蚌埠医学院学报２０１３年８月第３８卷第８期 ［文章编号］１０００－２２００（２０１３）０８－０９９５－０３ ・９９５ 临床医学・ 培美曲塞联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ—ＴＫＩ 二线治疗失败非小细胞肺癌的疗效 郑中显 ，吉兆宁 ［摘要］目的：探讨培美曲塞联合吉非替尼继续治疗表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩ）二线治疗失败的非小 细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者的疗效及安全性。方法：对接受ＥＧＦＲ—ＴＫＩ（厄洛替尼／吉非替尼）二线治疗失败的Ⅲｂ／Ⅳ期２８例 ＮＳＣＬＣ患者，以培美曲塞联合吉非替尼继续治疗：培美曲塞５００ ｍｇ／ｍ ｄ ，吉非替尼２５０ ｍｇ／ｄ，２１ ｄ为１周期，治疗至进展。 结杲：中位随访时间１２．４个月，２８例中有１例不可评价疗效，其余患者中完全缓解率为０．Ｏ％、部分缓解３７．Ｏ％、疾病稳定 ４４．４％、疾病进展１８．５％；疾病控制率为８１．５％，总体有效率为３７．０％；中位无疾病进展时间和中位生存时间分别为７．０个月 和１３．６个月；１年无肿瘤进展生存率和１年生存率分别为３３．３％和５５．６％。Ⅲ度以上皮疹的发生率为１４．３％。结论：培美 曲塞联合吉非替尼继续治疗ＥＧＦＲ．ＴＫＩ二线治疗失败的ＮＳＣＬＣ疗效良好，且耐受可。 ［关键词］癌，非小细胞肺；吉非替尼；培美曲塞；表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂 ［中国图书资料分类法分类号】Ｒ ７３４．２ ［文献标志码］Ａ Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＳＣＬＣ ｗｉｔｈ ｓｅｃｏｎｄ．．１ｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＥＧＦＲ．．ＴＫＩ ＺＨＥＮＧ Ｚｈｏｎｇ—ｘｉａｎ ，ＪＩ Ｚｈａｏ．ｎｉｎｇ２ （Ｊ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＭｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｚｈｏｕ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｉｚｈｏｕ Ａｎｈｕｉ ２４７０００； ２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｉｌｆｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆ ｏＷａｎｎａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｗｕｈｕ Ａｎｈｕｉ ２４１０００，Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｉｆｔｉｎｉｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ｗｉｔｈ ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｗｅｎｔｙ—ｅｉｇｈｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔａｇｅⅢｂ／１Ｖ ＮＳＣＬＣ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｌｌ ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＥＧＦＲ—ＴＫＩ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ／ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ５００ ｍｇ／ｍ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ａｎｄ ２５０ ｍｇ ｏｆ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｐｅｒ ｄａｙ（２１ ｄａｙｓ ｅａｃｈ ｃｙｃｌｅ）ｕｎｔｉｌ ｔｈｅｓｅ ｃａｓｅｓ ｗｅｒｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ ｍｅｄｉａｎ ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ ｔｉｍｅ ｗａｓ １２．４ ｍｏｎｔｈｓ，ｅｘｃｅｐｔ １ ｃａｓｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ０．０％，ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ３７．０％．ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ４４．４％ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ １８．５％ｗｅｒｅ ｆｏｕｎｄ．Ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｒａｔｅｓ ｗｅｒｅ ８１．５％ａｎｄ ３７．０％．ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｗｅｒｅ ７．０ ｍｏｎｔｈｓ ａｎｄ １３．６ ｍｏｎｔｈｓ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｎｏ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ ｏｆ １ ｙｅａｒ ｗｅｒｅ ３３．３％ａｎｄ ５５．６％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｓｋｉｎ ｒａｓｈ ｗｉｔｈ ｍｏｒｅ ｇｒａｄｅ ｎ１ ｗａｓ １４．３％．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ＮＳＣＬＣ ｗｉｔｈ ｓｅｃｏｎｄ—ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＥＧＦＲ—ＴＫＩ ａｒｅ ｇｏｏｄ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ；ｇｅｉｆｔｉｎｉｂ；ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ；ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｒｏｗｔｇｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ 非小细胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， 疗甚至维持治疗。然而无论近期疗效如何，最终患 者多会出现ＴＫＩ治疗的耐药或失败。２０１０年２月 至２０１３年２月，在安徽省池州市人民医院肿瘤科及 ＮＳＣＬＣ）约占肺癌总数的８０％，由于缺乏特异的早 期诊断方法，待确诊时７５％的患者已属于中晚期， 失去手术切除机会。目前，ＮＳＣＬＣ治疗后５年生存 率仅为１０％左右 Ｊ。近几年各类指南推荐的表皮 皖南医学院附属弋矶山医院肿瘤治疗中心对接受 ＥＧＦＲ—ＴＫＩ（厄洛替尼／吉非替尼）二线治疗失败的Ⅲ ｂ／Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患者２８例，以培美曲塞联合吉非替 尼继续治疗。现将疗效、不良反应情况作一报道。 １资料与方法 生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂（ＥＧＦＲ—ＴＫＩ）治 疗范围涵盖了晚期ＮＳＣＬＣ的二、三线治疗，一线治 ［收稿日期］２０１３－０４－２７ ［作者单位］１．安徽省池州市人民医院肿瘤科，２４７０００；２．皖南医学 院第一附属医院肿瘤治疗中心，安徽芜湖２４１０００ ［作者简介］郑中显（１９７５一），男，硕士研究生，主治医师． １．１一般资料肺癌患者的入组标准为病理组织 学或细胞学确诊的ｍ ｂ／ＩＶ期ＮＳＣＬＣ患者；既往接受 ［通信作者］吉兆宁，硕士研究生导师，主任医师，教授．Ｅ．ｍａｉｌ： ｚｚｘｌ９７５０７０７＠】６３．ｃｏｍ 过细胞毒药物化疗病情进展，并已行ＥＧＦＲ．ＴＫＩ（厄 洛替尼／吉非替尼）二线治疗失败，疾病进展；至少 继续完成２周期培美曲塞联合吉非替尼方案治疗。 共人组２８例，其中男１９例，女９例；年龄４７～ ７５岁；功能状态（ＰＳ）评分０—１分１７例，２分１１例； 预计生存期＞３个月；病理分型：腺癌２３例，腺鳞癌 ４例，大细胞癌１例。ｌｌＩ ｂ期５例，Ⅳ期２３例。吸 烟／曾吸烟１４例；ＥＧＦＲ阳性２５例。 １．２治疗方案培美曲塞５００ ｍｇ／Ｉｎ 静脉输注第１ 天；吉非替尼２５０ ｍｇ／ａ。每３周重复。治疗至疾病 进展。首次培美曲塞给药前７ ｄ肌内注射维生素 Ｂ。２，每次１ ０００ ｇ，每天口服叶酸４００ ｔｘｇ。培美曲 塞用药前日、当日和次日口服地塞米松４ ｍｇ， ２次／天。化疗期间常规使用５一羟色胺受体拮抗剂 预防呕吐。 １．３观察指标 客观疗效按ＲＥＳＩＳＴ标准评价分 为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）、进展 （ＰＤ）；ＣＲ＋ＰＲ为有效；ＣＲ＋ＰＲ＋ｓＤ为临床受益； 疾病无进展生存时间（ＰＦＳ）。毒性反应评价按１９８１ 年ＷＨＯ抗癌药物毒性反应标准分为０～１Ｖ度。 １．４随访治疗过程中每２疗程复查１次，包括体 格检查、血常规、生化常规；胸部＋上腹部＋头颅 ６ ６ ９ ｎ ９ＣＴ，有临床症状者根据具体情况决定相关检查。 １．５统计学方法采用Ｋａｐｌａｎ—Ｍｅｉｅｒ法及Ｃｏｘ回 ７ ６ ７ ６ ｎ ｍ ６ ６ ４归进行生存分析。 ¨ ｍ ９ ３ ３ ２结果 ２ ５ ２ ２ ２．１ 临床疗效 ２８例患者中位随访时间为 ２ ｌ １ ０ １２．４个月，随访率为１００％。其中有１例不可评价 疗效，其余患者中ＣＲ占０％（０／２７）、ＰＲ占３７．０％ ｍ ７（１０／２７）、ＳＤ占４４．４％（１２／２７）、ＰＤ占１８．５％ ３ ４ ７ １ （５／２７）；疾病控制率为８１．５％（２２／２７），总体有效率 为３７．Ｏ％；中位无疾病进展时间和中位生存时间分 别为７．０个月和１３．６个月；１年无肿瘤进展生存率 和１年生存率分别为３３．３％和５５．６％。 多因素分析结果显示，ＰＳ评分［０—１分与２ 分，Ｐ＝０．１０，９５％的可信区间（ ）为０～３．５８１］、吸 烟状况［吸烟与不吸烟，Ｐ＝０．０７（９５％Ｃ／为０．１７４ ～１．０７１）］、性别［男性与女性，Ｐ＝０．０７７（９５％Ｃ／ 为０．１５５～１．０９９）］、ＥＧＦＲ表型［突变型与野生型， Ｐ＝０．３０２（９５％Ｃ／为０．１０１～２．０３３）］、ＴＮＭ分期 ［ｂ ｌｌＩ与Ⅳ期，Ｐ＝０．１２９（９５％Ｃ／为０．７８４— ６．８５１）］，生存时间差异均无统计学意义（Ｐ＞ ０．０５）。仅皮疹严重程度可能具有预测总生存时间 的价值（Ｐ＝０．０１４，９５％Ｃ／为０．０６４～０．７３４）。 ２．２不良反应 血液学及非血液学毒性的发生率 Ｊ Ｂｅｎｇｂｕ Ｍｅｄ Ｃｏ１］，Ａｕｇｕｓｔ ２０１３，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．８ 显示，３和４级的中性粒细胞减少是最常见的不良 事件，发生率为２１．４％。其他的３和４级血液学毒 性反应包括白细胞减少（１４．３％）、贫血（１０．７％）。 无４级非血液学毒性，３级非血液学毒性包括厌食 （１７．９％）、皮疹（１４．３％）、疲劳（１４．３％）、恶心 （７．１％）、呕吐（３．６％），无治疗相关性病死病例（见 表１）。 表１治疗过程中的不良反应分级（ ＝２８） 不良反应 ３和４级 Ｏ １ ２ ３ ４ 发生率／％ 白细胞减少 中性粒细胞减少 贫血 血小板减少 厌食 恶心 呕吐 腹泻 便秘 疲劳 脱发 巧加 Ｏ ５ 皮疹 加４仃 ３讨论 Ｏ ４ ２ ２ １ 晚期ＮＳＣＬＣ的患者，ＥＣＦｌＯ Ｏ ４ Ｏ ４ ｔ—ＴＫＩ二线治疗失败 后，其后续治疗也是目前最为敏感的话题。但遗憾 Ｏ Ｏ ０ Ｏ Ｏ ０ Ｏ 的是目前尚无级别较高的临床研究证据，大多为经 验性治疗。合理选择治疗方案，将能提高患者生活 质量，７ ３ Ｏ Ｏ Ｏ １ ６ 延长生存期。如何选择疗效好、不良反应轻的 ０ Ｏ ３ Ｏ ３ 治疗方案一直是学者们努力的方向。 ＥＧＦＲ是ＨＥＲ／ＥｒｂＢ家族成员之一，其活化促 使酪氨酸磷酸化，激活下游信号通路，导致细胞异常 增殖和分化、抑制凋亡和血管生成，因此，ＥＧＦＲ的 过表达与许多实体瘤的发生、增殖、浸润和转移有 关，包括ＮＳＣＬＣ。ＴＫＩ可以阻断酪氨酸激酶活化，进 而阻断ＥＧＦＲ的信号传导通路，用于二线或三线治 疗晚期ＮＳＣＬＣ疗效确切，不良反应轻，主要是皮疹 和腹泻 。 ＥＧＦＲ．ＴＫＩ抵抗与多种信号通路相关，主要原 因是ＥＧＦＲ基因２Ｏ号外显子上的Ｔ７９０Ｍ亚级突 变，５０％的患者出现ＥＧＦＲ—ＴＫＩ抵抗与之相关 。 检验ＥＣＦＲ抑制剂与Ｔ７９０Ｍ突变细胞比例相关性 的体外实验＿４ 表明，当Ｔ７９０Ｍ突变细胞比例较小 （１％一１０％）时，肿瘤细胞对厄洛替尼的敏感性无 ５ Ｏ ＂９ 蚌埠医学院学报２０１３年８月第３８卷第８期 明显变化，当比例超过２５％时，敏感性下降。肿瘤 对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ抵抗可能是ＴＫＩ敏感和抵抗细胞综合 作用的结果。其他的抵抗机制包括Ｃ—ＭＥＴ基因扩 增和肝细胞生长因子过表达 。 志，２００８，１１（１）：４—９． ［３］ＫｏｓａｋａＴ，ＹａｔａｂｅＹ，ＥｎｄｏｈＨ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａｃｑｕｉｅｄ ｒｅｓｉｒｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００６，１２（１９）：５７６４—５７６９． 培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢药物，被批 准用于晚期ＮＳＣＬＣ的化疗。培美曲塞抑制叶酸依 赖酶包括胸苷酸合成酶（ＴＳ）、二氢叶酸还原酶 ［４］ Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉ Ｊ，Ｆｏｏ Ｊ，Ｏｘｎａｒｄ ＧＲ，ｅｔ ａ１．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｓｉｎｇ ｆｏｒ ＥＧＦＲ－・ｍｕｔａｎｔ ｎｏｎ－・ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｈ ｅｖｏｌｔｕｔｉｏｎａｒｙ ｃａｎｃｅｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２０１１，３（９０）：９０ｒａ５９． ［５］Ｅｎｇｅｌｍａｎ ＪＡ，Ｚｅｊｎｕｌｌａｈｕ Ｋ，Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉ Ｔ，ｅｔ ｏ１．ＭＥＴ ａｍｐｌｉｉｆｃａｔｉｏｎ （ＤＨＦＲ）和甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶 （ＧＡｒｗｒ）。ＴＳ表达水平与培美曲塞的敏感性成负 相关，可能是培美曲塞治疗ＮＳＣＬＣ，尤其是肺腺癌 的疗效预测因子 。ＤＨＦＲ、ＧＡＲＦＩ＂则与培美曲塞 的毒性相关 Ｊ。一些前瞻性及回顾性Ⅲ期研 究 。。表明，非鳞状细胞ＮＳＣＬＣ患者培美曲塞组 总生存期优于吉西他滨组或多西他赛组，提示培美 曲塞对非鳞状细胞癌活性更强。 Ｒｉｅｌｙ等 研究了对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ抵抗的ＮＳＣＬＣ 患者，停用ＴＫＩ药物后发生症状加重及肿瘤增大，续 用后症状改善，表明肿瘤中仍存在对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ敏 感的肿瘤细胞。Ｏｋａｂｅ等 研究表明，在ＮＳＣＬＣ细 胞株吉非替尼与氟尿嘧啶具有协同抗肿瘤作用，其 机制是吉非替尼抑制转录因子Ｅ２Ｆ一１，进而下调Ｔｓ ｍＲＮＡ和蛋白表达水平。在ＮＳＣＬＣ患者，Ｔｓ表达 水平与培美曲塞的敏感性成负相关，Ｔｓ低表达则培 美曲塞疗效好。虽然ＥＧＦＲ．ＴＫＩ抵抗与Ｔ７９０Ｍ突 变相关，但Ｔ７９０Ｍ细胞在肿瘤中所占比例小，因此， 晚期ＮＳＣＬＣ患者出现ＥＧＦＲ．ＴＫＩ抗药性继续治疗 是有益的，而联合培美曲塞可以提高疗效。培美曲 塞、多西他赛或含铂双药是ＥＧＦＲ—ＴＫＩ二线治疗失 败后的标准治疗，但培美曲塞和多西他赛的ＰＦＳ分 别为３．９个月和４．１个月¨ Ｈｊ，本研究提供的治疗 模式更具优势。 虽然ＥＧＦＲ－ＴＫＩ治疗非鳞状细胞ＮＳＣＬＣ患者 失败后，培美曲塞联合吉非替尼治疗使患者获益，但 本研究所有的入组患者ＰＳ评分介于０—２，且无较 严重的基础疾病（如不可控的高血压或糖尿病），所 以对于ＰＳ评分较差，有严重基础疾病的患者，即使 给予单药治疗，也可能因不可耐受的不良反应而中 断治疗，甚至发生治疗相关性病死。 ［ 参 考 文 献 ］ ［１］Ｓｐｉｒａ Ａ，Ｅｔｔｉｎｇ ＤＳ．Ｍｕｌｔｉｄｉｓｅｉｐｌｉｎａｒｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，３５０（４）：３７９—３９２． ［２］张力．晚期非小细胞肺癌的二线治疗进展『Ｊ］．中国肺癌杂 ｌｅａｄｓ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ＥＲＢＢ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２７）：１０３９—１０４３． ［６］Ｙａｎｏ Ｓ，Ｗａｎｇ Ｗ，ⅡＱ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｈｔ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００８， ６８（２２）：９４７９—９４８７． ［７］Ｔａｋｅｚａｗａ Ｋ，Ｏｋａｍｏｔｏ Ｉ，Ｏｋａｍｏｔｏ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｓ ａ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｎｏ／ｌ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１０４（１０）：１５９４—１６０１． ［８］Ａｄｊｅｉ ＡＡ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，５（Ｓｕｐｐｌ ２）：￥５１一￥５５． ［９］ Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉ ＧＶ，Ｐａｒｉｋｈ Ｐ，ｖｏｎ Ｐａｗｅｌ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ｐｌｕｓ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ－・ｓｔａｇｅ ｎｏｎ・ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃｎａｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００８，２６（２１）： ３５４３—３５５１． ［１０］Ｐｅｔｅｒｓｏｎ Ｐ，Ｓｉｍｍｓ Ｌ，Ｐａｒｋ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｉｓ ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｍｏｒｅ ｅｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ—ｓｑｕａｍｏｕｓ ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ？Ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉｌａ ｏｆ ｐｅｍｅｔｍｘｅｄ ｖｓ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００７，５（４）：３６３—３６４． ［１１］Ｒｉｅｌｙ ＧＪ，Ｋｒｉｓ ＭＧ，Ｚｈａｏ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｏｒ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔｎａｃｅ ｔｏ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｏｒ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１３（１７）： ５１５０—５１５５． ［１２］Ｏｋａｂｅ Ｔ，Ｏｋａｍｏｔｏ Ｉ，Ｔｓｕｋｉｏｋａ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｓ－１ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｇｅｆｌｔｉｎｉｂ ｉｎ ｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ：ｒｏｌｅ ｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂ－ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００８，７（３）：５９９—６０６． ［１３］Ｗｕ ＳＧ，Ｙａｎｇ ＣＨ，Ｙｕ ＣＪ，ｅｔ ａ１．Ｇｏ０ｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｐｅｍｅｔｅｒｘｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｈｔ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，７２（３）： ３３３—３３９． ［１４］Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ ＪＹ，Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ＦＡ，Ｈｉｒｓｈ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌｒａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｏｕｔｃｏｍｅ ｗｉｈｔ ｇｅｆｌｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｅｒａｔｅｄ ｎｏｎ— ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｈａｓｅ Ｉｌｌ ＩＮＴＥＲＥＳＴ ｔｉｒｌａ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（５）：７４４—７５２． （本文编辑刘璐）
