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国外医药抗生素分册2001年11月第22卷第6期
文 摘
22-51 未来喹诺酮类药物的合理应用
在过去的10年,喹诺酮类药物领域发生了深刻的变化,新的化合物、新的观念不断出现,对一些分子的毒性和耐药性的危险性有了新的认识。对喹诺酮类药物分子的改造可以明显改变其抗菌活性、药物动力学和代谢性质。例如,在C6-位的1个F可以提供抗葡萄球菌活性;C8-位的第2个F导致吸收增加、半衰期延长并可能使光毒性增加;C7-位的哌嗪基团增大了对革兰氏阴性需氧菌的活性;C8-位用甲氧基取代卤素使药物同时以拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ为作用靶,降低了耐药性的危险性。现在,喹诺酮类药物的适应症扩展至肺炎链球菌(包括青霉素耐药性肺炎链球菌)、葡萄球菌(包括甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌)、厌氧菌(包括脆弱拟杆菌)和枝原体、衣原体。进一步的开发可能提供对顽固性革兰氏阴性菌(S.maltophilia)、疟疾、Lyme病、诺卡氏菌病、肺囊虫病和利什曼病有更强活性的化合物。甚至希望存在针对DNA病毒、真菌的喹诺酮类药物及对人类肿瘤细胞DNA具有更高特异性的喹诺酮类药物。我们将拥有更多的特异性喹诺酮类药物以用于特殊的用途:用于呼吸道感染(莫西沙星,加替沙星),用于革兰氏阴性杆菌感染(环丙沙星),腹内感染(莫西沙星)。喹诺酮类药物不能交替使用。药效学参数的使用将使最适喹诺酮类药物的选择和剂量方案合理化。AUC/MIC描述氟喹诺酮类药物的活性,在某种程度上预测临床结果和治疗过程中对耐药性的选择作用。然而,后一种危险性迫使考虑在完全敏感菌和存在最低程度耐药性的敏感菌群中的AUC/MIC计算值,如与最初建议相比,增大了最低AUC/MIC临界值。早期的喹诺酮类药物的毒性相对较低,一些新的化合物有严重的不良反应,迫使一些其他的有希望的药物停用。已经进行了中枢神经系统不良反应、肝毒性、心血管不良反应观察,药物间有很大的差异;对具有特殊危险性的患者可能需要特殊的监测。广泛的适应症、良好的疗效、有口服等4种可用制剂、价格便利,将扩大喹诺酮类药物在未来的普及,将面临的关键性挑战之一便是合理应用(而非滥用)此类药物。
PechereJC.JAC,2001,47(S1):5(英文)22-52 喹诺酮耐药性的生态学情况:传播与控制
通过在接触氟喹诺酮类药物的人类和动物菌群中22-53 喹诺酮类药物的中枢神经系统耐受性和毒性
所有的喹诺酮衍生物都已报道过中枢神经系统不良反应,可以视为该类药物的影响。中枢神经系统毒性的症状包括:头痛,头昏,失眠,兴奋,及较少发生的幻觉和癫痫发作。不同的喹诺酮类药物中枢神经系统不良反应的发生率不同,如曲伐沙星的中枢神经系统不良反应(主要是头昏和轻微的头痛)的发生率远远高于左氧氟沙星。由于药物间相互作用,喹诺酮类药物与非甾体抗炎药、茶碱或膦甲酸同时使用,将会加大癫痫发作的危险性。因为喹诺酮类药物与非甾体抗炎药或与鳞甲酸联用可能导致对神经抑制性-氨基丁酸受体的强力抑制,用相同的机制也可能说明与茶碱的相互作用,可见喹诺酮类药物主要由细胞色素P450系统代谢。通过喹诺酮类药物单独的致癫痫发作活性、与N-甲基-D-天冬氨酸受体的相互作用说明了另一种机制。在体外和动物研究中,不同的喹诺酮类药物的严重中枢神经系统不良反应的危险性明显有别,例如,在一个小鼠模型中,100mg/kg的依诺沙星加100mg/kg的芬布芬使10只小鼠都出现中枢神经系统不良反应,而接受400mg氟罗沙星加200mg芬布芬的10只小鼠仅选择耐药突变株,可以定性氟喹诺酮耐药菌的生态学。从住院患者分离的菌群中,已证实耐药性出现了惊人的增长,尤其是葡萄球菌。社区获得性病原菌中的伤寒沙门氏菌和淋病奈瑟氏球菌已出现氟喹诺酮耐药性。最初氟喹诺酮耐药性出现于肺炎链球菌,从接受氟喹诺酮类药物治疗后患者的耐药菌中分离获得。但是新的数据显示,在全球的肺炎链球菌中耐药性有了发展,在广泛使用氟喹诺酮类药物的国家,如东南亚,很可能氟喹诺酮耐药性淋病奈瑟氏球菌和伤寒沙门氏菌已广泛传播。在世界部分地区,肺炎链球菌的氟喹诺酮耐药性出现了惊人的增长。在动物病原菌中,使用兽用氟喹诺酮类药物具有潜在的耐药性选择作用,耐药性的分子基础,即在基本的看家基因中对突变的选择作用,意味着用于人类的氟喹诺酮类药物可能是耐药性未来趋势的最重要的预示指标。对肺炎链球菌具有临界活性的氟喹诺酮类药物的使用,尤其是在高密度携带肺炎链球菌的儿童中的使用,很可能进一步增强氟喹诺酮耐药性的扩散。
KlugmanKP.JAC,2001,47(S1):7(英文)
