｃｅｎｔｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｔｒａｕｍａ，１９９５，３８（１）：７０－７８． ［４］Ｋｉｍ ＮＷ，Ｐｉａｔｙｓｚｅｋ ＭＡ，Ｐｒｏｗｓｅ ＫＲ，ｅｔ ａ１．Ｓｐｅｃｉｉｆｃ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｗｉｔｈ ｉｍｍｏｒｔａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｓｃｉ－ ｅｎｃｅ，１９９４，２６６（５１９３）：２０１Ｉ－２０１５． ［５］罗佐杰，李健玲，秦映芬，等．人类端粒酶逆转录酶ｍＲＮＡ和蛋 白在嗜铬细胞瘤中的表达及其意义［Ｊ］．中华内分泌代谢杂志， ２００７（４）：３３６－３４０． ［６］Ｔａｎｇ ＳＪ，Ｄｕｍｏｔ ＪＡ，Ｗａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｎｃｒｅ— ａｔｉｃ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００２，９７（４）：１０２２－ １０３０． ［７］Ｏｒｌａｎｄｏ Ｃ，Ｇｅｌｍｉｎｉ Ｓ．Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｉｎ 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